Diagnose van lymfohistiocytose

De belangrijkste laboratoriumkenmerken van lymfohistiocytose zijn: veranderingen in het perifere bloedbeeld, enkele biochemische parameters en matige pleiocytose van het cerebrospinaalvocht met een lymfocytisch-monocytaire aard. Anemie en trombocytopenie worden het vaakst vastgesteld. Anemie is meestal normocytisch, met onvoldoende reticulocytose, veroorzaakt door intramedullaire destructie van rode bloedcellen en het remmende effect van TNF. Trombocytopenie is een diagnostisch relevanter element, waarmee we de mate van activiteit van het syndroom en de effectiviteit van de behandeling kunnen beoordelen. Het aantal leukocyten kan variëren, maar leukopenie met een neutrofielenconcentratie van minder dan 1000 per μl wordt het vaakst vastgesteld; atypische lymfocyten met hyperbasofiel cytoplasma worden vaak in de leukocytenformule aangetroffen.

Cytopenie van het perifere bloed gaat meestal niet gepaard met hypocellulariteit of dysplasie van het beenmerg. Integendeel, het beenmerg is rijk aan cellulaire elementen, met uitzondering van de late stadia van de ziekte. Volgens G. Janka vertoont 2/3 van de 65 patiënten geen veranderingen in het beenmerg of specifieke veranderingen zonder verstoring van de rijping en hypocellulariteit. Het fenomeen hemofagocytose wordt niet bij alle patiënten vastgesteld en vaak kunnen hemofagocytaire cellen alleen worden aangetoond met herhaald onderzoek van het beenmerg en andere aangetaste organen.

Veranderingen in de biochemische samenstelling van het bloed zijn diverser. De dominante indicatoren zijn de indicatoren die stoornissen in het lipidenmetabolisme en de leverfunctie kenmerken. Zo worden stoornissen in het lipidenmetabolisme, die bij 90-100% van de patiënten worden vastgesteld, gekenmerkt door hyperlipidemie als gevolg van een verhoging van de triglyceridenspiegel, een toename van de fractie prelipoproteïnen met zeer lage dichtheid van type IV of V en een afname van lipoproteïnen met hoge dichtheid, wat waarschijnlijk verband houdt met de onderdrukking van de TMF-synthese van lipoproteïnelipase, die noodzakelijk is voor de implementatie van lipidehydrolyse van triglyceriden. Een verhoogd triglyceridengehalte is een betrouwbare maatstaf voor ziekteactiviteit.

De frequentie van hypertransaminasemie (5-10 keer de norm) en hyperbilirubinemie (tot 20 keer de norm), die toeneemt naarmate de ziekte vordert, wordt vastgesteld bij 30-90% van de kinderen. Vaak zijn er ook algemene veranderingen die kenmerkend zijn voor verschillende ontstekingsprocessen, zoals verhoogde ferritine- en lactaatdehydrogenase (LDH), hyponatriëmie en hypoproteïnemie/hypoalbuminemie.

Van de parameters van het hemostasesysteem is een daling van de fibrinogeenspiegel diagnostisch significant en wordt deze in de vroege stadia van de ziekte bij 74-83% van de kinderen gedetecteerd. Hypofibrinogenemie wordt vermoedelijk geassocieerd met een verhoogde productie van plasmageenactivatoren door macrofagen. Tegelijkertijd worden afwijkingen in de coagulogramparameters die wijzen op het vermoeden van DIC-syndroom of een tekort aan protrombinecomplexfactoren meestal niet gedetecteerd. Het hemorragisch syndroom bij hemofagocytaire lymfohistiocytose wordt veroorzaakt door trombocytopenie en hypofibrinogenemie.

Immunologische aandoeningen worden gekenmerkt door een afname van de activiteit van cellulaire cytotoxiciteit, voornamelijk als gevolg van een afname van de activiteit van NK-cellen. Tijdens remissie kan hun functie gedeeltelijk normaliseren, maar deze wordt pas volledig hersteld na BMT. In de actieve fase van de ziekte worden een verhoogd aantal geactiveerde lymfocyten (CD25+HLA-DR+) en cytokinen (IFNy, TNF, oplosbare receptoren IL-2, 1L-J, C-6) in het bloed gemeten.

Pathomorfologische veranderingen

Het morfologische substraat van lymfohistiocytose is diffuse lymfohistiocytaire infiltratie met hemofagocytose, voornamelijk in het beenmerg, de milt, de lymfeklieren, het centrale zenuwstelsel, de lever en de thymus.

Histiocyten dragen markers van volwassen gewone macrofagen en vertonen geen cytologische tekenen van maligniteit of verhoogde mitotische activiteit. Hemofagocytose is het belangrijkste, maar niet-specifieke pathomorfologische teken van hemofagocytaire lymfohistiocytose. Histopathologische beoordeling is moeilijk bij 30-50% van de patiënten vanwege de afwezigheid van hemofagocytose in de vroege stadia van de ziekte of het verdwijnen ervan onder invloed van therapie. Sommige auteurs associëren de mate van lymfohistiocytaire infiltratie en de aanwezigheid van hemofagocytose met de leeftijd van de patiënt en de duur van de ziekte.

Gezien de aanwezigheid van cytopenie en splenomegalie, die verplichte tekenen zijn van hemofagocytaire lymfohistiocytose, wordt beenmergonderzoek doorgaans tijdig uitgevoerd. Bij het eerste beenmergonderzoek wordt hemofagocytose slechts bij 30-50% van de patiënten vastgesteld. Trepanobiopsie is verplicht bij een negatieve uitslag van de beenmergpunctie, maar ook de diagnostische mogelijkheden hiervan zijn beperkt. In "gevorderde" stadia van de ziekte is de cellulariteit van het beenmerg merkbaar verminderd, wat ten onrechte kan worden geïnterpreteerd als een teken van een generatieve bloedziekte of als een bijwerking van chemotherapie.

Hemofagocytose wordt ook zelden in de lymfeklieren vastgesteld, met uitzondering van de late stadia van de ziekte. De diagnostische mogelijkheden van morfologisch onderzoek van de lever zijn vrij beperkt: hemofagocytose wordt zelden vastgesteld, de proliferatie van Kupffer-cellen is matig, maar het algemene histologische beeld, dat doet denken aan chronische persisterende hepatitis, kan in aanwezigheid van andere manifestaties van de ziekte een belangrijk aanvullend criterium worden voor hemofagocytaire lymfohistiocytose. Hemofagocytaire activiteit wordt bijna altijd in de milt vastgesteld, maar vanwege technische problemen wordt een miltbiopsie uiterst zelden uitgevoerd.

Met vrij levendige en frequente neurologische symptomen wordt de morfologische basis ervan meestal gevormd door lymfohistiocytaire infiltratie van de hersenvliezen en hersenweefsel. Op zichzelf zijn er geen specifieke symptomen. Hemofagocytose is niet altijd uitgesproken; in bijzonder ernstige gevallen worden meerdere haarden van necrose van hersenweefsel gedetecteerd zonder duidelijke vasculaire occlusie.

In andere organen wordt het beeld van hemofagocytose zelden vastgesteld.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostiek

Zoals hierboven aangetoond, is het uiterst moeilijk om de vermoedelijke diagnose van hemofagocytaire lymfohistiocytose te objectiveren. De moeilijkheid van de diagnose hangt samen met het ontbreken van specifieke klinische en laboratoriumsymptomen. Het stellen van een diagnose vereist een zorgvuldige, uitgebreide beoordeling van alle anamnestische, klinische, laboratorium- en morfologische gegevens.

Aangezien er geen pathognomonische tekenen van de ziekte zijn, heeft de International Society for the Study of Histiocytic Diseases de volgende diagnostische criteria voorgesteld (1991).

Diagnostische criteria voor hemofagocytaire lymfohistiocytose, 1991.

Klinische criteria:

1. Koorts langer dan 7 dagen > 38,5 graden.
2. Splenomegalie 3 of meer cm onder de ribbenboog.

Laboratoriumcriteria:

1. 1. Cytopenie van het perifere bloed met schade aan ten minste 2 kiemen bij afwezigheid van hypocellulariteit of myelodysplastische veranderingen in het beenmerg: (hemoglobine minder dan 90 g/l, bloedplaatjes minder dan 100 x 10 ⁹ /l, neutrofielen minder dan 1,0 x 10 ⁹ /l).
2. 2. Hypertrigleciridemie en/of hypofibrinogenemie (trigleciridemie > 2,0 mmol/l; fibrinogeen < 1,5 g/l).

Histopathologische criteria:

1. Hemofagocytose in het beenmerg, de milt of de lymfeklieren.
2. Geen tekenen van kwaadaardigheid.

Let op: de diagnose familiaire hemofagocytaire lymfohistiocytose wordt alleen gesteld als er een familiegeschiedenis is of als er sprake is van consanguine huwelijken.

Opmerkingen: de aanwezigheid van mononucleaire pleiocytose in de cerebrospinale vloeistof, een histologisch beeld in de lever van het type chronische persisterende hepatitis en verminderde activiteit van natuurlijke killermiddelen kunnen als aanvullende criteria worden gebruikt. Andere klinische en laboratoriumtekenen, die in combinatie met andere symptomen kunnen wijzen ten gunste van de diagnose hemofagocytaire lymfohistiocytose, zijn de volgende: neurologische symptomen van het type meningo-encefalitis, lymfadenopathie, geelzucht, huiduitslag, verhoogde leverenzymen, hyperferritinemie, hypoproteïnemie, hyponatriëmie. Indien er geen manifestaties van hemofagocytose worden gevonden, is het noodzakelijk om de zoektocht naar morfologische bevestiging voort te zetten. De opgebouwde ervaring leert dat indien punctie en/of trepaanbiopsie van het beenmerg niet diagnostisch zijn, het noodzakelijk is om een punctiebiopsie van een ander orgaan (milt of lymfeklier) uit te voeren, en herhaalde beenmergonderzoeken zijn gerechtvaardigd om de diagnose te bevestigen.

Volgens deze diagnostische criteria zijn 5 criteria vereist om primaire hemofagocytaire lymfohistiocytose te diagnosticeren: koorts, cytopenie (in 2 van de 3 lijnen), splenomegalie, hypertriglyceridemie en/of hypofibrinogenemie, en hemofagocytose. Een positieve familieanamnese of een consanguine relatie is vereist om de familiaire vorm van de ziekte te bevestigen.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Differentiële diagnostiek

Het scala aan ziekten dat van hemofagocytaire lymfohistiocytose wordt onderscheiden, is vrij groot. Het gaat hierbij om virale infecties, bacteriële infecties en leishmaniasis; bloedziekten zoals hemolytische en aplastische anemie, myelodysplastisch syndroom en gecombineerde immunodeficiënties. Hemofagocytaire lymfohistiocytose kan ook optreden onder de vorm van ernstige letsels aan het centrale zenuwstelsel.

Bij de differentiële diagnose van histiocytose en andere vormen moet de meeste aandacht worden besteed aan de variant van Langerhanscelhistiocytose, die optreedt bij multisysteemlaesies. Zowel hemofagocytaire lymfohistiocytose als de multisysteemvariant van hemofagocytaire lymfohistiocytose treffen zuigelingen en jonge kinderen, maar er is altijd geen familieanamnese met hemofagocytaire lymfohistiocytose. Van de klinische verschillen zijn de meest karakteristieke botlaesies bij hemofagocytaire lymfohistiocytose, die nooit worden gevonden bij hemofagocytaire lymfohistiocytose, en een karakteristieke huiduitslag (zoals seborroe), die ook niet voorkomt bij lymfohistiocytose. Schade aan het centrale zenuwstelsel, die in 80% van de gevallen bij hemofagocytaire lymfohistiocytose optreedt, is uiterst zeldzaam bij hemofagocytaire lymfohistiocytose. Een van de meest betrouwbare verschillen bij PHHLH en LCH zijn de morfologische en immunohistochemische kenmerken. In het infiltraat bij hemofagocytaire lymfohistiocytose is er sprake van monoklonale proliferatie van CL, zonder vermenging van lymfocyten en histiocyten, en zijn er tekenen van lymfoïde atrofie en hemofagocytose. De cellen bevatten CDla-antigeen, S-100-eiwit en Brenbek-granulaat.

[ 14 ], [ 15 ]