Ehlers-Danlos-syndroom: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Ehlers-Danlos-syndroom (Ehlers-Danlos) (SED; Q79.6) is een genetisch heterogene ziekte die wordt veroorzaakt door verschillende mutaties in de collageengenen of in de genen die verantwoordelijk zijn voor de synthese van enzymen die betrokken zijn bij de rijping van collageenvezels. 

Epidemiologie

De ware prevalentie is onbekend vanwege de moeilijkheid van verificatie en het grote aantal lichtvormen. De prevalentie van cEDS werd geschat op 1:20 000 [Byers 2001]. Het is echter waarschijnlijk dat sommige mensen met mildere manifestaties van de ziekte, eerder geclassificeerd als Type II EDS, niet naar de dokter gaan en daarom onopgemerkt blijven.

Oorzaken zlers-Danlos-syndroom

Ehlers-Danlos-syndroom is een groep bindweefselaandoeningen die verschillen in erfelijkheid, klinische kenmerken en biochemische defecten. In de meeste gevallen wordt het overgeërfd op een autosomaal dominante manier, vergezeld van een afname in de hoeveelheid of een verandering in de structuur van collageen. Het verband tussen proteïne-deficiëntie van Tenascin-X en het risico op de ontwikkeling van het Ehlers-Danlos-syndroom wordt beschreven.[1]

Er zijn 2 manieren om Ehlers-Danlos-syndroom te erven:

1. autosomaal dominante overerving (hypermobiel, klassiek en vasculair EDS) - een defect gen dat EDS veroorzaakt, wordt overgedragen door één ouder en het risico op het ontwikkelen van deze ziekte bij elk van hun kinderen is 50%
2. autosomaal recessieve overerving (kyphoscoliotic EDS) - het defecte gen wordt geërfd van beide ouders en het risico op het ontwikkelen van deze ziekte bij elk van hun kinderen is 25%

Iemand met het Ehlers-Danlos-syndroom kan slechts één type syndroom overdragen aan kinderen.

Kinderen van een persoon met hypermobiele EDS kunnen bijvoorbeeld geen vasculaire EDS overerven.

De ernst van de aandoening kan binnen dezelfde familie variëren. [2]

Pathogenese

De studie van deze ziekten maakte een nieuwe kijk op de moleculaire pathogenese van EDS mogelijk, waarbij genetische defecten in de biosynthese van andere extracellulaire matrixmoleculen (ECM), zoals proteoglycanen en tenascine-X, of genetische defecten in moleculen, uitscheiding en verzameling van ECM-eiwitten betrokken waren. [3] In het vasculaire type EDS werden mutaties in type III collageen (EDS IV) geïdentificeerd (Kuivaniemi et al. 1997). Structurele mutaties die de N-proteinase splitsing van procollageen beïnvloeden zijn gevonden in zeldzame EDS-varianten (EDS VII A en B) (Byers et al. 1997).[4] 

Momenteel wordt geschat dat ongeveer 50% van de patiënten met de klinische diagnose van het klassieke Ehlers-Danlos-syndroom mutaties hebben in de COL5A1- en COL5A2-genen die respectievelijk coderen voor de α1- en α2-keten van type V-collageen. [5]

Symptomen zlers-Danlos-syndroom

Het wordt gekenmerkt door hyperelastische huid, subcutane sferoïden, overmatige buiging van de gewrichten, kwetsbaarheid van licht weefsel en hemorrhagisch syndroom. [6]

De huid is kwetsbaar, wat zich uit in aanwezigheid van littekens en wonden na een relatief lichte verwonding, vooral over drukpunten (knieën, ellebogen) en gebieden die vatbaar zijn voor letsel (onderbeen, voorhoofd, kin). Wondgenezing is zwak. Littekens worden wijd, met een "sigaret" (papyrus) uiterlijk. 

Andere dermatologische kenmerken in cEDS:

• Molluscid-pseudotumoren.
• Subcutane sferoïden.
• Piezo papels: kleine, pijnlijke, omkeerbare hernia's van de onderliggende bolletjes vetweefsel via de fascia naar de dermis, bijvoorbeeld op de mediale en laterale zijden van de voeten bij het staan.
• Elastosis perforans serpiginosa: een zeldzame huidziekte waarvan de oorzaak onbekend is en die wordt gekenmerkt door rode of erythemateuze keratotische papels, waarvan sommige naar buiten toe groeien in een serpiginus of boogvormige configuratie, waardoor er enigszins atrofische foci achterblijven.
• Acrocyanosis: een pijnloze ziekte veroorzaakt door een vernauwing of vernauwing van de kleine bloedvaatjes van de huid (voornamelijk met de handen), waarbij de getroffen gebieden blauw worden en verkouden en bezweet worden; lokaal oedeem kan optreden.
• Rillingen: koude verwonding, gekenmerkt door rode, gezwollen huid, zacht en warm aanvoelend, die kunnen jeuken; kan zich in minder dan twee uur ontwikkelen op de huid die is blootgesteld aan kou.

Manifestaties van gegeneraliseerde rekbaarheid en broos weefsel worden waargenomen in vele organen:

• Cervicale insufficiëntie tijdens zwangerschap.
• Inguinale en navelstreng hernia.
• Hiatale en postoperatieve hernia.
• Recidiverende prolaps van het rectum in de vroege kinderjaren.

Gewrichten

• Complicaties van hypermobiliteit van de gewrichten, inclusief dislocaties van de schouder, patella, vingers, heupen, radius en sleutelbeen, kunnen optreden en meestal spontaan overgaan of gemakkelijk worden beheerst door een zieke persoon. Sommige mensen met cEDS kunnen chronische pijn in de gewrichten en ledematen ervaren, ondanks een normale röntgenfoto van het skelet.

Andere kenmerken zijn hypotensie met vertraagde motorische ontwikkeling, vermoeidheid en spierkrampen, evenals lichte blauwe plekken. Mitralisklepprolaps kan niet vaak voorkomen. 

Vormen

Ehlers-Danlos-syndroom omvat een heterogene groep van ziekten die worden gekenmerkt door de kwetsbaarheid van zachte bindweefsels en wijdverspreide manifestaties in de huid, ligamenten en gewrichten, bloedvaten en inwendige organen. Het klinische spectrum varieert van milde huid en gewrichtsontsteking tot ernstige lichamelijke beperkingen en levensbedreigende vasculaire complicaties. 

Aanvankelijk werden 11 vormen van het Ehlers-Danlos-syndroom Romeinse cijfers genoemd om typen aan te duiden (type I, type II, enz.). In 1997 stelden onderzoekers een eenvoudigere classificatie voor (de Villefranche-nomenclatuur), waardoor het aantal typen tot zes werd teruggebracht en ze op basis van hun basiskenmerken beschrijvende namen kregen.[7]

De huidige classificatie van Villefranche herkent zes subtypen, waarvan de meeste geassocieerd zijn met mutaties in een van de genen die coderen voor collageenfibrillaire eiwitten of enzymen die betrokken zijn bij de post-translationele modificatie van deze eiwitten. [8]

1. Type I Classic Type (OMIM 606408)
2. Type II Klassiek type, Ehlers-Danlos-syndroom met een tekort aan Tenascin X 
3. Type III Type hypermobiliteit
4. Type VIA, Type VIB Vasculair type (OMIM 225320)
5. Typen VIIA en VIIB Type van artrochalasie (OMIM 130060, 617821), Type VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), Type van Progeroid
6. Type VIII Type parodontitis, Ehlers-Danlos-variant met periventriculaire heterotopie

Het vaststellen van het juiste EDS-subtype heeft belangrijke implicaties voor genetische counseling en management en wordt ondersteund door specifieke biochemische en moleculaire studies. [9]

Diagnostics zlers-Danlos-syndroom

De reikwijdte van de enquête wordt bepaald door de aanwezigheid van toonaangevende klinische symptomen van de ziekte. Het genealogisch onderzoek en moleculair genetische diagnostische methoden zijn essentieel.

Om het syndroom van Ehlers-Danlos te diagnosticeren, moet aan de volgende vereisten worden voldaan.

• Voor klinische diagnose is de aanwezigheid van ten minste één groot criterium vereist. Met de juiste mogelijkheden zorgt de aanwezigheid van een of meer grote criteria ervoor dat het Ehlers-Danlos-syndroom op laboratoriumniveau wordt bevestigd.
• Een klein criterium is een eigenschap met een lager niveau van diagnostische specificiteit. De aanwezigheid van een of meer kleine criteria draagt bij aan de diagnose van een bepaald type Ehlers-Danlos-syndroom.
• Bij het ontbreken van grote criteria voor het vaststellen van de diagnose van klein genoeg. De aanwezigheid van kleine criteria geeft aanleiding om aan te nemen dat er een staat is die vergelijkbaar is met het Ehlers-Danlos-syndroom, waarvan de aard zal worden opgehelderd als de moleculaire basis bekend wordt. Aangezien het voorkomen van kleine criteria aanzienlijk hoger is dan die van grote, biedt volledige overeenstemming met de Villfranche-herziening de aanwezigheid van slechts kleine criteria een basis voor de diagnose van het ehllers-achtige fenotype.

De diagnose van een klassiek syndroom wordt vastgesteld bij een patiënt op basis van minimale klinische en diagnostische criteria (hyperelasticiteit van de huid en de aanwezigheid van atrofische littekens) en identificatie op moleculair genetische testen in het pathogene gen COL5A1, COL5A2 of COL1A1.

De criteria voor de diagnose van het Morphan-syndroom en het Ehlers-Danlos-syndroom omvatten gezamenlijke hypermobiliteit. Ingeval niet aan de relevante criteria wordt voldaan, dient hypermobiliteit als een onafhankelijke staat te worden beschouwd.

Behandeling zlers-Danlos-syndroom

Een interdisciplinair revalidatieprogramma dat fysieke en cognitieve gedragstherapie combineert, heeft significante veranderingen in de perceptie van dagelijkse activiteiten aangetoond, een aanzienlijke toename in spierkracht en uithoudingsvermogen en een significante vermindering van kinesiophobia. Er zijn minder veranderingen in waargenomen pijn. Deelnemers meldden ook een verhoogde deelname aan het dagelijks leven.

Een eiwitrijk dieet met beenbouillons, gelei, aspic. Massagecursussen, fysiotherapie, fysiotherapie. [10]Syndroomtherapie, afhankelijk van de ernst van orgaanveranderingen. Medicamenteuze behandeling met aminozuur (carnitine, nutraminos), vitamine (vitamine D, C, E, B ₁, B ₂, B ₆ ), minerale complexen (magneV \ calcium-D3-Nycomed, magnerot), chondroïtinesulfaat oraal en topicaal, Glucosamine, osseïne-hydroapatietcomplexen (osteocare, osteogenon), trofische preparaten (ATP, inosine, lecithine, co-enzym Q10). Deze medicijnen nemen gecombineerde cursussen 2-3 keer per jaar gedurende 1-1,5 maanden.

Prognose

Ehlers-Danlos-syndroom type IV (EDS) is een ernstige vorm. Patiënten hebben vaak een korte levensduur vanwege een spontane breuk van een slagader van groot kaliber (bijvoorbeeld de ader van de milt, aorta) of perforatie van inwendige organen. Arteriële aneurysmata, klepverzakking en spontane pneumothorax zijn veel voorkomende complicaties. De prognose bij dit type is slecht.

Andere typen zijn meestal niet zo gevaarlijk en mensen met deze diagnose kunnen een gezonde levensstijl leiden. Type VI is ook enigszins gevaarlijk, hoewel het zeldzaam is.

Kinderen moeten zich concentreren op de beroepskeuze, niet gerelateerd aan lichamelijke activiteit, werkstatus.