Endocriene functie van de alvleesklier

De pancreas bevindt zich op de achterwand van de buikholte, achter de maag, ter hoogte van L1-L2 en strekt zich uit van de twaalfvingerige darm tot de hilus van de milt. De lengte is ongeveer 15 cm en het gewicht is ongeveer 100 g. De pancreas heeft een kop in de boog van de twaalfvingerige darm, een lichaam en een staart die tot aan de hilus van de milt reiken en retroperitoneaal liggen. De bloedtoevoer naar de pancreas wordt verzorgd door de miltslagader en de bovenste mesenteriale ader. Veneus bloed komt binnen in de miltslagader en de bovenste mesenteriale ader. De pancreas wordt geïnnerveerd door sympathische en parasympathische zenuwen, waarvan de terminale vezels in contact staan met het celmembraan van de eilandcellen.

De pancreas heeft zowel exocriene als endocriene functies. De laatste wordt uitgevoerd door de eilandjes van Langerhans, die ongeveer 1-3% van de massa van de klier uitmaken (van 1 tot 1,5 miljoen cellen). De diameter van elk eilandje is ongeveer 150 µm. Eén eilandje bevat 80 tot 200 cellen. Er zijn verschillende typen, afhankelijk van hun vermogen om polypeptidehormonen af te scheiden. A-cellen produceren glucagon, B-cellen insuline en D-cellen somatostatine. Er zijn ook een aantal eilandjescellen ontdekt, waarvan wordt aangenomen dat ze vasoactief interstitieel polypeptide (VIP), gastro-intestinaal peptide (GIP) en pancreaspolypeptide produceren. B-cellen bevinden zich in het centrum van het eilandje en de rest aan de periferie. Het grootste deel van de massa - 60% van de cellen - zijn B-cellen, 25% - A-cellen, 10% - D-cellen en de rest - 5% van de massa.

Insuline wordt in B-cellen gevormd uit zijn voorloper, pro-insuline, die wordt gesynthetiseerd op de ribosomen van het ruw endoplasmatisch reticulum. Pro-insuline bestaat uit 3 peptideketens (A, B en C). De A- en B-ketens zijn verbonden door disulfidebruggen, en de C-peptide verbindt de A- en B-ketens. Het molecuulgewicht van pro-insuline is 9.000 dalton. Gesynthetiseerde pro-insuline komt het Golgi-apparaat binnen, waar het door proteolytische enzymen wordt afgebroken tot een C-peptidemolecuul met een molecuulgewicht van 3.000 dalton en een insulinemolecuul met een molecuulgewicht van 6.000 dalton. De A-keten van insuline bestaat uit 21 aminozuren, de B-keten uit 30 en de C-peptide uit 27-33. De voorloper van pro-insuline tijdens de biosynthese is prepro-insuline. Deze onderscheidt zich van de eerste door de aanwezigheid van een andere peptideketen bestaande uit 23 aminozuren, bevestigd aan het vrije uiteinde van de B-keten. Het molecuulgewicht van prepro-insuline is 11.500 dalton. Het wordt snel omgezet in pro-insuline op polysomen. Vanuit het Golgi-apparaat (lamellair complex) komen insuline, C-peptide en gedeeltelijk pro-insuline in blaasjes terecht, waar de eerste zich bindt aan zink en in kristallijne toestand wordt afgezet. Onder invloed van verschillende stimuli verplaatsen de blaasjes zich naar het cytoplasmatisch membraan en geven ze door emyocytose opgeloste insuline af in de precapillaire ruimte.

De krachtigste stimulator van de insulinesecretie is glucose, dat interageert met receptoren van het cytoplasmatisch membraan. De insulinerespons op dit effect verloopt in twee fasen: de eerste fase - snel - komt overeen met de vrijgave van reserves aan gesynthetiseerde insuline (1e pool), de tweede - langzaam - kenmerkt de snelheid van de synthese (2e pool). Het signaal van het cytoplasmatisch enzym - adenylaatcyclase - wordt doorgegeven aan het cAMP-systeem, dat calcium mobiliseert uit de mitochondriën, die deelnemen aan de insulinesecretie. Naast glucose hebben aminozuren (arginine, leucine), glucagon, gastrine, secretine, pancreozymine, maagremmend polypeptide, neurotensine, bombesine, sulfanilamidepreparaten, bèta-adrenerge stimulantia, glucocorticoïden, STH en ACTH een stimulerend effect op de vrijgave en secretie van insuline. Hypoglykemie, somatostatine, nicotinezuur, diazoxide, alfa-adrenerge stimulatie, fenytoïne en fenothiazines onderdrukken de secretie en afgifte van insuline.

Insuline in het bloed is vrij (immunoreactieve insuline, IRI) en gebonden aan plasma-eiwitten. De afbraak van insuline vindt plaats in de lever (tot 80%), de nieren en het vetweefsel onder invloed van glutathiontransferase en glutathionreductase (in de lever), insulinase (in de nieren) en proteolytische enzymen (in het vetweefsel). Pro-insuline en C-peptide worden ook in de lever afgebroken, maar veel langzamer.

Insuline heeft meerdere effecten op insuline-afhankelijke weefsels (lever, spieren, vetweefsel). Het heeft geen direct effect op nier- en zenuwweefsel, de lens en rode bloedcellen. Insuline is een anabool hormoon dat de synthese van koolhydraten, eiwitten, nucleïnezuren en vet bevordert. Het effect op het koolhydraatmetabolisme komt tot uiting in een verhoogd glucosetransport naar cellen van insuline-afhankelijke weefsels, stimulatie van de glycogeensynthese in de lever en onderdrukking van gluconeogenese en glycogenolyse, wat leidt tot een verlaging van de bloedsuikerspiegel. Het effect van insuline op het eiwitmetabolisme komt tot uiting in stimulatie van het aminozuurtransport door het cytoplasmatisch membraan van cellen, eiwitsynthese en remming van de afbraak ervan. De deelname aan het vetmetabolisme wordt gekenmerkt door de opname van vetzuren in triglyceriden in vetweefsel, stimulatie van de lipidensynthese en onderdrukking van lipolyse.

Het biologische effect van insuline is te danken aan het vermogen om zich te binden aan specifieke receptoren van het cytoplasmatisch membraan van de cel. Na binding aan deze receptoren wordt het signaal via een in het celmembraan ingebouwd enzym – adenylaatcyclase – doorgegeven aan het cAMP-systeem, dat, met medewerking van calcium en magnesium, de eiwitsynthese en het glucosegebruik reguleert.

De basale insulineconcentratie, radioimmunologisch bepaald, bedraagt 15-20 μU/ml bij gezonde personen. Na een orale glucosebelasting (100 g) stijgt de insulinespiegel 5-10 keer ten opzichte van de initiële spiegel na 1 uur. De insulinesecretiesnelheid op een lege maag bedraagt 0,5-1 U/u en na een maaltijd neemt deze toe tot 2,5-5 U/u. De insulinesecretie wordt verhoogd door parasympathische stimulatie en verlaagd door sympathische stimulatie.

Glucagon is een enkelketenpolypeptide met een molecuulgewicht van 3485 dalton. Het bestaat uit 29 aminozuren. Het wordt in het lichaam afgebroken door proteolytische enzymen. De glucagonsecretie wordt gereguleerd door glucose, aminozuren, gastro-intestinale hormonen en het sympathische zenuwstelsel. De secretie wordt versterkt door hypoglykemie, arginine, gastro-intestinale hormonen, met name pancreozymine, factoren die het sympathische zenuwstelsel stimuleren (fysieke activiteit, enz.) en een verlaging van de bloedspiegels van vrije vetzuren.

De glucagonproductie wordt geremd door somatostatine, hyperglykemie en verhoogde concentraties vrije vetzuren in het bloed. Het glucagongehalte in het bloed neemt toe bij gedecompenseerde diabetes mellitus en glucagonoom. De halfwaardetijd van glucagon is 10 minuten. Het wordt voornamelijk in de lever en de nieren geïnactiveerd door splitsing in inactieve fragmenten onder invloed van enzymen zoals carboxypeptidase, trypsine en chymotrypsine.

Het belangrijkste werkingsmechanisme van glucagon wordt gekenmerkt door een toename van de glucoseproductie door de lever door de afbraak ervan te stimuleren en de gluconeogenese te activeren. Glucagon bindt zich aan membraanreceptoren van hepatocyten en activeert het enzym adenylaatcyclase, dat de vorming van cAMP stimuleert. Dit leidt tot de accumulatie van de actieve vorm van fosforylase, die deelneemt aan het proces van gluconeogenese. Bovendien wordt de vorming van belangrijke glycolytische enzymen onderdrukt en de afgifte van enzymen die betrokken zijn bij het proces van gluconeogenese gestimuleerd. Een ander glucagonafhankelijk weefsel is vetweefsel. Door zich te binden aan adipocytreceptoren bevordert glucagon de hydrolyse van triglyceriden met de vorming van glycerol en vrije vetzuren. Dit effect wordt bereikt door cAMP te stimuleren en hormoongevoelige lipase te activeren. Verhoogde lipolyse gaat gepaard met een toename van vrije vetzuren in het bloed, hun opname in de lever en de vorming van ketozuren. Glucagon stimuleert de glycogenolyse in de hartspier, wat het hartminuutvolume verhoogt, de arteriolen verwijdt en de totale perifere weerstand verlaagt, de bloedplaatjesaggregatie en de secretie van gastrine, pancreozymine en pancreasenzymen vermindert. De vorming van insuline, somatotroop hormoon, calcitonine en catecholamines en de uitscheiding van vocht en elektrolyten in de urine nemen toe onder invloed van glucagon. De basale plasmaspiegel is 50-70 pg/ml. Na inname van eiwitrijk voedsel, tijdens vasten, bij chronische leveraandoeningen, chronisch nierfalen en glucagonoom neemt het glucagongehalte toe.

Somatostatine is een tetradecapeptide met een moleculair gewicht van 1600 dalton, bestaande uit 13 aminozuren met één disulfidenbrug. Somatostatine werd voor het eerst ontdekt in de voorste hypothalamus en vervolgens in zenuwuiteinden, synaptische blaasjes, de pancreas, het maag-darmkanaal, de schildklier en het netvlies. De grootste hoeveelheid van het hormoon wordt gevormd in de voorste hypothalamus en D-cellen van de pancreas. De biologische rol van somatostatine is het onderdrukken van de secretie van somatotroop hormoon, ACTH, TSH, gastrine, glucagon, insuline, renine, secretine, vasoactief maagpeptide (VGP), maagsap, pancreasenzymen en elektrolyten. Het vermindert de xylose-absorptie, de contractiliteit van de galblaas, de bloedstroom in inwendige organen (met 30-40%) en de darmperistaltiek, en vermindert ook de afgifte van acetylcholine uit zenuwuiteinden en de elektrische prikkelbaarheid van zenuwen. De halfwaardetijd van parenteraal toegediend somatostatine is 1-2 minuten, waardoor we het kunnen beschouwen als een hormoon en neurotransmitter. Veel effecten van somatostatine worden gemedieerd door de invloed ervan op de bovengenoemde organen en weefsels. Het werkingsmechanisme op cellulair niveau is nog onduidelijk. Het somatostatinegehalte in het bloedplasma van gezonde personen bedraagt 10-25 pg/l en neemt toe bij patiënten met diabetes mellitus type 1, acromegalie en D-celtumoren van de pancreas (somatostatinoom).

De rol van insuline, glucagon en somatostatine in homeostase. Insuline en glucagon spelen een hoofdrol in de energiebalans van het lichaam en handhaven deze op een bepaald niveau in verschillende lichaamstoestanden. Tijdens vasten daalt de insulinespiegel in het bloed en stijgt de glucagonspiegel, vooral op de 3e tot 5e dag van vasten (ongeveer 3-5 keer). Een verhoogde glucagonsecretie veroorzaakt een verhoogde eiwitafbraak in de spieren en versnelt het proces van gluconeogenese, wat helpt bij het aanvullen van de glycogeenreserves in de lever. Zo wordt een constant glucosegehalte in het bloed, noodzakelijk voor het functioneren van de hersenen, rode bloedcellen en het niermerg, gehandhaafd door de gluconeogenese en glycogenolyse te versterken, het glucosegebruik door andere weefsels onder invloed van een verhoogde glucagonsecretie te onderdrukken en het glucoseverbruik door insuline-afhankelijke weefsels te verminderen als gevolg van een verminderde insulineproductie. Overdag neemt hersenweefsel 100 tot 150 gram glucose op. Hyperproductie van glucagon stimuleert lipolyse, wat het gehalte aan vrije vetzuren in het bloed verhoogt. Deze vetzuren worden door het hart en andere spieren, de lever en de nieren als energiebron gebruikt. Tijdens langdurig vasten worden de in de lever gevormde ketozuren ook een energiebron. Tijdens natuurlijk vasten (een nacht) of tijdens lange pauzes in de voedselinname (6-12 uur) wordt de energiebehoefte van insuline-afhankelijke lichaamsweefsels op peil gehouden door de vetzuren die tijdens de lipolyse worden gevormd.

Na het eten van koolhydraten wordt een snelle stijging van de insulinespiegel en een daling van de glucagonspiegel in het bloed waargenomen. De eerste veroorzaakt een versnelling van de glycogeensynthese en het gebruik van glucose door insuline-afhankelijke weefsels. Eiwitrijke voedingsmiddelen (bijvoorbeeld 200 gram vlees) stimuleren een sterke stijging van de glucagonconcentratie in het bloed (met 50-100%) en een geringe stijging van de insulinespiegel, wat bijdraagt aan een verhoogde gluconeogenese en een verhoogde glucoseproductie door de lever.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]