Ehrlichioses

Ehrlichiose is een groep acute zoönotische, voornamelijk overdraagbare, infectieziekten die gekenmerkt worden door een polymorfisme van de klinische verschijnselen.

Epidemiologie van ehrlichiose

De instandhouding en verspreiding van de pathogenen van monocytaire en granulocytaire ehrlichiose in de natuur worden in verband gebracht met Ixodide teken, en de pathogeen van sennetsu-ehrlichiose wordt vermoedelijk in verband gebracht met weekdieren en vissen.

In de VS wordt de verwekker van monocytaire ehrlichiose overgedragen door de teken A. americanum, D. variabilis en I. pacificus, in een aanzienlijk deel van Eurazië - I. persulcatus. De belangrijkste drager van granulocytaire anaplasmose in de VS is de teek I. scapularis, in Europa - I. ricinus en in West-Siberië - I. persulcatus. De infectiegraad van verschillende Ixodide teken met ehrlichia kan variëren van 4,7 tot 50%. Bovendien kunnen er meerdere micro-organismen in het lichaam van één teek voorkomen (bijvoorbeeld ehrlichia, borrelia en het tekenencefalitisvirus) en is het mogelijk dat iemand tegelijkertijd met deze pathogenen besmet raakt.

De belangrijkste gastheren van E. canis zijn honden, en de gastheren van E. chaffeensis zijn herten. Honden en paarden zouden ook mogelijke reservoirs van E. chaffeensis kunnen zijn. Antilichamen tegen E. phagocytophila zijn aangetroffen bij verschillende soorten wilde knaagdieren, maar in de VS zijn de witvoethamsters en bosratten blijkbaar de belangrijkste gastheer van deze ehrlichia, en in Groot-Brittannië de ree. In Rusland en Oekraïne is de woelmuis de belangrijkste gastheer van Anaplasma phagocytophilum.

Ehrlichia komt het menselijk lichaam binnen via het speeksel van een geïnfecteerde teek. Bij sennetsu-koorts is de infectie het gevolg van het eten van rauwe vis.

Mensen van alle leeftijden zijn vatbaar voor de ziekte; mannen zijn de meest voorkomende ziektegevallen. In de VS is vastgesteld dat monocytaire ehrlichiose even vaak voorkomt bij permanente inwoners van sommige staten in het zuiden van het land als Rocky Mountain spotted fever, dat endemisch is in deze gebieden. Jagers, plattelandsbewoners en mensen die regelmatig bossen en taiga bezoeken, lopen een groter risico om ziek te worden. Groepsziekten zijn ook mogelijk.

Ehrlichiose is momenteel in veel landen geregistreerd. In de VS is monocytaire ehrlichiose in bijna het hele land door serologisch onderzoek bevestigd. Geïsoleerde gevallen van monocytaire ehrlichiose zijn serologisch geregistreerd in Europa (Spanje, België, Portugal) en in Afrika (Mali). Granulocytaire anaplasmose is, naast de VS, ook geregistreerd bij mensen die door teken zijn aangevallen in Engeland, Italië, Denemarken, Noorwegen en Zweden.

Monocytaire en granulocytaire ehrlichiose zijn ook in Rusland aangetroffen. Een PCR-studie van teken die in het Perm-gebied werden verzameld, toonde aan dat I. persulcatus geïnfecteerd was met monocytaire ehrlichia, geclassificeerd als E. muris. Dit type ehrlichia werd in Japan beschreven, maar de pathogeniciteit ervan voor mensen was onbekend. Sinds 1999-2002 zijn antilichamen tegen E. muris en E. phagocytophila, evenals tegen A. phagocytophilum, aangetroffen bij patiënten die door een teek zijn gebeten. In het Perm-gebied in Rusland bedraagt het aandeel van granulocytaire anaplasmose in de structuur van door teken overgedragen infecties 23% en is daarmee na door teken overgedragen borreliose de tweede ziekte; in meer dan 84% van de gevallen komen deze ziekten voor als gemengde infecties.

In de Verenigde Staten bedraagt het sterftecijfer 3-5% bij monocytaire ehrlichiose en 7-10% bij granulocytaire anaplasmose.

De activering van teken in warmere seizoenen bepaalt de seizoensgebondenheid van monocytaire ehrlichiose: april-september met een piek in mei-juli. Granulocytaire anaplasmose wordt gekenmerkt door een incidentie met twee pieken: de meest significante piek in mei-juni wordt geassocieerd met de activiteit van het nimfenstadium van de drager, en de tweede piek in oktober (tot en met december) wordt geassocieerd met de overheersing van volwassen teken in deze periode.

Specifieke noodprofylaxe dient te worden toegepast in endemische gebieden wanneer een tekenbeet wordt vastgesteld (eenmalige dosis van 0,1 g doxycycline). Niet-specifieke profylaxe bestaat uit antitekenmaatregelen vóór een bezoek aan een gebied waar teken endemisch zijn (speciale gesloten kleding, behandeling met secariciden). Na een bezoek aan een endemisch gebied is wederzijds en zelfonderzoek noodzakelijk om aangehechte teken te identificeren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Wat veroorzaakt ehrlichiose?

De geslachtsnaam Ehrlichia werd in 1945 voorgesteld door Sh.D. Moshkovsky ter ere van Paul Ehrlich. Ehrlichia zijn onbeweeglijke, gramnegatieve, rickettsiose-achtige organismen, obligaat intracellulaire parasieten die zich voortplanten door binaire deling en geen sporen vormen. Volgens de moderne classificatie behoort de stam Ehrlichia tot de familie Rickettsiaceae van de orde Rickettsiales van de α-proteobacteriën. Naast niet-geclassificeerde geslachten en het geslacht Ehrlichia zelf, omvat de stam ook drie andere geslachten bacteriën (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia) die ziekten veroorzaken bij zoogdieren. Het geslacht Ehrlichia zelf is onderverdeeld in drie genogroepen. De genogroep canis verenigt vier soorten Ehrlichia: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii en E. muris. De genogroep phagocytophila omvat E. bovis, E. equi, E. phagocytophila en E. platus. Verschillende genospecies van Ehrlichia spp. De genogroep risticii omvat twee soorten: E. risticii en E. sennetsu. Sommige Ehrlichia zijn nog niet geclassificeerd en zijn samengevoegd tot de Ehrlichia spp.

Ten minste vier soorten van deze bacteriën kunnen de ziekte bij mensen veroorzaken. Twee soorten Ehrlichia worden beschouwd als de verwekkers van monocytaire ehrlichiose: E. chaffeensis en E. muris. Anaplasma phagocytophilum, de verwekker van menselijke granulocytaire ehrlichiose (sinds 2004 granulocytaire anaplasmose genoemd), wordt ook geclassificeerd als lid van de Ehrlichia-stam (geslacht Anaplasma). E. sennetsu, de verwekker van sennetsukoorts, is zeer endemisch in een beperkt gebied in Zuid-Japan.

Morfologisch gezien zijn alle soorten Ehrlichia kleine pleomorfe coccoïde of eivormige micro-organismen, die een donkerblauwe of paarse tint hebben bij kleuring volgens Romanovsky-Giemsa. Ze worden aangetroffen in vacuolen - fagosomen van het cytoplasma van aangetaste eukaryotische cellen (voornamelijk leukocytenreeksen) in de vorm van compacte clusters van individuele deeltjes van de ziekteverwekker, vanwege hun uiterlijk morulae genoemd. Cytoplasmatische vacuolen bevatten gewoonlijk 1-5 Ehrlichia, en het aantal van dergelijke vacuolen kan oplopen tot 400 of meer in één cel. Elektronenmicroscopie van Ehrlichia onthulde een ultrastructuur die vergelijkbaar is met die van Rickettsia en dezelfde reproductiemethode - eenvoudige binaire deling. Een kenmerk van de celwand van een individuele Ehrlichia is de achterblijvende buitenste membraan van het cytoplasmatische membraan en het golvende uiterlijk. Het interne membraan behoudt een glad contourprofiel.

Op basis van de verdeling van ribosomen en DNA-fibrillen wordt Ehrlichia, en met name monocytaire Ehrlichiose, vertegenwoordigd door twee morfologisch verschillende celtypen.

• Met gelijkmatige verdeling over het cytoplasma - reticulaire type cellen; ze hebben afmetingen van 0,4-0,6x0,7-2,0 µm.
• Met de concentratie en compactheid van de gespecificeerde componenten in het midden van de cel. Dit type cel heeft afmetingen van 0,4-0,8x0,6 µm.

Aangenomen wordt dat de cellen van het reticulaire type een vroeg stadium van de microbiële ontwikkeling vormen, terwijl de cellen van het tweede type de stationaire fase van de levenscyclus weerspiegelen. De uittreding van Ehrlichia vindt plaats wanneer het membraan van de morula-vacuole scheurt en vervolgens de celwand van de doelcel, of door exocytose (uitpersing) van Ehrlichia uit de morula, of door exocytose van de morula volledig uit de cel.

Qua antigeensamenstelling heeft Ehrlichia geen gemeenschappelijke eigenschappen met door teken overgedragen rickettsia en tyfus, noch met Borrelia. Binnen de Ehrlichia-groep zelf zijn er kruisantigenen.

Ehrlichia groeien niet op kunstmatige voedingsbodems. Het enige beschikbare substraat voor de accumulatie van Ehrlichia om ze te bestuderen en specifieke antigenen te bereiden, zijn macrofaagachtige (hondenmacrofaaglijn DN 82) of epitheelachtige (humane endotheelcellijn, VERO-, HeLa-, LEC-cellen) transplanteerbare eukaryotische cellen. Dit proces is arbeidsintensief en duurt lang; de accumulatie van Ehrlichia in deze cellen is onbeduidend. Daarnaast kunnen witte muizen worden gebruikt voor de reproductie van E. sennetsu, waarbij Ehrlichia een algemeen proces veroorzaakt met accumulatie van de ziekteverwekker in de macrofagen van de peritoneale vloeistof en in de milt.

Pathogenese van ehrlichiose

De pathogenese en pathomorfologie van ehrlichioses zijn nog niet voldoende onderzocht vanwege de beperkte beschikbaarheid van autopsiegegevens, maar experimentele studies op makaken hebben het mogelijk gemaakt om deze ziekte op histomorfologisch niveau gedetailleerder te bestuderen.

De pathogenese van monocytaire en granulocytaire ehrlichiose wordt in het beginstadium veroorzaakt door penetratie van de ziekteverwekker door de huid en is identiek aan die van rickettsiose. Er blijven geen sporen achter op de plaats waar de teek zich heeft vastgehecht. De ziekteverwekker dringt de onderliggende weefsels binnen en verspreidt zich hematogenetisch door het lichaam. Net als bij rickettsiose dringt de ziekteverwekker de cellen binnen, vermenigvuldigt zich in de cytoplasmatische vacuole en verlaat deze vervolgens. Macrofagen van de milt, lever, lymfeklieren en het beenmerg worden voornamelijk aangetast. Focale necrose en perivasculaire lymfohistiocytaire infiltraten kunnen zich in veel organen en de huid ontwikkelen. Megakaryocytose en hemofagocytose ontwikkelen zich in de milt, lever, lymfeklieren en het beenmerg, en myeloïde hypoplasie vormt als reactie. Polyorganische perivasculaire infiltratie door lymfohistiocyten, hemofagocytose in organen en beenmerg, verminderde vasculaire permeabiliteit en het ontstaan van bloedingen in inwendige organen en de huid zijn vooral uitgesproken in ernstige gevallen van de ziekte. In geval van fatale afloop van monocytaire ehrlichiose treedt totale schade aan vitale organen op met onomkeerbare aantasting van hun functie. E. chaffeensis kan in de cerebrospinale vloeistof doordringen en meningitis veroorzaken. Veranderingen in de cellulaire samenstelling van het bloed worden beschreven als "hemofagocytosesyndroom". Het mechanisme van onderdrukking van de immuunafweer bij ehrlichiose is nog onbekend, maar fatale afloop ontwikkelt zich vaker bij patiënten met klinische tekenen van secundaire laesies van fungale of virale aard. Er zijn experimentele gegevens die suggereren dat ehrlichia gekarakteriseerd kan worden door het proces van L-transformatie.

Bij sennetsukoorts bevindt de toegangspoort zich in het mondslijmvlies of de keelholte. De infectie verspreidt zich vervolgens via de lymfevaten en bloedvaten en gaat gepaard met gegeneraliseerde lymfadenopathie, beenmergschade en leukopenie. Soms is het capillaire endotheel betrokken bij het infectieproces, wat blijkt uit het verschijnen van een petechiale of erythemateuze huiduitslag.

Bij ehrlichiose neemt de productie van cytokinen, regulatoren van de immuunrespons van verschillende families (TNF-α, IL-6, granulocyt-macrofaag cholonestimulerende factor), af en neemt de productie van IL-1beta, IL-8 en IL-10 toe, wat bijdraagt aan de dood van gefagocyteerde bacteriën en wijst op de deelname van immuuncompetente cellen aan lokale ontstekingsreacties.

Symptomen van Ehrlichiose

Ehrlichiose heeft een incubatietijd van 1-21 dagen en de klinisch manifeste ziekte duurt 2-3 weken, maar kan soms tot 6 weken duren. De symptomen van ehrlichiose variëren van asymptomatisch tot een uitgesproken klinisch beeld met een ernstig, levensbedreigend beloop. Veelvoorkomende symptomen van ehrlichiose zijn: plotselinge koorts, koude rillingen, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, anorexia, misselijkheid en braken, evenals andere niet-specifieke symptomen van intoxicatie die worden waargenomen bij rickettsia-infecties. Bij sennetsu-ehrlichiose zijn geen fatale gevolgen beschreven en wordt zelden huiduitslag waargenomen, terwijl bij monocytaire en granulocytaire ehrlichiose de mortaliteit 3-10% bereikt en erythemateuze of petechiale huiduitslag wordt waargenomen in respectievelijk 2-11 (tot 36)% van de gevallen. De belangrijkste symptomen van sennetsu-koorts zijn een stijging van de lichaamstemperatuur tot 38-39 °C, algemene lymfadenopathie en een verhoogd aantal monocyten in het perifere bloed.

De duur van de koortsperiode bij sennetsu-koorts is maximaal 2 weken, bij monocytaire ehrlichiose 23 dagen en bij granulocytaire anaplasmose 3-11 weken. Omdat ehrlichiose geen klinische pathognomonische symptomen heeft, wordt bij patiënten meestal gedacht aan diverse vormen van rickettsiose, sepsis, influenza, infecties van de bovenste luchtwegen, mononucleosis infectiosa, enz.

Bij patiënten met granulocytaire anaplasmose begon de ziekte acuut, met een temperatuurstijging gedurende de eerste dag tot 39-40 ° C, die gepaard ging met koude rillingen. Tegelijkertijd verschenen er hevige hoofdpijn, zeurende pijn in de spieren en grote gewrichten. Naarmate de ziekte vorderde, klaagden patiënten over aanhoudende slapeloosheid, rusteloze slaap, slaperigheid overdag. Geen van de patiënten had neurologische aandoeningen. Tachycardie, hypotensie, gedempte harttonen werden opgemerkt; de helft van de patiënten had misselijkheid en braken in de eerste twee dagen van de ziekte. Volgens de literatuur wordt erythemateuze, papulaire of petechiale uitslag in een eerder stadium ontdekt bij 10% van de patiënten, in de eerste week van de ziekte - bij 23%, en gedurende de gehele periode van de ziekte - bij 36,2%. De uitslag verspreidt zich over het hele lichaam, met uitzondering van de handpalmen en voetzolen. In het Chabarovsk-gebied werd de uitslag in 87% van de gevallen geregistreerd; Het verscheen op de 1e-8e dag, vaker op de 3e dag van de ziekte. De uitslag was overwegend gevlekt, lichtroze, de elementen smolten niet samen, de groottes waren niet groter dan 10 mm. Het fenomeen van uitslag werd niet opgemerkt. De uitslag verdween zonder restverschijnselen, meestal op de 8e-9e dag. Bij sommige patiënten werd op de plaats van tekenaanhechting een dicht infiltraat van maximaal 20 mm opgemerkt, in het midden bedekt met een donkerbruine korst (deze lokale reactie was alleen bij patiënten met een langdurige, meer dan 24 uur, tekenaanhechting). Geen enkele patiënt had lymfadenopathie. Tegen de achtergrond van hoge temperatuur werden droge mond, anorexia en ontlastingsretentie gedurende meerdere dagen opgemerkt. Verdonkering van de urine en geelzucht van de sclera werden vastgesteld bij 20% van de patiënten; een vergrote lever werd gevonden bij 33% van de patiënten. Het meest constante laboratoriumsignaal bij de meeste patiënten met monocytaire en granulocytaire ehrlichiose was een verhoogde activiteit van levertransferases in het bloedserum (ALT - 3-4 maal, AST - 1,5-2,5 maal). Leukopenie, neutropenie (niet meer dan 2,0x109 ^/ l) en een duidelijke verschuiving van de formule naar links werden waargenomen in het hemogram. Matige trombocytopenie werd geregistreerd bij 71% van de patiënten, de bezinkingssnelheid was vaak verhoogd (gemiddeld tot 23 mm/u). Veranderingen in de urine werden waargenomen bij 40% van de patiënten, gekenmerkt door proteïnurie (0,033-0,33 g/l) tot matige leukocyturie (tot 30-40 g in het gezichtsveld).

Bij patiënten met monocytaire ehrlichiose uit het Perm-gebied (1999-2000) werden vrijwel dezelfde symptomen waargenomen, met uitzondering van catarrale verschijnselen bij een kwart van de patiënten, vergrote submandibulaire lymfeklieren tot 1,5 cm en de ontwikkeling van meningitis bij een aantal patiënten. Sommigen van hen hadden een centrale aangezichtszenuwbeschadiging. In tegenstelling tot patiënten met granulocytaire anaplasmose hadden patiënten met monocytaire ehrlichiose geen huiduitslag. Injectie van de vaten van de sclera en conjunctiva werd bij 42% opgemerkt. Hepatomegalie, subicterische sclera en verdonkering van de urine met een toename van de bilirubinespiegel en aminotransferaseactiviteit zijn mogelijk. Bij sommige patiënten werd een tweegolfs beloop van de ziekte waargenomen: de tweede golf had een ernstiger beloop, dat zich manifesteerde door hoge en langdurige koorts en ernstige intoxicatie: bij sommige patiënten ontwikkelde zich op dat moment sereuze meningitis. Een stijging van de creatininespiegel werd ook waargenomen, maar er waren geen klinische verschijnselen van nierfalen. Trombocytopenie, verhoogde bezinkingssnelheid (16-46 mm/u) en leukopenie (2,9-4,0 x ¹⁰⁹ /l) werden bij de helft van de patiënten vastgesteld.

De klinische symptomen verdwijnen op de 3e tot 5e dag na aanvang van de antibiotische therapie. Herstellenden behouden asthenie gedurende 4-6 weken na ontslag. Bij ernstige gevallen van monocytaire en granulocytaire ehrlichiose en het uitblijven van etiotrope therapie werd nierfunctiestoornis het vaakst opgemerkt. Tot nierfalen (9%), de ontwikkeling van het DIC-syndroom met gastro-intestinale, pulmonale of multipele bloedingen. Bij 10% van de patiënten met granulocytaire anaplasmose werd de ontwikkeling van longinfiltraten waargenomen. Sommige patiënten kregen epileptische aanvallen bij het begin van de ziekte en ontwikkelden zich in coma.

Diagnose van ehrlichiose

De belangrijkste tekenen die de diagnose ehrlichiose mogelijk maken, zijn klinische en laboratoriumgegevens in combinatie met de epidemiologische voorgeschiedenis: het verblijf van de patiënt in een gebied waar ehrlichiose endemisch is, een tekenbeet.

Onderzoek van bloeduitstrijkjes die volgens de Romanovsky-Giemsa-methode zijn gekleurd, levert zelden positieve bevindingen op (vacuolen in het cytoplasma van neutrofielen of monocyten die clusters van Ehrlichia bevatten), en dan alleen in de acute fase van de ziekte.

Serologische diagnostiek van ehrlichiose wordt uitgevoerd met behulp van RNIF, ELISA en, minder frequent, immunoblotting. Seroconversie vindt plaats in de eerste week van de ziekte en antilichamen die bij herstelde patiënten worden gedetecteerd, kunnen twee jaar lang aanwezig blijven. De minimale diagnostische titer is 1:64-1:80 bij onderzoek van één serummonster afgenomen tijdens de koortsperiode of vroege herstelperiode, en binnen een periode van maximaal één jaar na het begin van de ziekte. De maximale antilichaamtiters bij monocytaire ehrlichiose in de 3e tot 10e week van de ziekte waren 1:640-1:1280. Als de resultaten van serologisch onderzoek niet eenduidig zijn, is PCR veelbelovend.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Differentiële diagnostiek van ehrlichiose

Omdat er geen pathognomonische symptomen van ehrlichiose zijn en de ziekte zich kan ontwikkelen als een gemengde infectie, is differentiële diagnostiek moeilijk. Het is vrij moeilijk om een klinische diagnose te stellen, zelfs rekening houdend met veranderingen in het bloedbeeld. Informatie over een tekenaanval 1-3 weken vóór de ziekte geeft grond om systemische tekenborreliose (Lyme-borreliose) te vermoeden, en in endemische gebieden - andere tekenkoortsen (Colorado, Rocky Mountain spotted fever). Differentiële diagnostiek wordt ook uitgevoerd bij infectieuze mononucleosis, tyfus en tyfus, leptospirose. De vaak voorkomende gemengde infectie (ehrlichiose met de klassieke vorm van tekenborreliose en tekenencefalitis) laat zijn sporen na in het ziektebeeld en heeft vaak geen duidelijke differentiële tekenen die nodig zijn voor klinische diagnose, echter, bij granulocytaire anaplasmose kunnen de ondersteunende symptomen acute anicterische hepatitis zijn, evenals ernstige leukopenie, lymfopenie en een toename van het aantal bandelementen bij het begin van de ziekte.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Indicaties voor overleg met andere specialisten

Bij levensbedreigende complicaties (ernstig nierfalen, hevige bloedingen, etc.) is overleg met een reanimatie-arts noodzakelijk, waarna de patiënt op de intensive care wordt behandeld.

Indicaties voor ziekenhuisopname

Indicaties voor ziekenhuisopname worden beschouwd als een ernstig beloop van de ziekte en het ontstaan van complicaties. Ziekenhuisopname is bij 50-60% van de patiënten noodzakelijk, waarbij ongeveer 7% van de patiënten intensieve zorg nodig heeft.

Behandeling van ehrlichiose

Ehrlichia is gevoelig voor geneesmiddelen uit de tetracycline-reeks (tetracycline, doxycycline) en in mindere mate voor chlooramfenicol.

De meest effectieve zijn tetracycline (0,3-0,4 g viermaal daags gedurende 5-10 dagen) of doxycycline (0,1 g tweemaal op de eerste dag, daarna eenmaal). Levomycetine kan worden gebruikt. Behandeling van ehrlichiose dient te worden gecombineerd met pathogene en symptomatische maatregelen (detoxificatie, beheersing van complicaties, enz.).

Klinisch onderzoek

Medisch onderzoek is niet gereguleerd. Medisch toezicht wordt aanbevolen totdat de arbeidsgeschiktheid is hersteld.

[ 18 ], [ 19 ]

Wat is de prognose van ehrlichiose?

Ehrlichiose heeft een ernstige prognose wanneer er ernstige complicaties optreden zonder tijdige, uitgebreide behandeling.