Sertican

Certican heeft een immunosuppressieve werking. Het actieve bestanddeel is everolimus, een remmer van de proliferatieve signaalactiviteit.

Everolimus heeft een immunosuppressieve werking en vertraagt de proliferatie van T-cellen, die een antigeen-geactiveerd karakter heeft, en daarmee ook de klonale expansie, die ontstaat onder invloed van speciale IL-T-cellen (bijvoorbeeld IL-2 met IL-15). De stof vertraagt de beweging van het signaal binnen de cellen, wat normaal gesproken leidt tot celproliferatie, die ontstaat tijdens de synthese van groeifactoren van deze T-cellen met geschikte uiteinden. Wanneer dit signaal door everolimus wordt geblokkeerd, stopt de celdeling in de G1-fase van de celcyclus.

[ 1 ], [ 2 ]

Indicaties Serticana

Het wordt gebruikt om mogelijke afstoting van een getransplanteerd hart of nier te voorkomen bij personen met een matig of laag immunologisch risico die een basale immunosuppressieve behandeling ondergaan met behulp van ciclosporine micro-emulsie en GCS.

Vrijgaveformulier

De component wordt geleverd in tabletten van 0,25, 0,5 en 0,75 of 1 mg - 10 stuks in een celplaat. In een doos - 5, 6 en 10 of 25 platen.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmacodynamiek

Op moleculair niveau vormt everolimus een verbinding met een cytoplasmatisch eiwit (FKBP-12). Everolimus vertraagt de fosforylering van de groeifactor-gestimuleerde kinase-p70 S6. Aangezien dit proces wordt gecontroleerd door het FRAP-element (m-TOR), suggereert deze informatie dat de everolimus-FKBP-12-verbinding wordt gesynthetiseerd met het FRAP-element.

De FRAP-component is een belangrijk regulerend eiwit dat celgroei, -proliferatie en -metabolisme reguleert; verstoring van FRAP kan de door everolimus geïnduceerde celcyclusstop verklaren. Dit suggereert dat everolimus een ander werkingsmechanisme heeft dan ciclosporine. In preklinische allotransplantatiemodellen bleek everolimus effectiever in combinatie met ciclosporine dan elk afzonderlijk.

Everolimus beperkt zich niet tot T-celactiviteit. Het remt de door groeifactoren gestimuleerde celproliferatie, zowel hematopoëtisch als niet-hematopoëtisch (bijv. gladde spiercellen). Door groeifactoren gestimuleerde proliferatie van intravasculaire gladde spiercellen, veroorzaakt door schade aan endotheelcellen en leidend tot de vorming van neointima, is een sleutelelement in de pathogenese van chronische afstoting.

Uit experimentele testen bleek dat de vorming van neointima afnam bij ratten die een aorta-allotransplantatie ondergingen.

[ 5 ]

Farmacokinetiek

Absorptie.

Bij orale toediening wordt de Cmax na 1-2 uur waargenomen. Bij patiënten na een transplantatie zijn de bloedwaarden van everolimus evenredig met de dosis in het doseringsbereik van 0,25-15 mg. Rekening houdend met de AUC-waarde, bedraagt de relatieve biologische beschikbaarheid van dispergeerbare tabletten ten opzichte van conventionele tabletten 90%.

De Cmax- en AUC-waarden van de stof daalden met respectievelijk 60% en 16% wanneer het geneesmiddel werd ingenomen met zeer vet voedsel. Om de variabiliteit van deze parameters te minimaliseren, wordt aanbevolen Certican met of zonder voedsel te gebruiken.

Distributieprocessen.

De verhouding van bloed- tot plasmawaarden van everolimus ligt in het bereik van 17-73% en wordt bepaald door waarden in het bereik van 5-5000 ng/ml.

Bij vrijwilligers en personen met matige leverfunctiestoornissen bedraagt de plasma-eiwitsynthese ongeveer 74%. De uiteindelijke VSS bij niertransplantatiepatiënten die een onderhoudsbehandeling ondergaan, bedraagt 342 ± 107 l.

Uitwisselingsprocessen.

Everolimus is een substraat van de CYP3A4-component, samen met P-glycoproteïne. De belangrijkste metabole routes zijn monohydroxylatie en O-dealkylatie. De belangrijkste metabole eenheden (er zijn er twee) worden gevormd tijdens de hydrolyse van het cyclische lacton. Ze hebben geen merkbaar immunosuppressief effect. Everolimus wordt voornamelijk in de bloedsomloop aangetroffen.

Uitscheiding.

Bij toediening van een enkele dosis radioactief gelabeld everolimus aan transplantatiepatiënten die ciclosporine kregen, werd het grootste deel van de radioactiviteit (80%) teruggevonden in de feces en slechts 5% in de urine. Er werd geen onveranderd element aangetroffen in de urine of feces.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dosering en toediening

Het medicijn wordt oraal ingenomen, ofwel voortdurend met voedsel ofwel voortdurend zonder voedsel.

Mensen met een getransplanteerde nier of hart moeten in eerste instantie 0,75 mg van het medicijn tweemaal daags gebruiken. Begin zo snel mogelijk na de transplantatie met het gebruik ervan. De dagelijkse dosering van het medicijn wordt altijd verdeeld over twee doses. Het medicijn moet gelijktijdig met ciclosporine-micro-emulsie worden ingenomen.

Het kan nodig zijn om het doseringsschema van het geneesmiddel aan te passen, rekening houdend met de verkregen plasmaparameters, persoonlijke respons op de behandeling, tolerantie, evenals veranderingen in de gelijktijdige medicamenteuze behandeling en het klinisch beeld. Het doseringsschema mag met tussenpozen van 4-5 dagen worden aangepast.

Mensen die het negroïde ras vertegenwoordigen.

De incidentie van acute afstoting, bevestigd door biopsie, is hoger in deze groep patiënten (vergeleken met andere patiënten). Op basis van de beperkte informatie die momenteel beschikbaar is, hebben negroïde patiënten mogelijk een hogere dosis Certican nodig om een effect te bereiken dat vergelijkbaar is met dat van andere patiënten die het geneesmiddel in standaarddoses voor volwassenen gebruiken. De huidige informatie over de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel laat geen specifieke aanbevelingen toe voor het gebruik van everolimus bij negroïde patiënten.

Te gebruiken bij problemen met de leverfunctie.

Bij patiënten met een tekort moeten de basale everolimuswaarden in het bloed nauwlettend worden gecontroleerd.

Bij matige of milde insufficiëntie dient de dosering van het geneesmiddel met ongeveer de helft te worden verlaagd ten opzichte van de gemiddelde dosering in situaties waarin een combinatie van twee van de volgende parameters wordt gebruikt: bilirubine is > 34 μmol/l (of > 2 mg/dl); albumine is < 35 g/l (of < 3,5 g/dl); de INR-waarde is > 1,3 (PT-verlenging > 4 seconden). Vervolgens wordt de dosering getitreerd met inachtneming van de informatie uit de medicatiebewaking.

Er zijn geen onderzoeken gedaan naar everolimus bij mensen met een ernstige ziekte.

Medische controle.

De everolimusspiegels in het bloed dienen continu te worden gecontroleerd. Analyses van blootstelling aan werkzaamheid en blootstelling aan veiligheid toonden aan dat personen met C02-waarden > 3 ng/ml minder kans hebben op acute hart- of nierafstoting vastgesteld door middel van een biopsie dan personen met C02-waarden < 3 ng/ml. Het wordt aanbevolen dat de everolimusspiegel niet hoger is dan 8 ng/ml. Spiegels hoger dan 12 ng/ml zijn niet onderzocht. De everolimusspiegels werden gemeten door middel van chromatografie.

Het is belangrijk om de bloedspiegels van everolimus te controleren bij patiënten met leverfunctiestoornissen wanneer zij dit middel gelijktijdig met sterke CYP3A4-inductoren of -remmers krijgen, wanneer wordt overgestapt op een andere therapeutische formulering of wanneer de dosering van ciclosporine aanzienlijk wordt verlaagd.

De bloedspiegels van everolimus zijn tijdens toediening van dispergeerbare tabletten iets lager dan na toediening van conventionele tabletten. Het wordt aanbevolen de dosering aan te passen op basis van de everolimus C0-waarden die meer dan 4-5 dagen na de vorige aanpassing zijn gemeten. Omdat ciclosporine een interactie aangaat met everolimus, kan de spiegel van everolimus dalen bij een significante daling van de ciclosporinespiegel (C0 < 50 ng/ml).

Doseringsschema's voor ciclosporine in combinatie met Certican bij personen na een niertransplantatie.

Het is verboden om het geneesmiddel langdurig in volledige dosering samen met ciclosporine te gebruiken. Verlaging van de ciclosporinedosis bij patiënten na een niertransplantatie die Certican gebruikten, resulteerde in een verbetering van de nierfunctie. Het is noodzakelijk om de ciclosporinedosis direct na de transplantatie te verlagen. In dit geval zijn de aanbevolen restwaarden van ciclosporine in het bloedplasma na 12 uur vanaf het moment van toediening (C0-observatie) gelijk aan:

• voor de periode tot 1 maand – 100-200 ng/ml;
• tot 2-3 maanden – 75-150 ng/ml;
• tot 4-5 maanden – 50-100 ng/ml;
• tot 0,5-1 jaar – 25-50 ng/ml.

Voordat een dosisverlaging van ciclosporine wordt uitgevoerd, is het noodzakelijk om te bevestigen dat de steady-state bloedspiegels van Certican (C0) ≥ 3 ng/mL zijn.

Geschikte doseringsschema's voor ciclosporine bij toediening samen met Certican bij mensen na een harttransplantatie.

Bij patiënten die een harttransplantatie hebben ondergaan, dient de dosis ciclosporine tijdens de onderhoudsfase 1 maand na de transplantatiedatum te worden verlaagd om de nierfunctie te verbeteren. Indien de nierfunctiestoornis verergert of de berekende Cl-creatininewaarden < 60 ml per minuut bedragen, dient het behandelschema te worden gewijzigd.

Uit de gegevens uit klinische onderzoeken blijkt dat bij gebruik van everolimus bij deze groep patiënten de streefwaarden voor plasmacyclosporine op basis van C0-waarnemingen als volgt moeten zijn:

• 200-300 ng/ml in de eerste maand na transplantatie;
• 150-250 ng/ml – na 2 maanden;
• 100-200 ng/ml – na 3-4 maanden;
• 75-150 ng/ml – na 5-6 maanden;
• 50-100 ng/ml – na 7-12 maanden.

Voordat de dosis ciclosporine wordt verlaagd, moet ervoor worden gezorgd dat de steady-state bloedspiegel van everolimus (C0) 3 ng/ml of hoger is.

In gevallen van harttransplantatie is er beperkte informatie beschikbaar over de dosering van geneesmiddelen bij ciclosporine C0-waarden van 50-100 ng/mg 1 jaar na de transplantatie.

Schema's voor het gebruik van de tabletvorm van het medicijn.

De tabletten worden in hun geheel ingenomen, zonder ze te verpulveren, en het geneesmiddel wordt doorgeslikt met gewoon water (1 glas).

Toediening via een 10 ml orale spuit.

Bij toediening van dispergeerbare tabletten is het gebruik van een orale spuit toegestaan – het geneesmiddel wordt hierin geplaatst. Om een dispersie te bereiden met een vloeistofvolume van 10 ml in de spuit (dit is de volledige capaciteit), mag maximaal 1,25 mg van het geneesmiddel worden gebruikt.

Nadat de tablet is ingebracht, wordt er 5 ml water aan de spuit toegevoegd. Wacht vervolgens 1,5 minuut en schud de spuit lichtjes. Zodra de dispersie is gevormd, wordt de substantie rechtstreeks vanuit de spuit in de mond geïnjecteerd. Spoel de spuit vervolgens af, zuig er 5 ml water in en spuit het in de mond. Drink vervolgens nog 10-100 ml water.

Gebruiken via een plastic beker.

Een plastic beker kan ook worden gebruikt om de dispergeerbare tabletvorm in te nemen. Bij deze methode worden de tabletten in een beker geplaatst waarin 25 ml water is gegoten. Met deze hoeveelheid vloeistof mag de hoeveelheid van de werkzame stof waaruit de dispersie wordt gemaakt, niet meer dan 1,5 mg bedragen. De beker met water en tabletten wordt ongeveer 120 seconden gelaten om een dispersie te vormen; vóór het innemen moet de vloeistof in de beker worden geschud om de stof op te lossen. Daarna wordt de beker gespoeld, wordt er nog 25 ml water in gegoten en wordt het vervolgens opgedronken.

Gebruiken met een neusmaagsonde.

Dispergeerbare tabletten kunnen ook via een neusmaagsonde worden toegediend. Het medicijn wordt in een klein medisch bekertje gedaan, waarin 10 ml water wordt gegoten. Wacht vervolgens 1,5 minuut en schud het bekertje lichtjes. Daarna wordt de dispersie in een spuit getrokken en op lage snelheid (gedurende 40 seconden) via een neusmaagsonde toegediend. De spuit met het bekertje wordt drie keer gespoeld, waarbij telkens 5 ml water wordt opgezogen, en vervolgens via de sonde ingebracht. Vervolgens wordt de sonde gespoeld met 10 ml vloeistof. Na gebruik van het medicijn moet de neusmaagsonde minstens een half uur worden afgeklemd.

Bij toediening van ciclosporine-micro-emulsie via een neusmaagsonde dient deze procedure te worden uitgevoerd vóórdat Certican wordt gebruikt. Deze geneesmiddelen mogen niet worden gemengd.

[ 12 ]

Gebruik Serticana tijdens zwangerschap

Er is geen informatie over het gebruik van Certican bij zwangere vrouwen.

Tijdens experimentele tests werden toxische effecten op de voortplanting (foeto- en embryotoxiciteit) waargenomen. Er is geen informatie over risico's voor het menselijk lichaam. Het gebruik van het geneesmiddel gedurende de aangegeven periode is verboden, behalve in situaties waarin het waarschijnlijke voordeel van de behandeling groter is dan het risico op negatieve gevolgen voor de foetus.

Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten betrouwbare anticonceptie gebruiken tijdens de actieve fase van de Certican-therapie en gedurende 2 maanden na voltooiing daarvan.

Het is niet bekend of everolimus in de moedermelk wordt uitgescheiden.

Experimenteel onderzoek heeft aangetoond dat everolimus of de metabolische componenten ervan snel in de melk van ratten terechtkomen. Daarom is borstvoeding tijdens de behandeling verboden.

Contra

Gecontra-indiceerd voor gebruik bij ernstige intolerantie voor sirolimus met everolimus of andere bestanddelen van het geneesmiddel.

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik in de volgende situaties:

• ernstig leverfalen (omdat de werkzaamheid en veiligheid van everolimus bij mensen met leverfalen niet zijn onderzocht, moeten de plasmawaarden ervan nauwlettend worden gecontroleerd);
• zeldzame erfelijke aandoeningen – galactosemie, ernstige lactose-intolerantie of glucose-galactosemalabsorptie;
• een combinatie van medicijnen met andere geneesmiddelen die een negatieve invloed hebben op de nierfunctie.

Bij alle patiënten die een behandeling ondergaan, dient de nierfunctie continu gecontroleerd te worden. Indien de serumcreatininespiegel stijgt, dient het immunosuppressieve regime aangepast te worden, bijvoorbeeld door de dosering ciclosporine te verlagen.

[ 11 ]

Bijwerkingen Serticana

Bijwerkingen zijn onder meer:

• Laesies van infectieuze aard: vaak infecties van bacteriële, virale of schimmelachtige oorsprong. Soms ontstaan er wondlaesies;
• ^{Aandoeningen die verband houden met de lymfe- en hematopoëtische functie: leukopenie 1} komt het meest voor. Coagulopathie komt vrij vaak voor, evenals anemie ¹ met trombocytopenie ¹, TTP of HUS. Soms ontwikkelt zich hemolyse;
• endocriene stoornissen: soms ervaren mannen hypogonadisme (verhoogde LH-spiegels en verlaagde testosteronspiegels);
• Problemen met de stofwisseling: er ontwikkelt zich voornamelijk hyperlipidemie of -cholesterolemie. Hypertriglyceridemie komt ook veel voor;
• vaatstoornissen: veneuze trombose, verhoogde bloeddruk of lymfocele worden vaak waargenomen ³;
• Schade aan de luchtwegen: longontsteking wordt vaak waargenomen. Daarnaast kan soms interstitiële longpathologie of alveolaire proteïnose van de longen optreden;
• symptomen die verband houden met de spijsvertering: braken, diarree, pijn in de buikstreek, pancreatitis en misselijkheid komen vaak voor;
• tekenen die verband houden met hepatobiliaire activiteit: soms worden hepatitis, geelzucht, leverfunctiestoornissen en een verhoging van AST met ALT- en GGT-waarden waargenomen;
• Aandoeningen in het onderhuidse weefsel en de opperhuid: acne, angio-oedeem ⁴ en complicaties in het littekengebied worden vaak waargenomen. Soms treedt huiduitslag op;
• aandoeningen van de bewegingsapparaatstructuur: soms wordt myalgie waargenomen;
• Letsels die de urinewegen aantasten: infecties die de urinewegen aantasten komen vaak voor. Soms wordt pyelonefritis of necrose van de niertubuli waargenomen;
• anderen: er wordt vaak pijn of zwelling opgemerkt.

¹ aanwezigheid van een dosisafhankelijk effect; of een dergelijk effect werd het vaakst waargenomen bij mensen die het medicijn gebruikten in een dosis van 3 mg per dag.

² bij mensen die een harttransplantatie hebben ondergaan.

³ bij mensen die een niertransplantatie hebben ondergaan.

⁴ voornamelijk bij personen die Certican combineren met ACE-remmers.

Overdose

Uit experimentele studies is gebleken dat everolimus een laag potentieel voor acute toxiciteit heeft. Er werd geen sterfte of ernstige toxiciteit waargenomen bij ratten of muizen na een enkele orale dosis van 2000 mg/kg.

Informatie over intoxicatie bij mensen is uiterst beperkt. Er is één melding van een 2-jarig kind dat per ongeluk 1,5 mg van het geneesmiddel inslikte, maar er traden geen bijwerkingen op. Na een eenmalige orale toediening van maximaal 25 mg werd een normale tolerantie voor het geneesmiddel waargenomen bij transplantatiepatiënten.

Bij een overdosis zijn algemene ondersteunende maatregelen vereist.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Everolimus wordt voornamelijk intrahepatisch gemetaboliseerd; een deel van dit proces vindt ook plaats in de darmwand via het CYP3A4-iso-enzym. Bovendien fungeert de stof als substraat voor het eiwit dat P-glycoproteïne transporteert. Daarom kunnen de absorptie en daaropvolgende eliminatie van deze component worden beïnvloed door geneesmiddelen die een interactie aangaan met het CYP3A4-element of P-glycoproteïne. Het combineren van Certican met krachtige inductoren of remmers van de CYP3A4-component is verboden. Middelen die P-glycoproteïne remmen, kunnen het proces van vrijmaking van de geneesmiddelcomponent uit darmcellen verzwakken en de serumconcentraties verhogen.

Bij in vitro gebruik bleek de everolimuscomponent een competitieve stof te zijn die de activiteit van CYP3A4 met CYP2D6 remde, wat mogelijk de plasmaspiegels verhoogde van geneesmiddelen die door deze enzymen worden uitgescheiden. Daarom is zeer voorzichtigheid geboden bij het combineren van geneesmiddelen met substraten van CYP3A4- en CYP2D6-componenten met een smalle geneesmiddelindex. Alle in-vivo-interactietesten werden uitgevoerd zonder combinatie met ciclosporine.

Cyclosporine, dat de activiteit van CYP3A4 of P-glycoproteïne remt.

De biologische beschikbaarheid van everolimus neemt significant toe bij toediening in combinatie met ciclosporine. Bij het testen van een enkele dosis ciclosporine-micro-emulsie bij vrijwilligers, verhoogde dit de AUC-waarden van everolimus met 168% (van 46% naar 365%) en tegelijkertijd de Cmax-waarden met 82% (van 25% naar 158%), vergeleken met toediening van Certican alleen. Bij correctie van het ciclosporine-doseringsschema kan het nodig zijn de doseringswaarden van everolimus aan te passen.

De therapeutische betekenis van het effect van het geneesmiddel op de farmacokinetische eigenschappen van ciclosporine bij mensen die een nier- of harttransplantatie hebben ondergaan, waarbij gebruik wordt gemaakt van de micro-emulsie van ciclosporine, is minimaal.

Rifampicine, een inductor van de activiteit van het CYP3A4-element.

Bij vrijwilligers die eerder rifampicine in meerdere doses hadden gebruikt en vervolgens Certican in één dosis gebruikten, werd een bijna drievoudige toename van de Cl-everolimuswaarden waargenomen, evenals een afname van de AUC met 63% en de Cmax met 58%. Daarom is het combineren van het geneesmiddel met rifampicine verboden.

Mensen die stoffen gebruiken die de activiteit van HMG-CoA-reductase remmen, moeten worden gecontroleerd op het optreden van rhabdomyolyse en andere bijwerkingen, overeenkomstig de aanbevelingen voor de hierboven beschreven geneesmiddelen.

Andere mogelijke therapeutische interacties.

Stoffen die de werking van CYP3A4 matig remmen met P-glycoproteïne kunnen de bloedspiegels van everolimus verhogen (bijvoorbeeld antischimmelmiddelen - fluconazol; macrolide antibiotica - erytromycine; en ook CCB's - nicardipine met verapamil en diltiazem; proteaseremmers - indinavir met nelfinavir en amprenavir).

Elementen die de activiteit van CYP3A4 induceren, kunnen de metabolische processen van everolimus versterken en de bloedspiegel ervan verlagen (hieronder vallen Sint-Janskruid, anti-epileptica (fenobarbital met carbamazepine en fenytoïne) en geneesmiddelen die worden gebruikt bij HIV (nevirapine met efavirenz)).

Grapefruitsap en grapefruit zelf beïnvloeden de activiteit van hemoproteïne P450 en P-glycoproteïne. Daarom is het noodzakelijk om ze niet meer in te nemen tijdens de behandeling met Certican.

Vaccinatie.

Immunosuppressiva kunnen de reactie van het lichaam op vaccins beïnvloeden. Bij gebruik van medicijnen kan de werking van de vaccinatie worden verzwakt. Het is daarom noodzakelijk om toediening van levende vaccins te weigeren.

[ 17 ], [ 18 ]

Opslag condities

Certican moet op een donkere, droge plaats worden bewaard, buiten bereik van kleine kinderen. De temperatuur mag niet hoger zijn dan 25 °C.

[ 19 ]

Houdbaarheid

Certican is goedgekeurd voor gebruik gedurende een periode van 36 maanden vanaf de verkoopdatum van het medicijn.

[ 20 ]

Gebruik bij kinderen

Er is zeer weinig informatie over het gebruik van het medicijn bij kinderen, dus het wordt meestal niet aanbevolen voor deze groep patiënten. Er is echter beperkte informatie over de toediening van het medicijn aan kinderen tijdens een niertransplantatie.

Analogen

Analogen van het medicijn zijn Arava, Myfortic, Xeljanz en Baxmun met Mofilet en Zenapax, evenals Panimun, Imusporin, Remicade en Imufet met Neolem en Lifemun. Ook Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept met Ekvoral en Raptiva met Tysabri staan op de lijst.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]