Everolimus

Gecertificeerd heeft een immunosuppressief effect. Het actieve element is everolimus, een remmer van proliferatieve signaalactiviteit.

Everolimus bezit immunosuppressieve activiteit, waardoor de proliferatie van T-cellen, die een door antigeen geactiveerd karakter heeft, en daarmee klonale expansie, die zich onder invloed van specifieke IL-T-cellen ontwikkelt (bijvoorbeeld zoals IL-2 met IL-15), wordt vertraagd. De stof vertraagt de beweging van het signaal in de cellen, normaal veroorzaakt celproliferatie, die zich ontwikkelt tijdens de synthese van de groeifactoren van deze T-cellen met geschikte uiteinden. Bij het blokkeren van het opgegeven signaal onder de werking van everolimus, stopt de celdeling in het G1-stadium van de celcyclus.

[1], [2]

Indicaties Everolimus

Het wordt gebruikt om mogelijke afstoting van een getransplanteerd hart of nier bij mensen met matig en laag immunologisch risico te voorkomen die een basale immunosuppressieve behandeling ondergaan met behulp van cyclosporine micro-emulsie, evenals GCS.

Vrijgaveformulier

De afgifte van de component vindt plaats in tabletten met een volume van 0,25, 0,5 en ook 0,75 of 1 mg - 10 stuks in de celplaat. In het vak - 5, 6, evenals 10 of 25 records.

[3], [4]

Farmacodynamiek

Op moleculair niveau vormt everolimus een bundel met cytoplasmatisch eiwit (FKBP-12). Met behulp van everolimus wordt een vertraging van het proces van fosforylering van het object van kinase-p70 S6 ontwikkeld, dat wordt gestimuleerd door de groeifactor. Omdat dit proces onder controle staat van het FRAP-element (m-TOR genaamd), maakt deze informatie het mogelijk om aan te nemen dat een bos van everolimus-FKVR-12 is gesynthetiseerd met het FRAP-element.

De FRAP-component is het belangrijkste regulerende eiwit dat de groei, proliferatie en metabolisme van cellen regelt; De werkstoornis van FRAP kan worden verklaard door de activiteit van de celcyclus te stoppen, die wordt veroorzaakt door de activiteit van everolimus. Hieruit volgt dat everolimus een ander beïnvloedingsprincipe heeft dan cyclosporine. Tijdens het testen van preklinische modellen van allotransplantatie werd een meer uitgesproken effectiviteit van de combinatie van everolimus met cyclosporine gevonden in vergelijking met het afzonderlijke gebruik van elk van deze elementen.

De activiteit van everolimus is niet beperkt tot alleen blootstelling aan T-cellen. De stof vertraagt celproliferatie gestimuleerd door groeifactoren - zowel hemopoietische als niet-hemopoietische (bijvoorbeeld gladde spiercellen). De proliferatie van gladde spiercellen binnenin de bloedvaten, gestimuleerd door de groeifactor en veroorzaakt door schade aan de endotheelcellen en leidt tot de vorming van neointima, is een sleutelelement in de pathogenese van ontwikkelende afstoting, die een chronische vorm heeft.

Experimentele testen onthulden een vertraging in de vorming van neointima bij ratten die allotransplantatie met aorta ondergingen.

[5]

Farmacokinetiek

Absorptie.

Bij oraal gebruik wordt de Cmax-spiegel na 1-2 uur genoteerd. Bij mensen zijn de bloedwaarden van everolimus na transplantatie evenredig met de dosis in het doseringsbereik van 0,25-15 mg. Rekening houdend met het niveau van de AUC, is de relatieve biologische beschikbaarheid van tabletten van verspreidbare aard in vergelijking met de gebruikelijke 90%.

De Cmax- en AUC-waarden van de stof namen respectievelijk met 60% af, evenals met 16% bij gebruik met zeer vette voedingsmiddelen. Om de variabiliteit van deze indicatoren tot een minimum te beperken, wordt Certikan aanbevolen om met of zonder voedsel te worden gebruikt.

Distributieprocessen.

De verhouding van bloed- en plasmawaarden van everolimus ligt in het bereik van 17-73% en wordt bepaald door indicatoren in het bereik van 5-5000 ng / ml.

Bij vrijwilligers en mensen met een matige mate van leverinsufficiëntie is de synthese met intraplasma-eiwit ongeveer 74%. In het laatste stadium is de VSS bij mensen na een niertransplantatie, die op ondersteunende procedures blijft, 342 ± 107 l.

Wissel processen uit.

Everolimus is een substraat van het bestanddeel CYP3A4 samen met P-glycoproteïne. Sleuteluitwisselingsroutes zijn monohydroxylatie en O-dealkylering. De belangrijkste metabole elementen (2 van hen) worden gevormd tijdens de hydrolyse van het cyclisch gevormde lacton. Ze hebben geen merkbaar immunosuppressief effect. Voor het grootste deel bevindt everolimus zich in de bloedsomloop.

Excretie.

Bij gebruik van een enkele dosis radioactief gelabelde everolimus bij mensen na transplantatie, met behulp van cyclosporine, werd het meeste van zijn radioactiviteit (80%) opgenomen in de feces en slechts 5% werd uitgescheiden in de urine. Het onveranderde element wordt niet gevonden in de urine of in de ontlasting.

[6], [7], [8], [9], [10],

Dosering en toediening

Het medicijn wordt oraal gebruikt - hetzij constant met voedsel, of constant zonder.

Ten eerste zouden mensen met een getransplanteerde nier of hart 0,75 mg van het medicijn 2 keer per dag moeten gebruiken. U moet de toepassing zo snel mogelijk na de transplantatie starten. Dagelijkse dosering van medicijnen is altijd onderverdeeld in 2 toepassingen. U moet tegelijkertijd medicatie innemen met cyclosporine micro-emulsie.

Het kan nodig zijn het doseringsschema van het geneesmiddel te wijzigen, rekening houdend met de verkregen plasmaparameters, persoonlijke respons op therapie, verdraagbaarheid, evenals veranderingen in de gelijktijdige medicamenteuze behandeling en het klinische beeld. Het is toegestaan om het doseringsregime te wijzigen met intervallen van 4-5 dagen.

Mensen die de negroïde race vertegenwoordigen.

De frequentie van situaties met het optreden van acute afstoting, bevestigd op een biopsie, is hoger in deze groep patiënten (vergeleken met andere). Volgens de beperkte informatie die momenteel beschikbaar is, kunnen negroïden een verhoogd deel van Sertikan nodig hebben om een effect te verkrijgen dat vergelijkbaar is met dat bij andere mensen die geneesmiddelen gebruiken in standaarddosis voor volwassenen. De informatie die momenteel beschikbaar is met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel, staat niet toe dat specifieke aanbevelingen voor het gebruik van everolimus in negroïden worden geselecteerd.

Gebruik voor problemen met hepatische activiteit.

Bij personen met insufficiëntie moeten de basale waarden van everolimus in volledig bloed van dichtbij worden gecontroleerd.

In de fase met matige tot lichte deficiëntie moet de dosis medicatie met de helft worden verminderd in verhouding tot de gemiddelde dosering in situaties waarbij een combinatie van twee van de volgende indicatoren wordt gebruikt: bilirubine is> 34 μmol / L (of> 2 mg / dL); albumine is <35 g / l (of <3,5 g / dl); de MHO-waarde is> 1,3 (verlenging van de PV> 4 seconden). Daaropvolgende titratie van porties wordt uitgevoerd, rekening houdend met de informatie van medicijnmonitoring.

Mensen met ernstige beperkingen hebben geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten van everolimus.

Medische monitoring.

Het is vereist om de werking van everolimus in volbloed constant te controleren. De analyse van de blootstellings-effectiviteitswaarden en de blootstellingsveiligheid maakte het mogelijk om te bepalen dat bij mensen met Co-waarden> 3 ng / ml de kans op een hart- of nierafstoting gediagnosticeerd tijdens een biopsie acuut lager is dan bij personen met CO-waarden <3 x ng / ml Het wordt aanbevolen dat het everolimus-medicijn maximaal 8 ng / ml is. Indicatoren van meer dan 12 ng / ml zijn niet onderzocht. Het niveau van everolimus werd gedetecteerd door middel van chromatografie.

Het is uiterst belangrijk om de bloedwaarden van everolimus bij mensen met leverinsufficiëntie te controleren in combinatie met krachtige inductoren of remmers van het CYP3A4-element, wanneer wordt overgeschakeld op een andere therapeutische vorm of wanneer de hoeveelheid cyclosporine significant wordt verlaagd.

De bloedindicatoren van everolimus tijdens de toediening van dispergeerbare tabletten zijn iets lager dan in het geval van de introductie van conventionele tabletten. Het wordt aanbevolen om het doseringsregime van het geneesmiddel aan te passen, rekening houdend met de CO -waarden van everolimus, geregistreerd na meer dan 4-5 dagen vanaf het moment van de vorige aanpassing. Omdat cyclosporine interageert met everolimus, kan het niveau van de laatste afnemen in het geval van een significante afname van cyclosporine (CO <50 ng / ml).

Cyclosporine doseringsregime voor combinatie met Certican bij mensen na niertransplantatie.

Het medicijn is gedurende lange tijd verboden om in volledige porties te gebruiken met cyclosporine. Het verminderen van de dosering van cyclosporine bij personen na niertransplantatie, met behulp van Certain, veroorzaakte een verbetering van de nieractiviteit. Het is noodzakelijk om een portie cyclosporine direct na de transplantatie te laten zakken. In dit geval zijn de aanbevolen restwaarden van cyclosporine in het bloedplasma na 12 uur vanaf het moment dat het geneesmiddel wordt gebruikt (C0-waarneming):

• voor de periode tot de 1e maand - 100-200 ng / ml;
• tot 2-3 maanden - 75-150 ng / ml;
• tot 4-5 maanden - 50-100 ng / ml;
• tot 0,5-1 jaar - 25-50 ng / ml.

Alvorens een vermindering van het aandeel cyclosporine uit te voeren, moet worden bevestigd dat de sertican-evenwichtbloedwaarden (CO) ≥3 ng / ml zijn.

Diagrammen van geschikte doseringsgedeelten van cyclosporine bij toediening met Certikan bij mensen na harttransplantatie.

Personen aan wie het hart werd getransplanteerd, tijdens de ondersteunende fase, moeten de hoeveelheid cyclosporine verminderen na 1 maand sinds de transplantatie - om de werking van de nieren te verbeteren. Als progressie van nierdisfunctie wordt opgemerkt, of met berekende creatinine-Cl-waarden <60 ml per minuut, moet het behandelingsregime worden gewijzigd.

De gegevens verkregen in klinische tests stellen ons in staat vast te stellen dat, in het geval van het gebruik van everolimus in deze groep patiënten, de doelplasmawaarden van cyclosporine, volgens de indicaties van CO-waarnemingen, moeten zijn:

• 200-300 ng / ml voor de eerste maand na transplantatie;
• 150-250 ng / ml - na 2 maanden;
• 100-200 ng / ml - na 3-4 maanden;
• 75 - 150 ng / ml - na 5-6 maanden;
• 50-100 ng / ml - na 7-12 maanden.

Alvorens het gedeelte van cyclosporine te verminderen, moet het precies weten dat de evenwichtsindex van everolimus (CO) 3 ng / ml of hoger is.

In het geval van harttransplantatie is er beperkte informatie over de dosering van geneesmiddelen met CO-cyclosporinewaarden van 50-100 ng / mg, na 1 jaar na transplantatie.

Regelingen voor het gebruik van de tabletvorm van medicijnen.

Tabletten worden in hun geheel geconsumeerd, zonder te malen; terwijl het geneesmiddel wordt weggespoeld met gewoon water (1 kopje).

Gebruik via een orale spuit met een capaciteit van 10 ml.

In het geval van de introductie van een dispergeerbare tabletvorm, is het toegestaan om een orale spuit te gebruiken - het geneesmiddel wordt erin geplaatst. Om een dispersie met een volume vloeistof in de spuit van 10 ml (dit is de volledige capaciteit) te bereiden, kan maximaal 1,25 mg van het geneesmiddel worden gebruikt.

Breng na het inbrengen van de pil water in de spuit op de indicator van 5 ml, waarna deze 1,5 minuten wacht, schud de spuit een beetje. Wanneer een dispersie wordt gevormd, wordt de substantie direct vanuit de spuit in de mond geïnjecteerd. Hierna wordt de spuit afgespoeld, met 5 ml gewoon water erin getypt en in de mond geïnjecteerd. Dan moet je nog eens 10-100 ml gewoon water drinken.

Gebruik door een plastic beker.

Voor gebruik dispergeerbare tabletvorm kan ook een plastic beker worden gebruikt. Met deze methode worden de tabletten in een beker geplaatst, die 25 ml gewoon water is voorgegoten. Met dit vloeistofvolume mag de indicator van de medicinale stof waaruit de dispersie is gemaakt, niet groter zijn dan 1,5 mg. Een kopje water en tabletten worden ongeveer 120 seconden bewaard om een dispersie te vormen; Voordat u gaat nemen, moet u de vloeistof in de beker schudden om de substantie op te lossen. Spoel daarna het kopje, giet er nog eens 25 ml water in en drink het dan.

Gebruik met een neussonde.

Dispergeerbare tabletten kunnen ook worden toegediend via een neussonde. Het geneesmiddel wordt in een kleine medische beker geplaatst waarin 10 ml gewoon water wordt gegoten. Wacht vervolgens 1,5 minuten en schud lichtjes het glas. Hierna wordt de dispersie verzameld in de spuit en met een lage snelheid (gedurende 40 seconden) geïnjecteerd via een neussonde. De spuit met een glas wordt 3 keer gespoeld, elke keer 5 ml gewoon water genomen en vervolgens door de sonde geïnjecteerd. Vervolgens wordt de probe gewassen met 10 ml vloeistof. Na gebruik van het medicijn, moet de neussonde minstens een half uur worden vastgeklemd.

Met de introductie en micro-emulsie van cyclosporine via een nasogastrische sonde, moet deze procedure worden uitgevoerd voordat Sertikan wordt toegediend. Het is deze geneesmiddelen verboden om te mengen.

[12]

Gebruik Everolimus tijdens zwangerschap

Er is geen informatie over het gebruik van Sertikan bij zwangere vrouwen.

Tijdens de experimentele proeven werd de aanwezigheid van toxische effecten op de voortplanting (feto-en embryotoxiciteit) waargenomen. Er is geen informatie of er een risico is voor het menselijk lichaam. Het is verboden om het geneesmiddel gedurende de aangegeven periode te gebruiken, met uitzondering van situaties waarin het verwachte voordeel van de behandeling meer wordt verwacht dan het risico van negatieve gevolgen voor de foetus.

Patiënten in de reproductieve leeftijd moeten betrouwbare anticonceptie gebruiken in de actieve fase van de behandeling met Certican en gedurende 2 maanden vanaf het moment van voltooiing.

Er is geen bewijs dat everolimus in de moedermelk kan worden uitgescheiden.

Bij experimentele testen werd vastgesteld dat everolimus of zijn metabole elementen snel in de melk van ratten terechtkomen. Daarom is borstvoeding tijdens de behandeling verboden.

Contra

Het is gecontra-indiceerd om te gebruiken in geval van sterke intolerantie tegen sirolimus met everolimus of andere elementen van geneesmiddelen.

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik in dergelijke situaties:

• falen van de lever in de ernstige fase (omdat de werkzaamheid en veiligheid van everolimus bij mensen met leverfunctiestoornissen niet zijn onderzocht, is het noodzakelijk om de plasma-indicatoren nauwlettend te volgen);
• zeldzame erfelijke aandoeningen - galactosemie, ernstige lactose-intolerantie of glucose-galactose malabsorptie;
• combinatie van medicijnen met andere geneesmiddelen die een negatief effect hebben op het werk van de nieren.

Alle patiënten moeten het werk van de nieren voortdurend controleren. Als een stijging van de serumcreatininespiegels wordt waargenomen, moet het probleem met betrekking tot veranderingen in het schema van immunosuppressieve behandeling worden opgelost - bijvoorbeeld om de hoeveelheid cyclosporine te verminderen.

[11]

Bijwerkingen Everolimus

Onder de bijwerkingen zijn:

• letsels van infectieuze aard: vaak infecties die een bacteriële, virale of fungale genese zijn. Soms ontwikkelen zich wondlaesies;
• aandoeningen geassocieerd met lymfe en hematopoëtische functie: leukopenie komt het meest voor ¹. Heel vaak is er coagulopathie, en daarnaast bloedarmoede ¹ met trombocytopenie ¹, TTP of HUS. Soms treedt hemolyse op;
• endocriene stoornissen: hypogonadisme wordt soms waargenomen bij mannen (een toename van de LH-waarden en een afname van de testosteronniveaus);
• problemen met de uitwisselingsfunctie: voornamelijk hyperlipidemie of cholesterolemie ontwikkelt zich. Hypertriglyceridemie komt ook vrij vaak voor;
• schendingen van vasculaire activiteit: veneuze trombose wordt vaak opgemerkt, een verhoging van de bloeddruk of lymfocele ³;
• laesies van de ademhalingsorganen: longontsteking wordt vaak waargenomen. Bovendien kan interstitiële longpathose of alveolaire longproteïnose soms voorkomen;
• symptomen van spijsvertering: vaak braken, diarree, pijn in de buikstreek, pancreatitis en misselijkheid;
• tekenen geassocieerd met hepatobiliaire activiteit: soms is er hepatitis, geelzucht, leverfunctiestoornissen en een toename van de AST-waarden met ALT en GGT;
• afwijkingen in het subcutane weefsel en de opperhuid: Acne, angio-oedeem ⁴ en complicaties in het chirurgische littekengebied worden vaak opgemerkt. Soms verschijnen uitslag;
• aandoeningen van de musculoskeletale structuur: soms wordt myalgie waargenomen;
• laesies die de urinewegen beïnvloeden: vaak verschijnen infecties die vaak de urinewegen aantasten. Soms is er pyelonefritis of renale tubulaire necrose;
• andere: pijn of zwelling komen vaak voor.

^{1 de}  aanwezigheid van een dosisafhankelijk effect; of dit effect werd het vaakst waargenomen bij mensen die het medicijn gebruikten in een dosis van 3 mg per dag.

²  bij personen met een harttransplantatie.

³  bij mensen met niertransplantatie.

⁴  voornamelijk bij personen die Certikan combineren met een ACE-remmer.

Overdose

Tijdens experimentele testen werd een zwak potentieel van everolimus onthuld in relatie tot de acute vorm van toxiciteit. Bij orale toediening met een enkele toediening van het geneesmiddel in 2000 mg / kg porties was er geen dood of ernstige vergiftiging bij ratten met muizen.

Informatie over gevallen van intoxicatie bij de mens is uiterst beperkt. Er is een bericht met onbedoelde inname van 1,5 mg van een geneesmiddel door een kind van 2 jaar oud, maar er zijn geen negatieve symptomen opgetreden. Na 1 enkele orale toediening in porties tot 25 mg bij mensen na transplantatie, werd de normale verdraagbaarheid van het geneesmiddel waargenomen.

Elke overdosis vereist de implementatie van ondersteunende procedures van algemene aard.

[13], [14], [15], [16]

Interacties met andere geneesmiddelen

Het metabolisme van everolimus heeft voornamelijk een intrahepatische route; ook een deel van het proces vindt plaats in de darmwand met behulp van CYP3A4 iso-enzym. Tegelijkertijd werkt de stof als een substraat van het eiwit dat het P-glycoproteïne draagt. Daarom kunnen medicijnen die een interactie aangaan met het CYP3A4-element of P-glycoproteïne de absorptie en verdere eliminatie van deze component beïnvloeden. Combinatie van Sertikan met krachtige inductoren of remmers van het CYP3A4-bestanddeel is verboden. P-glycoproteïne-remmende middelen kunnen het proces van afgifte van de geneesmiddelcomponent uit darmcellen verzwakken, evenals de serumindices ervan verhogen.

Bij gebruik van het in vitro-element was everolimus een competitieve stof die de activiteit van CYP3A4 vertraagt met CYP2D6, wat mogelijk de plasmawaarden van geneesmiddelen verhoogt, waarvan de uitscheiding plaatsvindt met behulp van deze enzymen. Daarom is het noodzakelijk om geneesmiddelen zorgvuldig te combineren met de substraten van de componenten CYP3A4 en CYP2D6, die een nauwe geneesmiddelindex hebben. Alle in vivo type interactietests werden uitgevoerd zonder combinatie met cyclosporine.

Cyclosporine, vertraagt CYP3A4 of P-glycoproteïne.

Het niveau van biologische beschikbaarheid van everolimus neemt significant toe wanneer het samen met cyclosporine wordt gebruikt. Bij het testen van een eenmalig deel van de cyclosporine micro-emulsie verhoogde het bij vrijwilligers de AUC-waarden van everolimus met 168% (van 46% tot 365%), en tegelijkertijd de Cmax-waarden - met 82% (van 25% tot 158%) in vergelijking met de toediening uitsluitend Sertikana. In het geval van correctie van de cyclosporine batch-modus, kan een verandering in de everolimus-doseringswaarden ook nodig zijn.

De therapeutische waarde van het effect van het geneesmiddel op de farmacokinetische eigenschappen van cyclosporine bij mensen met getransplanteerde nieren of hart, met behulp van de micro-emulsie van de laatste, is minimaal.

Rifampicine, een inductor van de activiteit van het element CYP3A4.

Vrijwilligers die eerder rifampicine in meerdere batches gebruikten, met verder gebruik van Sertikan in een 1-voudige dosering, vertoonden een bijna drievoudige toename in de waarden van Cl van everolimus, evenals een verlaging van de AUC met 63% en C max - met 58%. Daarom is het verboden om het medicijn te combineren met rifampicine.

Mensen die stoffen gebruiken die de activiteit van HMG-CoA-reductase vertragen, moeten worden gecontroleerd op het optreden van rabdomyolyse en andere negatieve signalen in overeenstemming met de aanbevelingen voor de hierboven beschreven geneesmiddelen.

Andere mogelijke therapeutische interacties.

Stoffen die de effecten van CYP3A4 met P-glycoproteïne matig remmen, kunnen de bloedindices van everolimus verhogen (bijvoorbeeld antimycotica - fluconazol, macrolide-antibiotica - erytromycine en daarnaast BPC - nicardipine met verapamil en diltiazem, die proteaseantif - antifaccine - antifaccine - antifaccine - antischimmel - vertragen met diltiazem en diltiazem. ).

Elementen die CYP3A4, kan versterken het metabolisme van everolimus induceren en het bloed te verlagen (bij degenen gewone Hypericum, anticonvulsiva (fenobarbital carbamazepine en fenytoïne) en geneesmiddelen die in HIV (nevirapine efavirenz)).

Grapefruitsap en het zelf beïnvloedt de activiteit van hemoproteïne P450, evenals P-glycoproteïne, en daarom is het verplicht om hun inname te weigeren tijdens de behandeling met Certican.

Vaccinatie.

Immunosuppressiva kunnen de reactie van het lichaam op vaccins beïnvloeden, dus bij gebruik van geneesmiddelen kan het effect van vaccinatie worden verzwakt. Het is noodzakelijk de introductie van levende vaccins te weigeren.

[17], [18]

Opslag condities

Het certificaat moet worden bewaard in een donkere, droge plaats, beschermd tegen kleine kinderen. Temperatuurwaarden - niet meer dan 25 ° C.

[19]

Houdbaarheid

Het certificaat mag van toepassing zijn gedurende de periode van 36 maanden sinds de verkoop van het medicijn.

[20]

Gebruik bij kinderen

Er is te weinig informatie over het gebruik van geneesmiddelen in de kindergeneeskunde, dus het wordt meestal niet aanbevolen voor deze groep patiënten. Hoewel er beperkte informatie is over de introductie van medicatie bij kinderen tijdens niertransplantaties.

Analogen

Analogons van het medicijn zijn de middelen van Arava, Mifortik, Xelianz en Baksmun met Moofilet en Zenapax, evenals Panimmun, Imusporin, Remikeid en Imufet met Neo-Leum en Lifemun. Ook op de lijst staan Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept met Ekvorel en Raptiva met Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]