^

Gezondheid

A
A
A

Fanconi anemie: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

 
, Medische redacteur
Laatst beoordeeld: 04.07.2025
 
Fact-checked
х

Alle iLive-inhoud wordt medisch beoordeeld of gecontroleerd op feiten om zo veel mogelijk feitelijke nauwkeurigheid te waarborgen.

We hebben strikte richtlijnen voor sourcing en koppelen alleen aan gerenommeerde mediasites, academische onderzoeksinstellingen en, waar mogelijk, medisch getoetste onderzoeken. Merk op dat de nummers tussen haakjes ([1], [2], etc.) klikbare links naar deze studies zijn.

Als u van mening bent dat onze inhoud onjuist, verouderd of anderszins twijfelachtig is, selecteert u deze en drukt u op Ctrl + Enter.

Fanconi-anemie werd voor het eerst beschreven in 1927 door de Zwitserse kinderarts Guido Fanconi, die melding maakte van drie broers met pancytopenie en lichamelijke afwijkingen. De term Fanconi-anemie werd in 1931 door Naegeli voorgesteld om de combinatie van familiale Fanconi-anemie en aangeboren lichamelijke afwijkingen te beschrijven. Tegenwoordig is voor de diagnose Fanconi-anemie geen aangeboren afwijkingen of Fanconi-anemie per se vereist. Fanconi-anemie is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening met een incidentie van 1 op de 360.000 geboorten, met een verhouding van 1,1:1 in het voordeel van jongens.

Tot op heden zijn er meer dan 1.200 gevallen van Fanconi-anemie bekend en hun aantal neemt snel toe als gevolg van de introductie van laboratoriumdiagnostische methoden waarmee de diagnose van de ziekte kan worden gesteld bij broers en zussen van een patiënt met Fanconi-anemie, zelfs vóór de manifestatie van aplastische anemie, evenals bij patiënten met karakteristieke misvormingen, maar zonder hematologische afwijkingen.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Oorzaken van Fanconi-anemie

Fanconi-anemie is een autosomaal recessieve ziekte met variabele penetrantie en genetische heterogeniteit. Heterozygoot dragerschap komt voor met een frequentie van 1:300. Karyotypering van lymfocyten en fibroblasten van patiënten met Fanconi-anemie toont in een groot percentage van de gevallen chromosomale afwijkingen aan. Men vermoedt dat de defecte genen die verantwoordelijk zijn voor de vermindering van de herstellende eigenschappen van het lichaam zich bevinden op chromosoom 22 en 20.

trusted-source[ 5 ], [ 6 ]

Pathogenese van Fanconi-anemie

In het beenmerg worden een verminderde cellulariteit, onderdrukking van alle hematopoëtische bacteriën (erytroïde, myeloïde, megakaryocytische) en proliferatie van vetweefsel vastgesteld. Het defect in de hematopoëse bij Fanconi-anemie is gelokaliseerd op stamcelniveau. Hematopoëtische cellen hebben een langere rijpingstijd. De levensduur van erytrocyten bij kinderen met Fanconi-anemie is aanzienlijk verkort (met 2,5-3 keer).

Symptomen van Fanconi-anemie

De gemiddelde leeftijd bij diagnose van Fanconi-anemie is 7,9 jaar voor jongens en 9 jaar voor meisjes. In 75% van de gevallen wordt Fanconi-anemie vastgesteld tussen de 3 en 14 jaar. De bezorgdheid over Fanconi-anemie mag geenszins worden beperkt door leeftijd: de leeftijd bij diagnose varieert aanzienlijk, van geboorte tot 48 jaar en van geboorte tot 32 jaar voor respectievelijk vrouwen en mannen.

Het klassieke beeld van een patiënt met Fanconi-anemie is een kleine gestalte, microcefalie, microftalmie, een donkere huidskleur ("permanent tan"), hyper- en hypopigmentatie van de huid en slijmvliezen, en misvormde pinken. Bij Fanconi-anemie worden verschillende organen en systemen in ongelijke mate aangetast door aangeboren afwijkingen en ontwikkelingsafwijkingen. Ongeveer 6% van de patiënten heeft helemaal geen afwijkingen. Dergelijke gevallen werden eerder in de literatuur beschreven onder de naam Estren-Dameshek-anemie - naar de auteurs die in 1947 twee families beschreven met constitutionele hypoplastische anemie zonder ontwikkelingsafwijkingen. De diagnose Fanconi-anemie moet worden bevestigd door tests voor chromosomale overgevoeligheid, temeer omdat ontwikkelingsafwijkingen vaak voorkomen bij Fanconi-anemie en andere erfelijke aplastische anemieën, zoals congenitale dyskeratose. De ernst van de misvormingen kan sterk variëren, zelfs binnen één familie. Zo zijn er veel gevallen van Fanconi-anemie bekend bij broers en zussen, waarbij de ene geen misvormingen had en de andere wel.

Laboratoriumsymptomen van Fanconi-anemie

Drielijnsaplasie is de meest typische manifestatie van Fanconi-anemie, maar observaties van aanvankelijk hematologisch intacte homozygoten hebben aangetoond dat trombocyto- of leukopenie vaak voorafgaat aan de ontwikkeling van pancytopenie. De eerste hematologische afwijkingen bij Fanconi-anemie worden regelmatig gedetecteerd na respiratoire virale infecties, vaccinaties en soms hepatitis, zoals typisch is voor idiopathische aplastische anemieën. Zelfs in de pre-anemische fase wordt Fanconi-anemie gekenmerkt door uitgesproken macrocytose, vergezeld van een significante stijging van het foetale hemoglobinegehalte. Bij een beenmergpunctie worden meestal hematopoëtische cellulaire elementen gedepleteerd; lymfocyten overheersen, en plasmacellen, mestcellen en stroma-elementen worden aangetroffen - een klinisch beeld dat niet te onderscheiden is van idiopathische aplastische anemie. Beenmergaspiraten tonen vaak dysmyelopoëse en dyserytropoëse aan, met name megaloblastoïdie, wat Fanconi ertoe bracht deze bloedarmoede "perniciosiform" te noemen. Beenmergbiopten in de vroege stadia van de ziekte tonen hypercellulaire gebieden met actieve resthematopoëse, die verdwijnen naarmate de ziekte vordert.

Een van de fundamentele verschijnselen die kenmerkend zijn voor bloedcellen van patiënten met Fanconi-anemie is hun neiging tot het vormen van specifieke chromosomale afwijkingen - breuken, zusteruitwisselingen, endoreduplicaties - tijdens celkweek in vitro. Incubatie van PHA-gestimuleerde lymfocyten van patiënten met Fanconi-anemie met bifunctionele alkylerende middelen die DNA-crosslinking veroorzaken tussen guanidinebasen die zich bevinden op zowel één als twee complementaire ketens - stikstofmosterd, platinapreparaten, mitomycine en vooral diepoxybutaan - verhoogt het aantal afwijkingen sterk. Dit fenomeen, het clastogene effect genoemd, ligt ten grondslag aan de moderne diagnostiek en differentiële diagnostiek van Fanconi-anemie, aangezien spontane afwijkingen ofwel afwezig kunnen zijn bij patiënten met Fanconi-anemie ofwel aanwezig kunnen zijn bij patiënten met andere syndromen, met name het Nijmegen-syndroom. Onder invloed van bifunctionele alkylerende middelen vertraagt de celcyclus: de cellen van patiënten met Fanconi-anemie stoppen in de G2-fase van de mitotische cyclus, wat als basis diende voor de ontwikkeling van een andere diagnostische test voor Fanconi-anemie met behulp van de flowfluorimetriemethode.

De leeftijd waarop Fanconi-anemie zich voor het eerst manifesteert in één familie is vaak gelijk, maar kan ook aanzienlijk variëren, zelfs bij eeneiige tweelingen. In het verleden, bij gebrek aan specifieke behandeling (androgenen of beenmergtransplantatie) en alleen bloedtransfusies, ontwikkelde de ziekte zich gestaag: 80% van de patiënten overleed binnen 2 jaar na de diagnose van aplastische anemie aan complicaties van pancytopenie en bijna alle patiënten overleden na 4 jaar. Er zijn verschillende gevallen van spontane verbetering en zelfs volledig herstel van de hematologische parameters geregistreerd.

De op één na meest voorkomende hematologische manifestaties van Fanconi-anemie zijn acute leukemie en myelodysplastische syndromen. Ongeveer 10% van de patiënten met Fanconi-anemie, waarvan klinische gevallen in de literatuur beschreven zijn, ontwikkelde later acute leukemie. In alle gevallen, met uitzondering van 2, was de leukemie myeloïde. Er zijn zelfs gevallen bekend van een diagnose van Fanconi-anemie bij een patiënt met residuele cytopenie, vele jaren na succesvolle chemotherapie voor AML. De frequentie van myelodysplastische syndromen is iets lager – ongeveer 5% – en slechts bij 1/5 van deze patiënten werd verdere evolutie van MDS naar AML opgespoord, en verschillende patiënten met MDS overleefden meer dan 10 jaar. Volgens studies van het International Fanconi Anemia Registry is het risico op het ontwikkelen van AML of MDS bij patiënten met Fanconi-anemie 52% op 40-jarige leeftijd. Karyotypische afwijkingen (monosomie 7, trisomie 21, deletie 1) worden vaak gedetecteerd, waardoor AML en MDS bij patiënten met Fanconi-anemie als secundair kunnen worden geclassificeerd. Interessant is dat, hoewel het risico op het ontwikkelen van MDS/AML bij patiënten met chromosomale afwijkingen ongeveer 10 keer hoger is dan bij patiënten zonder chromosomale afwijkingen, de aanwezigheid van chromosomale afwijkingen niet noodzakelijkerwijs betekent dat MDS zich ontwikkelt. Klonen met afwijkingen kunnen spontaan verdwijnen of elkaar vervangen.

Naast hematologische afwijkingen zijn patiënten met Fanconi-anemie vatbaar voor het ontwikkelen van tumoren. Het risico op het ontwikkelen van kwaadaardige tumoren bij patiënten met Fanconi-anemie is 10%, waarvan 5% levertumoren en 5% andere tumoren. Tumoren komen minder vaak voor bij kinderen - de gemiddelde leeftijd waarop levertumoren worden gediagnosticeerd is 16 jaar en voor andere tumoren 23 jaar. Levertumoren (hepatocellulair carcinoom, hepatoom, adenoom, enz.), evenals peliose ("bloedmeren") komen vaker voor bij mannen (verhouding 1,6:1), en het gebruik van androgenen verhoogt het risico op het ontstaan ervan. Tegelijkertijd komen extrahepatische tumoren vaker voor bij vrouwen (verhouding 3:1), zelfs na uitsluiting van tumoren in de gynaecologische sfeer. De meest voorkomende vormen van kanker bij Fanconi-anemie zijn plaveiselcelcarcinomen van de tong en slokdarmkanker. Deze vormen meer dan 30% van alle extrahepatische tumoren bij Fanconi-anemie. Andere tumoren komen 5-7 keer minder vaak voor.

Behandeling van Fanconi-anemie

Zoals reeds vermeld, is symptomatische behandeling van aplastische anemie bij Fanconi-anemie niet in staat de prognose van de ziekte radicaal te veranderen. De eerste en enige groep geneesmiddelen tot nu toe die de prognose op korte en middellange termijn bij Fanconi-anemie kunnen verbeteren, zijn androgenen. Deze werden voor het eerst met succes gebruikt voor de behandeling van Fanconi-anemie door Shahidi en Diamond in 1959. In het Westen is oxymetholon (dosis 2-5 mg/kg) het meest gebruikte androgeen met relatief acceptabele bijwerkingen; in Oekraïne wordt methandrostenolon nog steeds gebruikt (dosis 0,2-0,4 mg/kg). Bij behandeling met androgenen wordt bij ongeveer 50% van de patiënten een hematologische respons van wisselende kwaliteit bereikt. Het effect van androgenen manifesteert zich na 1-2 maanden, waarna het aantal leukocyten stijgt en ten slotte het aantal bloedplaatjes toeneemt. Het duurt vaak 6-12 maanden voordat de bloedplaatjesrespons een plateau bereikt. Wanneer de behandeling met androgenen wordt stopgezet, recidiveert de ziekte bij bijna alle patiënten; de afwezigheid van recidief van pancytopenie na stopzetting van de behandeling met androgenen is slechts bij een klein aantal patiënten beschreven en ging in de regel gepaard met het begin van de puberteit. Daarom moet, na het bereiken van maximale hematologische verbetering, de dosis androgenen voorzichtig worden verlaagd, zonder deze volledig te staken. Het gebruik van androgenen verhoogt de levensverwachting aanzienlijk bij patiënten die op de behandeling reageerden: de mediane levensverwachting is respectievelijk 9 jaar na diagnose versus 2,5 jaar voor die patiënten voor wie de behandeling met androgenen niet effectief was. Om voortijdige sluiting van groeizones te voorkomen, werd voorheen prednisolon voorgeschreven in een dosis van 5-10 mg om de dag samen met androgenen; glucocorticosteroïden hebben echter geen onafhankelijke waarde bij de behandeling van Fanconi-anemie.

Momenteel is allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) de enige methode voor definitieve genezing van het hematologisch syndroom bij Fanconi-anemie. In totaal zijn er wereldwijd meer dan 250 hematopoëtische celtransplantaties uitgevoerd voor Fanconi-anemie.

De behandeling van leukemie en myelodysplastische syndromen bij patiënten met Fanconi-anemie is bijzonder complex, aangezien de verhoogde gevoeligheid van de weefsels van deze patiënten voor veel chemotherapeutische middelen en de verminderde beenmergreserve predisponeren voor de ontwikkeling van ernstige viscerale en hematologische toxiciteit. Tot op heden is de overgrote meerderheid van de meer dan 100 patiënten met Fanconi-anemie met leukemie en myelodysplastische syndromen overleden. In de regel treedt de dood binnen 2 maanden na de diagnose van leukemie op, hoewel gevallen waarbij de diagnose Fanconi-anemie vele jaren na succesvolle behandeling van acute leukemie werd gesteld, op zijn minst de theoretische mogelijkheid van succesvolle chemotherapie suggereren. Een optimistischere prognose geldt voor patiënten met AML en MDS die een allogene HSCT ondergingen zonder voorafgaande chemotherapie.

Wat is de prognose van Fanconi-anemie?

Zonder succesvolle beenmergtransplantatie heeft Fanconi-anemie een ernstige prognose. Patiënten lijden vaker en overlijden vaker niet aan bloedarmoede, maar aan opportunistische infecties als gevolg van neutropenie en immuundeficiëntie, of aan verhoogde bloedingen als gevolg van trombocytopenie. Kinderen met Fanconi-anemie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van niet-lymfoïde leukemie (5-10%).

Использованная литература

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.