Fenylketonurie

Fenylketonurie is een klinisch syndroom van mentale retardatie met cognitieve en gedragsstoornissen, veroorzaakt door verhoogde fenylalaninespiegels in het bloed. De primaire oorzaak is een tekort aan fenylalaninehydroxylase. De diagnose is gebaseerd op het vinden van hoge fenylalaninespiegels en normale of lage tyrosinespiegels. De behandeling bestaat uit het levenslang volgen van een fenylalaninearm dieet. De prognose is uitstekend bij tijdige diagnose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Wat veroorzaakt fenylketonurie?

Fenylketonurie komt het meest voor bij blanken en is relatief zeldzaam bij Asjkenazische Joden, Chinezen en zwarten. Het overervingspatroon is autosomaal recessief; de incidentie is ongeveer 1 op de 10.000 geboorten bij blanken.

Overtollig fenylalanine in de voeding (dat wil zeggen, dat wat niet wordt gebruikt voor eiwitsynthese) wordt normaal gesproken door fenylalaninehydroxylase omgezet in tyrosine; tetrahydrobiopterine (BH4) is een essentiële cofactor voor deze reactie. Als fenylalaninehydroxylase deficiënt of afwezig is als gevolg van een of meer mutaties, hoopt fenylalanine zich op in de voeding; het belangrijkste orgaan dat wordt aangetast door verhoogde fenylalaninespiegels zijn de hersenen, vanwege een verminderde myelinisatie. Een deel van het overtollige fenylalanine wordt omgezet in fenylketonen, die via de urine worden uitgescheiden, wat aanleiding geeft tot de naam fenylketonurie. De mate van enzymdeficiëntie, en daarmee de ernst van hyperfenylalaninemie, varieert per patiënt, afhankelijk van de specifieke mutatie.

Symptomen van fenylketonurie

De meeste kinderen worden normaal geboren, maar ontwikkelen geleidelijk gedurende enkele maanden symptomen van fenylketonurie als gevolg van de geleidelijke ophoping van fenylalanine. Het kenmerk van onbehandelde fenylketonurie is ernstige mentale retardatie. Kinderen hebben ook last van ernstige hyperactiviteit, loopstoornissen en psychose, evenals een onaangename, muffe lichaamsgeur als gevolg van de uitscheiding van fenylazijnzuur (een afbraakproduct van fenylalanine) in de urine en het zweet. Patiënten hebben ook vaak een lichtere huid, lichter haar en lichtere ogen dan gezonde familieleden, en sommigen kunnen een huiduitslag ontwikkelen die lijkt op infantiel eczeem.

Vormen van fenylketonurie

Hoewel vrijwel alle gevallen (98-99%) van fenylketonurie het gevolg zijn van een fenylalaninehydroxylasedeficiëntie, kan fenylalanine zich ook ophopen als BH4 niet wordt aangemaakt vanwege een dehydrobeptorinesynthetasedeficiëntie of niet wordt geregenereerd vanwege een dihydropteridinereductasedeficiëntie. Omdat BH4 bovendien een cofactor is voor tyrosinehydroxylase, dat betrokken is bij de synthese van dopamine en serotonine, belemmert een BH4-deficiëntie de neurotransmittersynthese, wat neurologische symptomen veroorzaakt die onafhankelijk zijn van de fenylalanine-accumulatie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnose van fenylketonurie

In de Verenigde Staten en veel ontwikkelde landen worden alle pasgeborenen 24 tot 48 uur na de geboorte gescreend op fenylketonurie met behulp van een van de verschillende bloedonderzoeksmethoden; als er afwijkende resultaten worden verkregen, wordt de diagnose bevestigd door de fenylalaninespiegel direct te meten. Bij klassieke fenylketonurie hebben patiënten vaak een fenylalaninespiegel hoger dan 20 mg/dl (1,2 μmol/l). Bij gedeeltelijke deficiëntie zijn de fenylalaninespiegels meestal lager dan 8 tot 10 mg/dl als de baby een normaal dieet volgt (spiegels hoger dan 6 mg/dl wijzen op de noodzaak van behandeling); differentiële diagnose met klassieke fenylketonurie vereist een levertest op fenylalaninehydroxylaseactiviteit die waarden van 5 tot 15% van de normale waarde aantoont, of een mutatieanalyse die milde mutaties in het gen identificeert. BH4-deficiëntie onderscheidt zich van andere vormen van PKU door verhoogde biopterine- of neopterinespiegels in urine, bloed of cerebrospinaalvocht, of al deze factoren; Het is belangrijk om deze vorm op te sporen, omdat de standaardbehandeling van PKU in deze gevallen de hersenschade niet kan voorkomen.

Bij kinderen uit gezinnen met een positieve familiegeschiedenis kan fenylketonurie prenataal worden opgespoord via directe mutatietest na een vlokkentest of vruchtwaterpunctie.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandeling van fenylketonurie

De behandeling bestaat uit een levenslange beperking van fenylalanine in de voeding. Alle natuurlijke eiwitten bevatten ongeveer 4% fenylalanine, dus het dieet moet eiwitarme voedingsmiddelen bevatten (bijv. fruit, groenten, bepaalde granen); eiwithydrolysaat dat is verwerkt om fenylalanine te verwijderen; en aminozuurmengsels die geen fenylalanine bevatten. Voorbeelden van commerciële fenylalaninevrije producten zijn XPhe-producten (XP Analog voor baby's, XP Maxamaid voor kinderen van 1 tot 8 jaar, XP Maxamum voor kinderen ouder dan 8 jaar); Phenex I en II; PhenilFree I en II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (diverse varianten); Loflex; PlexylO. Een kleine hoeveelheid fenylalanine is nodig voor groei en stofwisseling; dit wordt aangevuld met afgemeten porties natuurlijk eiwit in de vorm van melk of eiwitarme producten.

Regelmatige controle van de fenylalaninespiegel in het bloed is noodzakelijk; de aanbevolen waarde is 2-4 mg/dl (120-240 μmol/l) voor kinderen jonger dan 12 jaar en 2-10 mg/dl (120-600 μmol/l) voor kinderen ouder dan 12 jaar. Voedingsplanning en -behandeling dienen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd vóór de zwangerschap te worden gestart om een goede uitkomst voor het kind te garanderen.

Bij kinderen met BH4-deficiëntie omvat de behandeling ook tetrahydrobiopterine 1-5 mg/kg oraal driemaal daags; levodopa, carbidopa en 5OH tryptofaan en foliumzuur 10-20 mg oraal eenmaal daags bij dihydropteridine reductasedeficiëntie. De doelen en behandelmethoden zijn echter hetzelfde als bij fenylketonurie.

Wat is de prognose van fenylketonurie?

Als er in de eerste levensdagen een adequate behandeling wordt gestart, ontwikkelt fenylketonurie zich niet. Behandeling van fenylketonurie die na 2-3 jaar wordt gestart, is mogelijk alleen effectief bij het onder controle houden van ernstige hyperactiviteit en hardnekkige aanvallen. Kinderen van moeders met een slecht gereguleerde fenylketonurie (d.w.z. met een hoge fenylalaninespiegel) tijdens de zwangerschap, lopen een hoog risico op het ontwikkelen van microcefalie en ontwikkelingsachterstanden.