Fysiologie van de pijnappelklier (epifyse)

De pijnappelklier, of epifyse, is een uitgroeisel van het dak van de derde hersenkamer. Hij is bedekt met een bindweefselkapsel, waaruit strengen naar binnen lopen en het orgaan in lobben verdelen. De lobben van het parenchym bevatten pinealocyten en gliacellen. Onder de pinealocyten worden grotere, lichtere cellen en kleinere, donkere cellen onderscheiden. Een kenmerk van de vaten van de pijnappelklier is kennelijk de afwezigheid van nauwe contacten tussen de endotheelcellen, waardoor de bloed-hersenbarrière in dit orgaan insolvent is. Het belangrijkste verschil tussen de pijnappelklier van zoogdieren en het overeenkomstige orgaan van lagere soorten is de afwezigheid van gevoelige fotoreceptorcellen. De meeste zenuwen van de pijnappelklier worden gevormd door vezels van de cellen van de bovenste cervicale sympathische ganglia. De zenuwuiteinden vormen netwerken rond de pinealocyten. De uitlopers van deze laatste maken contact met de bloedvaten en bevatten secretoire korrels. De pijnappelklier is vooral op jonge leeftijd zichtbaar. Tegen de puberteit neemt de omvang ervan meestal af, waarna calcium- en magnesiumzouten zich afzetten. Door deze verkalking is de epifyse vaak duidelijk te zien op röntgenfoto's van de schedel. De massa van de pijnappelklier bij een volwassene bedraagt ongeveer 120 mg.

De activiteit van de pijnappelklier hangt af van de periodiciteit van de verlichting. In het licht worden de synthese- en secretoire processen geremd, en in het donker worden ze versterkt. Lichtimpulsen worden waargenomen door de receptoren van het netvlies en komen terecht in de regulatiecentra van het sympathische zenuwstelsel in de hersenen en het ruggenmerg, en vervolgens in de bovenste cervicale sympathische ganglia, die de innervatie van de pijnappelklier stimuleren. In het donker verdwijnen de remmende zenuwinvloeden en neemt de activiteit van de pijnappelklier toe. Verwijdering van de bovenste cervicale sympathische ganglia leidt tot het verdwijnen van het activiteitsritme van intracellulaire enzymen van de pijnappelklier, die deelnemen aan de synthese van de hormonen. Zenuwuiteinden die noradrenaline bevatten, verhogen de activiteit van deze enzymen via cellulaire bètareceptoren. Deze omstandigheid lijkt in tegenspraak te zijn met de gegevens over het remmende effect van excitatie van sympathische zenuwen op de synthese en secretie van melatonine. Enerzijds is echter aangetoond dat onder lichtomstandigheden het serotoninegehalte in de klier afneemt en anderzijds is de rol van cholinerge vezels bij het reguleren van de activiteit van oxyindol-O-methyltransferase (OIOMT) van de pijnappelklier ontdekt.

Cholinerge regulatie van de pijnappelklieractiviteit wordt bevestigd door de aanwezigheid van acetylcholinesterase in dit orgaan. De bovenste cervicale ganglia dienen ook als bron van cholinerge vezels.

De pijnappelklier produceert voornamelijk indool-N-acetyl-5-methoxytryptamine (melatonine). In tegenstelling tot zijn voorloper serotonine, wordt deze stof blijkbaar uitsluitend in de pijnappelklier gesynthetiseerd. Daarom dienen de concentratie ervan in het weefsel, evenals de activiteit van OIOMT, als indicatoren voor de functionele status van de pijnappelklier. Net als andere O-methyltransferases gebruikt OIOMT S-adenosylmethionine als methylgroepdonor. Zowel serotonine als andere 5-hydroxyindolen kunnen dienen als methyleringssubstraten in de pijnappelklier, maar N-acetylserotonine is een (20 keer) geprefereerd substraat voor deze reactie. Dit betekent dat N-acetylering voorafgaat aan O-methylering in het proces van melatoninesynthese. De eerste stap in de melatoninebiosynthese is de omzetting van het aminozuur tryptofaan onder invloed van tryptofaanhydroxylase in 5-hydroxytryptofaan. Met behulp van aromatische aminozuurdecarboxylase wordt uit deze verbinding serotonine gevormd, waarvan een deel wordt geacetyleerd en omgezet in N-acetylserotonine. De laatste fase van de melatoninesynthese (omzetting van N-acetylserotonine onder invloed van OIOMT) is, zoals reeds opgemerkt, specifiek voor de pijnappelklier. Niet-geacetyleerde serotonine wordt gedeamineerd door monoamineoxidase en omgezet in 5-hydroxyindolazijnzuur en 5-hydroxytryptofol.

Een aanzienlijke hoeveelheid serotonine komt ook terecht in de zenuwuiteinden, waar het wordt opgevangen in korrels die de enzymatische vernietiging van deze monoamine voorkomen.

Men denkt dat de synthese van serotonine plaatsvindt in lichte pinealocyten en wordt aangestuurd door noradrenerge neuronen. Cholinerge parasympathische vezels reguleren de afgifte van serotonine uit lichte cellen en daarmee de beschikbaarheid ervan voor donkere pinealocyten, waar ook noradrenerge modulatie van de vorming en secretie van melatonine plaatsvindt.

Er zijn gegevens over de productie van niet alleen indolen door de pijnappelklier, maar ook van stoffen van polypeptidenaard, en volgens sommige onderzoekers zijn dit de echte hormonen van de pijnappelklier. Zo werd er een peptide (of een mengsel van peptiden) met een molecuulgewicht van 1000-3000 dalton met antigonadotrope activiteit uit geïsoleerd. Andere auteurs veronderstellen een hormonale rol voor arginine-vasotocine, geïsoleerd uit de pijnappelklier. Weer anderen verkregen twee peptideverbindingen uit de pijnappelklier, waarvan de ene de secretie van gonadotropinen door een kweek van hypofysecellen stimuleerde en de andere remde.

Naast de onduidelijkheden over de ware aard van het/de hormoon(en) van de pijnappelklier, bestaat er ook onenigheid over de weg waarlangs het het lichaam binnendringt: via het bloed of via het hersenvocht. De meeste gegevens suggereren echter dat de pijnappelklier, net als andere endocriene klieren, zijn hormonen in het bloed afgeeft. Nauw verwant aan deze kwestie is de vraag naar de centrale of perifere werking van pijnappelklierhormonen. Dierproeven (voornamelijk met hamsters) hebben aangetoond dat de regulatie van de voortplantingsfunctie door de pijnappelklier wordt gemedieerd door de invloed van de pijnappelklier op het hypothalamus-hypofysestelsel, in plaats van rechtstreeks op de geslachtsklieren. Bovendien verlaagde de toediening van melatonine in het derde hersenventrikel de niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) en verhoogde het prolactinegehalte in het bloed, terwijl de toediening van melatonine in de poortaders van de hypofyse niet gepaard ging met een verandering in de secretie van gonadotropinen. Een van de werkingsplaatsen van melatonine in de hersenen is de mediane eminentie van de hypothalamus, waar liberinen en statines worden geproduceerd die de activiteit van de hypofyse reguleren. Het blijft echter onduidelijk of de productie van deze stoffen verandert onder invloed van melatonine zelf, of dat het de activiteit van monoaminerge neuronen moduleert en zo bijdraagt aan de regulatie van de productie van vrijmakende factoren. Benadrukt moet worden dat de centrale effecten van pijnappelklierhormonen niet hun directe secretie in het hersenvocht aantonen, aangezien ze daar ook vanuit het bloed terecht kunnen komen. Daarnaast zijn er aanwijzingen voor het effect van melatonine op de testikels (waar deze stof de vorming van androgenen remt) en andere perifere endocriene klieren (bijvoorbeeld door het effect van TSH op de thyroxinesynthese in de schildklier te verzwakken). Langdurige toediening van melatonine in het bloed verlaagt het gewicht van de testikels en de testosteronspiegel in het serum, zelfs bij dieren die een hypofysectomie hebben ondergaan. Experimenten hebben bovendien aangetoond dat een melaninevrij extract van de pijnappelklier het effect van gonadotropinen op het gewicht van de eierstokken bij gehypofysectomiseerde ratten blokkeerde.

Blijkbaar hebben de biologisch actieve stoffen die deze klier produceert niet alleen een centrale maar ook een perifere werking.

Van de vele verschillende effecten van deze verbindingen trekt hun invloed op de secretie van hypofyse-gonadotropinen de meeste aandacht. Gegevens over de verstoring van de puberteit bij pijnappelkliertumoren vormden de eerste indicatie van hun endocriene rol. Dergelijke tumoren kunnen gepaard gaan met zowel versnelling als vertraging van de puberteit, wat verband houdt met de verschillende aard van neoplasmata die afkomstig zijn van de parenchymateuze en niet-parenchymateuze cellen van de pijnappelklier. Het belangrijkste bewijs voor het antigonadotrope effect van pijnappelklierhormonen werd verkregen bij dieren (hamsters). In het donker (d.w.z. onder omstandigheden van activering van de pijnappelklierfunctie) vertonen dieren een uitgesproken involutie van de genitaliën en een daling van de LH-spiegel in het bloed. Bij geëpilofysectomiseerde individuen of onder omstandigheden van doorsnijding van de pijnappelzenuwen heeft duisternis dit effect niet. Aangenomen wordt dat de antigonadotrope stof van de pijnappelklier de afgifte van luliberine of het effect ervan op de hypofyse verhindert. Vergelijkbare, zij het minder duidelijke, gegevens werden verkregen bij ratten, waarbij duisternis de puberteit enigszins vertraagt en verwijdering van de pijnappelklier leidt tot een verhoging van de LH- en FSH-waarden in het bloed. Het antigonadotrope effect van de pijnappelklier is vooral uitgesproken bij dieren met een verminderde functie van het hypothalamus-hypofyse-geslachtsklierstelsel door de toediening van geslachtshormonen in de vroege postnatale periode.

Epifysiëctomie bij dergelijke ratten herstelt de seksuele ontwikkeling. De antigonadotrope effecten van de pijnappelklier en de bijbehorende hormonen worden ook versterkt onder omstandigheden van anosmie en uithongering.

Niet alleen melatonine, maar ook de derivaten ervan, 5-methoxytryptofol en 5-oxytryptofol, en serotonine, hebben een remmende werking op de LH- en FSH-secretie. Zoals reeds opgemerkt, kunnen slecht geïdentificeerde polypeptideproducten van de pijnappelklier ook de gonadotropinesecretie in vitro en in vivo beïnvloeden. Eén van deze producten (met een molecuulgewicht van 500-1000 dalton) bleek 60-70 keer actiever dan melatonine bij het blokkeren van hypertrofie van de resterende eierstok bij muizen die eenzijdig waren geovariëctomiseerd. Een andere fractie van de pijnappelklierpeptiden had daarentegen een progonadotroop effect.

Verwijdering van de pijnappelklier bij onvolwassen ratten leidt tot een toename van het prolactinegehalte in de hypofyse en een gelijktijdige afname van de prolactinespiegel in het bloed. Soortgelijke veranderingen treden op bij dieren die onder constante verlichting worden gehouden, en het tegenovergestelde bij ratten die in het donker worden gehouden. Men vermoedt dat de pijnappelklier een stof afscheidt die de invloed van de prolactineremmende factor (PIF) van de hypothalamus op de synthese en secretie van prolactine in de hypofyse verhindert, waardoor het hormoongehalte in deze klier afneemt. Epifysectomie veroorzaakt tegenovergestelde veranderingen. De werkzame stof van de pijnappelklier is in dit geval waarschijnlijk melatonine, aangezien injectie ervan in de derde hersenkamer de prolactinespiegel in het bloed tijdelijk verhoogde.

Bij constante afwezigheid van licht vertraagt de groei van dieren en neemt het gehalte aan groeihormoon in de hypofyse aanzienlijk af. Een epifysectomie heft het effect van de duisternis op en versnelt soms de groei zelf. De toediening van pijnappelklierextracten vermindert het groeistimulerende effect van hypofysepreparaten. Tegelijkertijd heeft melatonine geen invloed op de groeisnelheid van dieren. Mogelijk remt een andere epifysaire factor(en) de synthese en secretie van somatoliberine of stimuleert de productie van somatostatine.

Experimenten hebben aangetoond dat de invloed van de pijnappelklier op de somatotrope functie van de hypofyse niet wordt veroorzaakt door een tekort aan androgenen of schildklierhormonen.

Bij ratten die een pineectomie hebben ondergaan, neemt de corticosteronsecretie tijdelijk toe, hoewel de stressreactie van de bijnieren na een pineectomie aanzienlijk is verzwakt. De corticosteronsecretie neemt toe onder omstandigheden van constante belichting, waarvan bekend is dat het de activiteit van de pijnappelklier remt. Er zijn aanwijzingen dat pinealectomie de compensatoire hypertrofie van de resterende bijnier na een unilaterale adrenalectomie verzwakt en het circadiane ritme van de glucocorticoïdsecretie verstoort. Dit wijst op het belang van de pijnappelklier voor de implementatie van de adrenocorticotrope functie van de hypofysevoorkwab, wat wordt bevestigd door een verandering in de ACTH-productie door het hypofyseweefsel dat is verwijderd bij dieren die een pineectomie hebben ondergaan. Er is geen consensus in de literatuur over het actieve bestanddeel van de pijnappelklier dat de adrenocorticotrope activiteit van de hypofyse beïnvloedt.

Verwijdering van de pijnappelklier verhoogt het gehalte aan melanocytstimulerend hormoon (MSH) in de hypofyse, terwijl de toediening van melatonine in het IG-hersenventrikel het gehalte ervan verlaagt. De concentratie van melatonine in de hypofyse van ratten die in het licht leven, neemt toe, en de toediening van melatonine blokkeert dit effect. Men vermoedt dat melatonine de hypothalamische productie van de melanotropine-inhiberende factor MIF stimuleert.

De invloed van de pijnappelklier en haar hormonen op andere tropische functies van de hypofyse is minder bestudeerd. Veranderingen in de activiteit van perifere endocriene klieren kunnen optreden als gevolg van de directe werking van epifysaire factoren. Verwijdering van de pijnappelklier leidt dus tot enige toename van de massa van de schildklier, zelfs bij afwezigheid van de hypofyse. De secretiesnelheid van schildklierhormonen neemt zeer licht en kortstondig toe. Volgens andere gegevens heeft de pijnappelklier echter een remmende werking op de synthese en secretie van TSH bij onvolwassen dieren.

Bij de meeste experimenten resulteerde subcutane, intraperitoneale, intraveneuze en zelfs intraventriculaire toediening van melatonine in een afname van de jodium-concentrerende functie van de schildklier.

De transplantatie van de pijnappelklier naar de bijnieren, zonder de toestand van de fasciculaire en reticulaire zones van de cortex te beïnvloeden, verdubbelde bijna de omvang van de glomerulaire zone, wat wijst op een direct effect van pijnappelklierproducten op de cellen die mineralocorticoïden produceren. Bovendien werd een stof (1-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-bèta-carboline) uit de pijnappelklier geïsoleerd die de aldosteronsecretie stimuleert en daarom adrenoglomerulotropine wordt genoemd. Er werden echter al snel gegevens verzameld die de fysiologische rol van deze stof ontkenden en zelfs het bestaan van een specifieke adrenoglomerulotrope factor van de pijnappelklier in twijfel trokken.

Er zijn berichten dat verwijdering van de pijnappelklier de functionele activiteit van de bijschildklieren vermindert. Er zijn ook tegengestelde waarnemingen. De resultaten van onderzoeken naar het effect van de pijnappelklier op de endocriene functie van de alvleesklier zijn overwegend negatief.

Momenteel zijn er nog veel onopgeloste kwesties, met name wat betreft de aard van de stoffen die door deze klier worden geproduceerd. De minste twijfel bestaat over de invloed van de pijnappelklier op de secretie van tropische hormonen door de hypofyse, maar de mogelijkheid van een direct effect op de perifere endocriene klieren en andere organen kan niet worden uitgesloten. Blijkbaar produceert de pijnappelklier onder invloed van omgevingsstimuli niet één, maar meerdere stoffen die voornamelijk in het bloed terechtkomen. Deze stoffen moduleren de activiteit van monoaminerge neuronen in het centrale zenuwstelsel, die de productie van liberinen en statines door bepaalde hersenstructuren reguleren en daarmee de synthese en secretie van tropische hormonen door de hypofyse beïnvloeden. Het effect van de pijnappelklier op de hypothalamuscentra is voornamelijk remmend.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]