Fysiologische effecten van schildklierhormonen en hun werkingsmechanisme

Schildklierhormonen hebben een breed werkingsspectrum, maar hun invloed is het grootst in de celkern. Ze kunnen direct van invloed zijn op processen in de mitochondriën en het celmembraan.

Bij zoogdieren en mensen zijn schildklierhormonen vooral belangrijk voor de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel en voor de groei van het organisme als geheel.

Het stimulerende effect van deze hormonen op de snelheid van zuurstofverbruik (calorigene werking) door het gehele organisme, evenals door individuele weefsels en subcellulaire fracties, is al lang bekend. Een belangrijke rol in het mechanisme van de fysiologische calorigene werking van T4 _en T3 _kan worden gespeeld door de synthese te stimuleren van enzymatische eiwitten die de energie van adenosinetrifosfaat (ATP) gebruiken tijdens hun werking, bijvoorbeeld de membraan natrium-kalium-ATPase die gevoelig is voor oubaïne, en die de intracellulaire accumulatie van natriumionen voorkomt. Schildklierhormonen in combinatie met adrenaline en insuline kunnen de calciumopname door cellen direct verhogen en de concentratie cyclisch adenosinemonofosforzuur (cAMP) in cellen verhogen, evenals het transport van aminozuren en suikers door het celmembraan.

Schildklierhormonen spelen een bijzondere rol bij de regulering van het cardiovasculaire systeem. Tachycardie bij thyrotoxicose en bradycardie bij hypothyreoïdie zijn karakteristieke tekenen van schildklieraandoeningen. Deze (en vele andere) manifestaties van schildklieraandoeningen werden lange tijd toegeschreven aan een verhoogde sympathische tonus onder invloed van schildklierhormonen. Het is echter inmiddels bewezen dat een te hoge concentratie van deze laatste in het lichaam leidt tot een afname van de synthese van adrenaline en noradrenaline in de bijnieren en een daling van de concentratie van catecholamines in het bloed. Bij hypothyreoïdie neemt de concentratie van catecholamines toe. Gegevens over de vertraging van de afbraak van catecholamines bij een te hoge concentratie schildklierhormonen in het lichaam zijn eveneens niet bevestigd. Hoogstwaarschijnlijk verandert de gevoeligheid van schildklierhormonen voor catecholamines en mediatoren van parasympathische invloeden als gevolg van de directe (zonder de deelname van adrenerge mechanismen) werking van schildklierhormonen op weefsels. Bij hypothyreoïdie is inderdaad een toename van het aantal bèta-adrenerge receptoren in een aantal weefsels beschreven (waaronder het hart).

De mechanismen van penetratie van schildklierhormonen in cellen zijn nog niet voldoende onderzocht. Ongeacht of er sprake is van passieve diffusie of actief transport, dringen deze hormonen vrij snel door in doelcellen. Bindingsplaatsen voor T3 _en T4 _bevinden zich niet alleen in het cytoplasma, de mitochondriën en de celkern, maar ook op het celmembraan; het is echter het nucleaire chromatine van cellen dat plaatsen bevat die het beste voldoen aan de criteria voor hormoonreceptoren. De affiniteit van de corresponderende eiwitten voor verschillende T4-analogen _is meestal evenredig met de biologische activiteit van laatstgenoemde. De mate van bezetting van dergelijke plaatsen is in sommige gevallen evenredig met de omvang van de cellulaire respons op het hormoon. De binding van schildklierhormonen (voornamelijk T3) in de celkern wordt tot stand gebracht door niet-histonchromatine-eiwitten, waarvan het molecuulgewicht na solubilisatie ongeveer 50.000 dalton bedraagt. De nucleaire werking van schildklierhormonen vereist waarschijnlijk geen voorafgaande interactie met cytosolische eiwitten, zoals beschreven voor steroïde hormonen. De concentratie van nucleaire receptoren is doorgaans bijzonder hoog in weefsels waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor schildklierhormonen (hypofyse, lever), en zeer laag in de milt en de testikels, waarvan gemeld wordt dat ze niet reageren op _T4 en _T3.

Na interactie van schildklierhormonen met chromatinereceptoren neemt de activiteit van RNA-polymerase vrij snel toe en neemt de vorming van hoogmoleculair RNA toe. Het is aangetoond dat T3, naast een algemene invloed op het genoom, selectief de synthese kan stimuleren van RNA dat codeert voor de vorming van specifieke eiwitten, bijvoorbeeld alfa-2-macroglobuline in de lever, groeihormoon in pituicyten en mogelijk het mitochondriale enzym alfa-glycerofosfaatdehydrogenase en cytoplasmatisch appelzuurenzym. Bij fysiologische concentraties van hormonen zijn nucleaire receptoren voor meer dan 90% gebonden aan T3 _, terwijl T4 in zeer kleine hoeveelheden in complex met receptoren aanwezig is. Dit rechtvaardigt de mening dat T4 een prohormoon is en T3 _een echt schildklierhormoon.

Regulering van de schildkliersecretie. T4 _en T3 _kunnen niet alleen afhankelijk zijn van de TSH-spiegel in de hypofyse, maar ook van andere factoren, met name de jodideconcentratie. De belangrijkste regulator van de schildklieractiviteit is echter nog steeds TSH, waarvan de secretie onder dubbele controle staat: door de hypothalamische TRH en perifere schildklierhormonen. Bij een verhoging van de concentratie van laatstgenoemde wordt de reactie van TSH op TRH onderdrukt. De TSH-secretie wordt niet alleen geremd door T3 _en T4 _, maar ook door hypothalamische factoren - somatostatine en dopamine. De interactie tussen al deze factoren bepaalt de zeer nauwkeurige fysiologische regulatie van de schildklierfunctie in overeenstemming met de veranderende behoeften van het lichaam.

TSH is een glycopeptide met een moleculair gewicht van 28.000 dalton. Het bestaat uit twee peptideketens (subeenheden) die met elkaar verbonden zijn door niet-covalente krachten en bevat 15% koolhydraten; de alfa-subeenheid van TSH verschilt niet van die van andere polypeptidehormonen (LH, FSH, humaan choriongonadotrofine). De biologische activiteit en specificiteit van TSH worden bepaald door de bèta-subeenheid, die afzonderlijk wordt gesynthetiseerd door de hypofysetyrotrofen en zich vervolgens aan de alfa-subeenheid hecht. Deze interactie vindt vrij snel na de synthese plaats, aangezien de secretoire korrels in de thyrotrofen voornamelijk het afgewerkte hormoon bevatten. Een klein aantal individuele subeenheden kan echter onder invloed van TRH in een niet-evenwichtsverhouding vrijkomen.

De TSH-secretie van de hypofyse is zeer gevoelig voor veranderingen in de serumconcentraties van T4 en T3. Een afname of toename van deze concentratie met zelfs 15-20% leidt tot wederzijdse verschuivingen in de TSH-secretie en de reactie ervan op exogeen TRH. De activiteit van T4-5 dejodase _inde hypofyse is bijzonder hoog, waardoor serum-T4 daar actiever _{wordt omgezet in T3dan} in andere organen. Dit is waarschijnlijk de reden waarom een afname van de T3-spiegel ₍ terwijl de T4-concentratie _in het serum normaal blijft), zoals waargenomen bij ernstige niet-schildkliergerelateerde aandoeningen, zelden leidt tot een toename van de TSH-secretie. Schildklierhormonen verminderen het aantal TRH-receptoren in de hypofyse en hun remmende effect op de TSH-secretie wordt slechts gedeeltelijk geblokkeerd door remmers van de eiwitsynthese. De maximale remming van de TSH-secretie treedt lang na het bereiken van de maximale concentratie van T4 _en T3 _in het serum op. Omgekeerd leidt een sterke daling van de schildklierhormoonspiegels na een schildklierectomie pas na enkele maanden of zelfs later tot herstel van de basale TSH-secretie en de reactie ervan op TRH. Hiermee moet rekening worden gehouden bij de beoordeling van de hypofyse-schildklieras bij patiënten die een behandeling voor een schildklieraandoening ondergaan.

De hypothalamische stimulator van de TSH-secretie, thyroliberine (tripeptide pyroglutamylhistidylprolinamide), is in de hoogste concentratie aanwezig in de eminentie medianus en de nucleus arcuatus. Het wordt echter ook aangetroffen in andere hersengebieden, waaronder het maag-darmkanaal en de pancreaseilandjes, waar de functie ervan nog weinig is onderzocht. Net als andere peptidehormonen interageert TRH met membraanreceptoren van pituicyten. Hun aantal neemt niet alleen af onder invloed van schildklierhormonen, maar ook bij een stijging van de TRH-spiegel zelf ("downregulatie"). Exogeen TRH stimuleert niet alleen de secretie van TSH, maar ook van prolactine, en bij sommige patiënten met acromegalie en chronische lever- en nierfunctiestoornissen ook de vorming van groeihormoon. De rol van TRH in de fysiologische regulatie van de secretie van deze hormonen is echter niet vastgesteld. De halfwaardetijd van exogeen TRH in humaan serum is zeer kort: 4-5 minuten. Schildklierhormonen hebben waarschijnlijk geen invloed op de schildklierafscheiding, maar het probleem van de regulatie ervan is nog nauwelijks onderzocht.

Naast het bovengenoemde remmende effect van somatostatine en dopamine op de TSH-secretie, wordt dit gemoduleerd door een aantal steroïde hormonen. Zo versterken oestrogenen en orale anticonceptiva de reactie van TSH op TRH (mogelijk door een toename van het aantal TRH-receptoren op het membraan van de cellen van de hypofyse) en beperken ze het remmende effect van dopaminerge middelen en schildklierhormonen. Farmacologische doses glucocorticoïden verminderen de basale TSH-secretie, de reactie op TRH en de stijging van de TSH-spiegel in de avonduren. De fysiologische betekenis van al deze TSH-modulatoren is echter onbekend.

In het systeem dat de schildklierfunctie reguleert, wordt de centrale plaats ingenomen door de thyrotrofen van de hypofyse, die TSH afscheiden. Deze laatste reguleert de meeste stofwisselingsprocessen in het schildklierparenchym. Het belangrijkste acute effect beperkt zich tot stimulatie van de productie en secretie van schildklierhormonen, terwijl het chronische effect beperkt blijft tot hypertrofie en hyperplasie van de schildklier.

Op het oppervlak van het thyrocytmembraan bevinden zich receptoren die specifiek zijn voor de alfa-subeenheid van TSH. Nadat het hormoon hiermee interageert, ontvouwt zich een min of meer standaardreeks van reacties voor polypeptidehormonen. Het hormoon-receptorcomplex activeert adenylaatcyclase, gelegen aan de binnenkant van het celmembraan. Het eiwit dat guaninenucleotiden bindt, speelt hoogstwaarschijnlijk een koppelende rol in de interactie tussen het hormoon-receptorcomplex en het enzym. De factor die het stimulerende effect van de receptor op de cyclase bepaalt, is mogelijk de β-subeenheid van het hormoon. Veel van de effecten van TSH worden blijkbaar gemedieerd door de vorming van cAMP uit ATP onder invloed van adenylaatcyclase. Hoewel opnieuw toegediend TSH blijft binden aan thyrocytreceptoren, is de schildklier gedurende een bepaalde periode ongevoelig voor herhaalde toediening van het hormoon. Het mechanisme van deze autoregulatie van de cAMP-respons op TSH is onbekend.

Het cAMP dat onder invloed van TSH wordt gevormd, interageert in het cytosol met de cAMP-bindende subeenheden van proteïnekinasen, wat leidt tot hun scheiding van de katalytische subeenheden en activering van deze laatste, d.w.z. tot de fosforylering van een aantal eiwitsubstraten, wat hun activiteit en daarmee het metabolisme van de hele cel verandert. De schildklier bevat ook fosfoproteïnefosfatasen die de toestand van de corresponderende eiwitten herstellen. Chronische werking van TSH leidt tot een toename van het volume en de hoogte van het schildklierepitheel; vervolgens neemt ook het aantal folliculaire cellen toe, wat leidt tot hun uitpuiling in de colloïde ruimte. In de kweek van thyrocyten bevordert TSH de vorming van microfolliculaire structuren.

TSH vermindert aanvankelijk het jodide-concentrerend vermogen van de schildklier, waarschijnlijk als gevolg van de cAMP-gemedieerde toename van de membraanpermeabiliteit die gepaard gaat met membraandepolarisatie. Chronische werking van TSH verhoogt echter de jodideopname sterk, wat blijkbaar indirect wordt beïnvloed door een verhoogde synthese van dragermoleculen. Grote doses jodide remmen niet alleen het transport en de organisatie van dragermoleculen, maar verminderen ook de cAMP-respons op TSH, hoewel ze het effect ervan op de eiwitsynthese in de schildklier niet veranderen.

TSH stimuleert direct de synthese en jodering van thyreoglobuline. Onder invloed van TSH neemt het zuurstofverbruik van de schildklier snel en sterk toe, wat waarschijnlijk niet zozeer samenhangt met een toename van de activiteit van oxidatieve enzymen, maar met een toename van de beschikbaarheid van adeninedifosforzuur (ADP). TSH verhoogt het totale gehalte aan pyridinenucleotiden in het schildklierweefsel, versnelt de circulatie en synthese van fosfolipiden daarin en verhoogt de activiteit van fosfolipase A1, wat de hoeveelheid arachidonzuur, de voorloper van prostaglandinen, beïnvloedt.

Catecholamines stimuleren de activiteit van schildklieradenylaatcyclase en proteïnekinasen, maar hun specifieke effecten (stimulatie van de vorming van colloïdale druppeltjes en secretie van T4 _en T3 ₎ manifesteren zich pas duidelijk tegen de achtergrond van verlaagde TSH-waarden. Naast hun effect op thyrocyten beïnvloeden catecholamines de bloedstroom in de schildklier en veranderen ze het metabolisme van schildklierhormonen in de periferie, wat op zijn beurt de secretoire functie ervan kan beïnvloeden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]