Gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) - Pathogenese

Bij gezonde personen kan gastro-oesofageale reflux voornamelijk overdag optreden na de maaltijd (postprandiaal), tussen de maaltijden (interprandiaal) en veel minder vaak 's nachts (in horizontale positie). In deze gevallen daalt de intra-oesofageale pH echter gedurende maximaal 5% van de totale tijd dat de oesofageale pH wordt gemeten tot minder dan 4,0.

De resultaten van intra-oesofageale pH-meting overdag bij gezonde vrijwilligers lieten zien dat er niet meer dan 50 episodes van gastro-oesofageale reflux waren met een totale duur van niet meer dan 1 uur. Onder normale omstandigheden is de pH in het onderste derde deel van de slokdarm 6,0. Tijdens gastro-oesofageale reflux daalt de pH ofwel tot 4,0 wanneer zure maaginhoud de slokdarm binnendringt, ofwel tot 7,0 wanneer duodenuminhoud vermengd met gal en pancreassap de slokdarm binnendringt.

Normaal gesproken worden de volgende beschermingsmechanismen geactiveerd om schade aan het slijmvlies (MM) van de slokdarm te voorkomen:

1. Antirefluxbarrièrefunctie van de gastro-oesofageale overgang en de onderste slokdarmsluitspier.
2. Reiniging van de slokdarm (slokdarmvrijmaken).
3. Weerstand van het slijmvlies van de slokdarm.
4. Tijdige verwijdering van de maaginhoud.
5. Regulering van de zuurvormende functie van de maag.

Verstoringen in de coördinatie van de eerste drie mechanismen zijn van het grootste belang bij het ontstaan van refluxziekte.

De meest voorkomende redenen voor een afname van de functie van de anti-refluxbarrière zijn de volgende:

1. Hernia's van de slokdarmopening van het middenrif (meer dan 94% van de patiënten met refluxoesofagitis hebben een hiatushernia).
2. Verhoogde frequentie van spontane ontspanningen.
3. Verminderde druk in de onderste slokdarmsluitspier.

De werking van het anti-refluxmechanisme wordt gewaarborgd door de volgende factoren:

• de lengte van het abdominale deel van de slokdarm;
• hoek van His (de scherpe hoek waar de slokdarm de maag binnenkomt; normaal gesproken variëren de afmetingen van 20 tot 90 graden, afhankelijk van de constitutie van de persoon);
• benen van het middenrif;
• Gubarev's plooi, gevormd door de slijmrozet van de cardia.

Het Morozov-Savvin-ligament (het phrenisch-oesofageale ligament) speelt een belangrijke rol bij de fixatie van de slokdarm in de slokdarmopening van het middenrif. Het biedt weerstand aan de opwaartse trekkracht van het hartgedeelte, waardoor bewegingen in de slokdarm mogelijk zijn tijdens slikken, hoesten en braken. Het peritoneum draagt ook bij aan de fixatie van de slokdarm: rechts wordt het abdominale gedeelte van de slokdarm vastgehouden door twee peritoneale bladen die het hepatogastrische ligament vormen, en daarachter door de gastropancreatische plooi van het peritoneum. Het periegastrische vetweefsel, de gasbel van de maag en de linker leverkwab dragen ook bij aan de fixatie van de slokdarm. Atrofie van spiervezels in het gebied van de slokdarmopening van het middenrif, en vooral van het Morozov-Savvin-ligament, die optreedt met de leeftijd of om andere redenen, leidt tot verwijding van de slokdarmopening van het middenrif, de vorming van een "herniale opening", verhoogde mobiliteit van de slokdarm en predisponeert voor de ontwikkeling van een hernia van de slokdarmopening van het middenrif.

Een hernia van de slokdarmopening van het middenrif (HED) is een chronische, recidiverende aandoening die gepaard gaat met een verschuiving van de buikslokdarm, cardia, bovenmaag en soms darmlissen door de slokdarmopening van het middenrif naar de borstholte (posterieure mediastinum). De eerste beschrijvingen van HED zijn van de Franse chirurg Pare Ambroise (1579) en de Italiaanse anatoom G. Morgagni (1769). De frequentie van detectie van HED varieert van 3% tot 33%, en bij ouderen tot 50%. Hernia's van de slokdarmopening van het middenrif vormen 98% van alle diafragmahernia's. Het is belangrijk om op te merken dat het bij 50% van de patiënten geen klinische verschijnselen veroorzaakt en daarom niet wordt gediagnosticeerd.

Er bestaan aangeboren hernia's, waarvan de vorming gepaard gaat met een onregelmatige ontwikkeling van de spieren en openingen van het middenrif, onvolledige afdaling van de maag in de buikholte, obliteratie van de lucht-darmholtes, zwakte van het bindweefsel in de slokdarm- en aortaopeningen van het middenrif. De meeste GERD bij volwassenen zijn verworven en ontstaan als gevolg van een gecombineerd effect van verschillende factoren, waarvan de belangrijkste rol wordt toegeschreven aan zwakte van de bindweefselstructuren en atrofie van de spiervezels die de slokdarmopening van het middenrif vormen, verhoogde intra-abdominale druk en opwaartse tractie van de slokdarm bij dyskinesie van het spijsverteringskanaal en slokdarmziekten.

Volgens H. Bellmann et al. (1972) is GERD een veelvoorkomend symptoom van algemene zwakte van het bindweefsel (lichte collageenvorming). Aangenomen wordt dat de pathogenese te wijten is aan onvoldoende absorptie van ascorbinezuur en een verstoorde collageensynthese. Observaties die wijzen op frequente combinaties van GERD met hernia's van andere lokalisaties: liesbreuk, navelbreuk, linea alba, spataderen van de onderste ledematen, diverticulose van het maag-darmkanaal, bevestigen deze hypothese.

Verhoogde intra-abdominale druk wordt waargenomen met uitgesproken winderigheid, aanhoudende constipatie, zwangerschap, met name herhaaldelijk, oncontroleerbaar braken, hevige en aanhoudende hoest (het is bekend dat 50% van de patiënten met chronische obstructieve bronchitis met een lange voorgeschiedenis van de ziekte GERD heeft), ascites, de aanwezigheid van grote tumoren in de buikholte en ernstige obesitas. Hernia's ontstaan vaak na zware fysieke inspanning, vooral bij ongetrainde personen. Dit mechanisme van hernia-ontwikkeling wordt waargenomen bij jonge mensen. Sommige auteurs hechten ook belang aan letsels en abdominale operaties, met name maagresectie, bij de pathogenese van herniavorming.

Functionele stoornissen (dyskinesie) van de slokdarm komen vaak voor bij maagzweren en zweren aan de twaalfvingerige darm, chronische cholecystitis, chronische pancreatitis en andere aandoeningen van het spijsverteringsstelsel. Bij hypermotorische dyskinesie van de slokdarm zorgen de longitudinale contracties ervoor dat de slokdarm omhoog wordt getrokken, wat bijdraagt aan het ontstaan van GERD. De Kasten-triade (GERD, chronische cholecystitis, zweren aan de twaalfvingerige darm) en de Saint-triade (GERD, chronische cholecystitis, colondiverticulose) zijn bekend. AL Grebenev vond chronische cholecystitis en cholelithiasis bij patiënten met GERD in 12% van de gevallen, en zweren aan de twaalfvingerige darm in 23%.

Er bestaat geen eenduidige classificatie van GERD. Volgens de classificatie op basis van de anatomische kenmerken van GERD wordt een glijdende (axiale) hernia onderscheiden, die wordt gekenmerkt door het feit dat het abdominale deel van de slokdarm, de cardia en het fundusdeel van de maag vrij de borstholte kunnen binnendringen via de verwijde slokdarmopening van het middenrif en terug kunnen keren naar de buikholte. Ook para-oesofageale hernia's worden onderscheiden, waarbij het terminale deel van de slokdarm en de cardia onder het middenrif blijven en een deel van het fundusdeel van de maag de borstholte binnendringt en zich naast het thoracale deel van de slokdarm bevindt. Bij de gemengde variant van GERD wordt een combinatie van axiale en para-oesofageale hernia's waargenomen.

Op basis van radiologische bevindingen onderscheiden IL Tager en AA Lipko (1965) drie gradaties van GERD, afhankelijk van de grootte van de prolaps (eventratie) van de maag in de borstholte.

Bij graad I GERD bevindt de abdominale slokdarm zich in de borstholte boven het middenrif, de cardia bevinden zich ter hoogte van het middenrif en de maag is onder het middenrif opgetild. Een overmatige verplaatsing van het abdominale segment wordt beschouwd als een initiële hernia (de verticale verplaatsing is normaal gesproken niet groter dan 3-4 cm). Bij graad II GERD liggen de vestibule en cardia onder het middenrif en zijn plooien van het maagslijmvlies zichtbaar in de opening voor het middenrif. Bij graad III GERD zakt een deel van de maag (corpus, antrum) in de borstholte, samen met het abdominale segment van de slokdarm en de cardia.

Volgens de klinische classificaties van GERD (V.Kh. Vasilenko en AL Grebenev, 1978, BV Petrovsky en NN Kanshin, 1962) wordt er onderscheid gemaakt tussen gefixeerde en niet-gefixeerde hernia's. Volgens NN Kanshin wordt fixatie van een hernia in het mediastinum niet veroorzaakt door een adhesieproces, maar door negatieve intrathoracale druk. Fixatie en grootte van GERD zijn omgekeerd evenredig: hoe kleiner de hernia, hoe groter de mobiliteit en de neiging tot groei, en omgekeerd, hoe groter de hernia, hoe vaker deze gefixeerd en stabiel van grootte is. Hernia's worden onderverdeeld op basis van de organen die zich in de herniazak bevinden (oesofageale, cardiale, fundus, antrale, subtotale en totale maag, intestinale, omentale). Er wordt een aangeboren korte slokdarm (thoracale maag) onderscheiden. Daarnaast bestaat er een classificatie van hernia's, afhankelijk van de complicaties die ontstaan als gevolg van de aanwezigheid van een hernia. De eerste is refluxoesofagitis. Er ontstaat een vicieuze cirkel wanneer GERD leidt tot refluxoesofagitis, en dit laatste draagt bij aan een verergering van de hernia, vanwege het tractiemechanisme, en aan een verkorting van de slokdarm als gevolg van de littekenontsteking.

De belangrijkste rol in het mechanisme van cardiasluiting is weggelegd voor de onderste slokdarmsfincter (LES). De LES is een verdikking van glad spierweefsel, gelegen op de overgang van de slokdarm naar het hartgedeelte van de maag, 3-4 cm lang, met een specifieke autonome motoriek, een eigen innervatie en bloedtoevoer. Deze kenmerken stellen ons in staat de onderste slokdarmsfincter te onderscheiden als een aparte morfofunctionele formatie. Ontspanning van de onderste slokdarmsfincter wordt gestimuleerd door de nervus vagus via preganglionaire cholinerge vezels en postganglionaire niet-cholinerge en niet-adrenerge zenuwvezels. Sympathische impulsen verhogen de tonus van de onderste slokdarmsfincter. Bovendien worden de myogene eigenschappen van de gladde spieren van de onderste slokdarmsfincter beïnvloed door verschillende humorale factoren: gastrine, motiline, histamine, bombesine, vasopressine, prostaglandine F _2a, alfa-adrenerge agonisten, bèta-adrenerge blokkers - verhogen de tonus van de onderste slokdarmsfincter, en secretine, glucagon, cholecystokinine, neurotensine, maagremmend polypeptide, progesteron, prostaglandine, alfa-adrenerge blokkers, bèta-adrenerge agonisten, dopamine - verlagen de tonus van de onderste slokdarmsfincter. In rust bevinden de spiervezels van de slokdarm zich in een staat van tonische constrictie, daarom is de slokdarm onder rustomstandigheden bij een gezond persoon gesloten, terwijl een druk van 10 tot 30 mm Hg wordt gecreëerd in de onderste slokdarmsfincter. (afhankelijk van de ademhalingsfase). De minimale druk van de onderste slokdarmsfincter wordt bepaald na het eten, de maximale druk 's nachts. Tijdens slikbewegingen neemt de tonus van de spieren van de onderste slokdarmsfincter af en na het passeren van voedsel in de maag sluit het lumen van het onderste deel van de slokdarm. Bij GERD is er sprake van hypotensie of zelfs atonie van de onderste slokdarmsfincter; de druk in de onderste slokdarmsfincter bereikt zelden 10 mm Hg.

De pathofysiologische mechanismen van spontane (of voorbijgaande) relaxatie van de onderste slokdarmsfincter worden nog niet volledig begrepen. Dit kan te wijten zijn aan een verstoring van het cholinerge effect of aan een toename van het remmende effect van stikstofmonoxide. Normaal gesproken duurt de relaxatie van de onderste slokdarmsfincter 5-30 seconden. De meeste patiënten met GERD ervaren herhaaldelijke episodes van spontane relaxatie van de onderste slokdarmsfincter die niet adequaat onder controle kunnen worden gehouden. Voorbijgaande relaxaties van de onderste slokdarmsfincter kunnen een reactie zijn op onvolledig slikken en een opgeblazen gevoel, waardoor refluxaanvallen vaak na de maaltijd optreden.

Ontspanning van de onderste slokdarmsfincter kan gepaard gaan met slikken, wat wordt waargenomen bij 5-10% van de refluxepisodes, waarvan de oorzaak een verminderde slokdarmperistaltiek is. Opgemerkt moet worden dat moderne prokinetica niet effectief genoeg zijn in het verminderen van het aantal episodes van ontspanning van de onderste slokdarmsfincter. In de toekomst is het nog steeds nodig om de mechanismen die de functie van de onderste slokdarmsfincter reguleren te ontrafelen en nieuwe prokinetica in de klinische praktijk te introduceren.

Oorzaken die leiden tot een verhoogde frequentie van episodes van spontane ontspanning (relaxatie) van de onderste slokdarmsfincter:

• Verstoring van de slokdarmperistaltiek (oesofageale dyskinesie), wat leidt tot een gladdere slokdarmhoek en een afname van de druk op het onderste deel van de slokdarm in de borstkas. Dit wordt vaak bevorderd door de neurotische toestand van de patiënt of door aandoeningen zoals systemische sclerodermie of een hernia diafragmatica;
• overhaast, snel en overvloedig eten, waarbij een grote hoeveelheid lucht wordt ingeslikt, wat leidt tot een toename van de druk in de maag, ontspanning van de onderste slokdarmsluitspier (overwinning van de weerstand) en het terugstromen van maaginhoud in de slokdarm;
• Dierenarts;
• maagzweer (vooral met zweerlokalisatie in de twaalfvingerige darm), waarbij gastro-oesofageale reflux wordt waargenomen bij de helft van de patiënten;
• duodenostase van welke etiologie dan ook;
• overmatige consumptie van vet vlees, moeilijk te verteren vetten (reuzel), meelproducten (pasta, vermicelli, gebak, brood), pittige kruiden, gefrituurd voedsel (dit soort voedsel draagt bij aan een langdurige retentie van voedsel in de maag en een verhoogde intra-abdominale druk).

Bovenstaande factoren veroorzaken reflux van maag- of darmreflux, met agressieve factoren zoals zoutzuur, pepsine en galzuren, die schade aan het slokdarmslijmvlies veroorzaken. Deze schade ontstaat bij langdurig contact van reflux (meer dan 1 uur per dag) met het slokdarmslijmvlies, en bij onvoldoende functioneren van de beschermende mechanismen.

De tweede factor in de pathogenese van GERD is een afname van de klaring van de slokdarm. Deze bestaat uit een chemische factor, namelijk een afname van het gehalte aan koolcarbonaten in het speeksel en een afname van de productie van speeksel als zodanig, en een volumetrische factor, namelijk remming van de secundaire peristaltiek en een afname van de tonus van de wand van de thoracale slokdarm.

De slokdarm wordt continu gereinigd door speeksel in te slikken, te eten en te drinken, afscheidingen van de klieren in de submucosa van de slokdarm en door zwaartekracht. Bij GERD is er sprake van langdurig contact (blootstelling) van agressieve factoren van de maaginhoud met het slijmvlies van de slokdarm, waardoor de activiteit van de slokdarmklaring afneemt en de tijd ervan toeneemt (normaal gesproken is dit gemiddeld 400 seconden, bij gastro-oesofageale refluxziekte 600-800 seconden, d.w.z. bijna twee keer zo lang). Dit gebeurt als gevolg van oesofageale dysmotiliteit (oesofageale dyskinesie, systemische sclerodermie en andere ziekten) en disfunctie van de speekselklieren (de hoeveelheid en samenstelling van speeksel bij gezonde mensen wordt gereguleerd door de oesofagosalivareflex, die verstoord is bij ouderen en bij oesofagitis). Onvoldoende speekselproductie is mogelijk bij organische en functionele ziekten van het centrale zenuwstelsel, endocriene ziekten (diabetes mellitus, toxische struma, hypothyreoïdie), sclerodermie, het syndroom van Sjögren, ziekten van de speekselklieren, tijdens bestralingstherapie van tumoren in het hoofd-halsgebied en tijdens behandeling met anticholinergica.

De weerstand van het slokdarmslijmvlies wordt bepaald door een afweersysteem dat uit drie hoofdonderdelen bestaat:

• pre-epitheliale bescherming (speekselklieren, klieren van het submucosa van de slokdarm), inclusief mucine, niet-mucine-eiwitten, bicarbonaten, prostaglandine E2 _, epidermale groeifactor;
• ^{epitheliale bescherming - normale regeneratie van het slokdarmslijmvlies, dat kan worden onderverdeeld in structureel (celmembranen, intercellulaire junctionele complexen) en functioneel (epitheliaal transport van Na +} /H ⁺, Na ⁺ -afhankelijk transport van CI- /HCO3; intracellulaire en extracellulaire buffersystemen; celproliferatie en -differentiatie);
• post-epitheliale bescherming (normale bloedstroom en normaal zuur-base-evenwicht van het weefsel).

Op basis van het bovenstaande kan worden gesteld dat GERD optreedt wanneer er een onevenwicht is tussen de agressieve factoren van de maaginhoud en de beschermende factoren, waarbij de agressieve factoren duidelijk overheersen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]