Holoprosencefalie bij de foetus en pasgeborene: oorzaken en prognose

Een relatief zeldzame aandoening is holoprosencephalie. Dit is een aandoening van de intra-uteriene ontwikkeling waarbij het septum in het voorste hersenblaasje ontbreekt of onderontwikkeld is. Dat wil zeggen dat de voorhersenen niet duidelijk in twee hemisferen zijn verdeeld.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologie

Holoprosencephalie wordt niet als een veelvoorkomende afwijking beschouwd: volgens de statistieken komt de ziekte voor bij 0,06-0,2 pasgeborenen per duizend. Bij spontane zwangerschapsafbreking kunnen tot 4 pathologische gevallen per duizend worden waargenomen.

Holoprosencephalie wordt op de lijst van ontwikkelingsstoornissen van het centrale zenuwstelsel bij 2-3% van de gevallen vastgesteld, en bij ongeveer 5% van de foetussen tijdens autopsie (necropsie).

Bij meer dan de helft van de patiënten is holoprosencefalie een geïsoleerd verschijnsel, en in ongeveer 22% van de gevallen komt het voor in combinatie met een groot aantal andere ontwikkelingsstoornissen. In meer dan 17% van de gevallen wordt een syndromale variant van de ziekte vastgesteld.

Holoprosencephalie wordt vaker bij meisjes vastgesteld.

[ 6 ], [ 7 ]

Oorzaken holoprosencefalie

Holoprosencephalie is een aangeboren ontwikkelingsstoornis die optreedt als gevolg van een stoornis in de intra-uteriene groei van de foetus. De stoornis wordt meestal autosomaal recessief, autosomaal dominant en X-gebonden overgeërfd.

Een van de oorzaken die niet gerelateerd is aan chromosomale afwijkingen is een genetische mutatie. Momenteel zijn de volgende genen geïdentificeerd die gevoelig zijn voor mutaties met de daaropvolgende ontwikkeling van holoprosencephalie:

• ZES3 2p21;
• TGIF 18p11.3;
• ZIC2 13q32;
• SHH-7q36.

Deskundigen wijzen ook op de negatieve invloed van endocriene pathologieën bij de moeder, roken, alcoholgebruik en het gebruik van medicijnen uit de salicylatenreeks.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Risicofactoren

Factoren die een rol spelen bij de ontwikkeling van holoprosencephalie worden gewoonlijk onderverdeeld in erfelijke en externe factoren.

Een aantal erfelijke factoren zijn chromosomale stoornissen die leiden tot veranderingen in het karyotype:

• Orbeli-syndroom;
• Ecardi-syndroom;
• syndroom van Meckel;
• trisomie 13.

Externe factoren van holoprosencephalie zijn:

• endocriene ziekten bij de aanstaande moeder, insuline-afhankelijke diabetes mellitus;
• laag cholesterol;
• consumptie van alcoholische dranken;
• het gebruik van bepaalde medicijnen (salicylaten, methotrexaat, retinoïnezuur, misoprostol, difenylhydantoïne).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenese

Niet-syndromale erfelijke holoprosencephalie wordt meestal overgedragen via een autosomaal dominante variant, maar andere overervingsroutes zijn ook mogelijk. Ongeveer 30-50% van de pathologieën heeft een duidelijk verband met een chromosoomafwijking: een vooraf bepaalde verdeling van defecten wijst op de aanwezigheid van ten minste twaalf verschillende loci.

Het eerste gemuteerde gen dat ontdekt is, is SHH, dat zich bevindt op locus 7q36. Mutaties in SHH veroorzaken ongeveer 35% van de familiale afwijkingen met autosomaal dominante holoprosencephalie.

De eiwitstof SHH is een signaaleiwit dat wordt geproduceerd en nodig is voor de normale ontwikkeling van de foetus, zowel bij dieren als bij geleedpotigen.

Mutatieveranderingen in deze eiwitsubstantie leiden tot functionele stoornissen – holoprosencephalie. Bepaalde cytogenetische defecten die de overdracht van genetische informatie van DNA via RNA naar eiwitten en polypeptiden beïnvloeden, behoren tot translocaties die zich uitstrekken tot 15-256 kilobasen aan het 5'-uiteinde van de gecodeerde episode van het SHH-gen. Dit soort chromosomale mutaties worden positioneel genoemd, omdat ze de verandering in de coderende sequentie niet beïnvloeden, maar de controle verstoren en de structuur van chromatine veranderen, wat de overdracht van genetische informatie van SHH beïnvloedt.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptomen holoprosencefalie

Moderne specialisten onderscheiden verschillende vormen van holoprosencefalie, die van elkaar verschillen in symptomen, ernst en frequentie van voorkomen. Genetici kunnen nog steeds niet de exacte reden vaststellen waarom de ziekte zich in de ene of de andere vorm manifesteert. Vermoedelijk wordt de ontwikkeling van een bepaald type holoprosencefalie beïnvloed door de locatie van de chromosoombeschadiging, de kenmerken van de zwangerschap of andere factoren.

De geneeskunde kent de volgende vormen van holoprosencephalie:

• Alobar-holoprosencephalie is de meest complexe vorm van deze aandoening, waarbij ernstige ontwikkelingsstoornissen worden waargenomen die de hersenen, het gezicht en andere organen aantasten. Van alle gevallen van de ziekte komt dit type in 20% van de gevallen voor.
• Semilobaire holoprosencefalie is de meest voorkomende vorm van de aandoening, met complexe maar minder duidelijke ontwikkelingsstoornissen. Bij ongeveer 50% van alle patiënten wordt de semilobaire vorm gediagnosticeerd.
• Lobaire holoprosencefalie is de mildste vorm van de ziekte, die relatief goed te corrigeren is met zowel chirurgische als medicamenteuze behandeling. Dit type pathologie komt voor bij ongeveer 20% van de patiënten met holoprosencefalie.

Er is ook een vierde type holoprosencephalie, dat pas iets meer dan twintig jaar geleden als apart van andere typen werd beschouwd. Dit is een zeldzame vorm van mid-hemisferische fusie – gekenmerkt door vage symptomen die afwijken van het klassieke beloop van de ziekte.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Eerste tekenen

De symptomen van holoprosencephalie kunnen sterk variëren, afhankelijk van het type ziekte. Slechts enkele vroege tekenen kunnen vaak voorkomen:

1. gespleten gehemelte en gespleten lip;
2. periodieke aanvallen van stuiptrekkingen;
3. geestelijke ontoereikendheid;
4. verminderde reflexen;
5. pathologische veranderingen in het hoornvlies en het netvlies.

• Het alobaire type holoprosencephalie wordt gekenmerkt door cyclopisme, onderontwikkeling van de neus, een significant verschil in hoofdomvang en meerdere defecten in andere organen. De ontwikkeling van het alobaire type eindigt in de overgrote meerderheid van de gevallen in een spontane zwangerschapsafbreking (of doodgeboorte): de weinige overlevende baby's sterven binnen de eerste zes maanden van hun leven.
• De semilobaire vorm van holoprosencephalie heeft ook kenmerkende symptomen: nauwe ligging van de oogkassen, een lichte daling van het hoofd en een verstoring van de ontwikkeling van de neusholtes. Baby's met dergelijke afwijkingen overlijden binnen de eerste 24 maanden van hun leven.
• Het lobaire type wordt gekenmerkt door afwijkingen in de structuur van het gehemelte en de bovenlip. Kinderen die met deze aandoening worden geboren, kunnen een hoge leeftijd bereiken, mits tijdig chirurgisch wordt ingegrepen.
• Bij een gemiddelde interhemisferische fusie zijn er geen afwijkingen in het gezicht van het kind. Wel treden er mentale retardatie, epileptische aanvallen en andere neurologische symptomen op.

In de meeste gevallen wordt foetale holoprosencephalie vastgesteld tijdens de zwangerschap of direct na de geboorte van de baby. Naast de uiterlijke symptomen worden bij de patiënt ook endocriene disfunctie, nierdysplasie, schade aan de luchtwegen en andere organen vastgesteld. Hartafwijkingen, auto-immuunziekten, een gebrek aan reflexen, enz. worden vaak gediagnosticeerd.

[ 28 ], [ 29 ]

Stages

Holoprosencephalie is een stoornis in de ontwikkeling van de hersenen die kan variëren afhankelijk van het stadium van de schade:

• gebrek aan verdeling van de hersenen;
• abnormale verdeling van de hersenen;
• onvolledige deling van de hersenen.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Complicaties en gevolgen

De gevolgen van holoprosencephalie zijn over het algemeen afhankelijk van de mate van hersenschade.

Bij alobar holoprosencephalie is de kans op een fatale afloop het grootst.

In andere gevallen lijden kinderen niet alleen aan een verstandelijke beperking, maar ook aan epileptische aanvallen, problemen met reflexen en disfunctionele stoornissen van de hersenstam.

Volgens de statistieken overleeft meer dan 40% van de kinderen met holoprosencephalie de leeftijd van 5-6 maanden niet, ongeveer 80% overlijdt in het eerste levensjaar.

Bij de lobaire vorm van de ziekte kan een kind meerdere jaren leven, maar toch sterven aan disfunctionele tekortkomingen.

[ 35 ], [ 36 ]

Diagnostics holoprosencefalie

Elke kinderarts of neonatoloog kan gemakkelijk onderscheid maken tussen een gezond kind en een baby met holoprosencephalie, omdat de verschijnselen van de ziekte heel specifiek zijn.

Holoprosencephalie wordt vaak in het eerste trimester van de zwangerschap vastgesteld op basis van de uitslag van een echo.

Holoprosencephalie wordt op echografie gekenmerkt door een scherp afwijkende structuur van de schedel en de hersenen van het ongeboren kind:

• Bij het alobaire type holoprosencephalie zien de hersenen eruit als een bel met vloeibare inhoud, zonder de minste tekenen van duidelijke hemisferen.
• Bij de semilobaire vorm van de ziekte is op een echo te zien dat er een bijzondere groef door het achterste deel van de hersenen loopt, wat overeenkomt met een gedeeltelijke afbakening in hemisferen.
• Bij het lobaire type holoprosencephalie is de diagnose tamelijk lastig: de symptomen van onvolledige afbakening van de hersenen worden alleen in de diepte van het orgaan waargenomen, omdat vooral de thalamus, het corpus callosum en de ventrikels zijn aangetast.

Er worden bloed- en urineonderzoeken bij vrouwen uitgevoerd om diabetes bij de aanstaande moeder op te sporen, waardoor we een ontwikkelingsstoornis bij de foetus kunnen vermoeden.

Instrumentele diagnostiek van holoprosencephalie in de prenatale periode bestaat uit het gebruik van moleculair genetische methoden. Onderzoeksmateriaal wordt afgenomen bij verdenking op aangeboren afwijkingen bij onvoldoende echografische indicaties, bij eerdere geboorten van kinderen met diverse aangeboren afwijkingen, bij bepaalde tekenen van genetische problemen bij de ouders, en bij diabetes mellitus bij de aanstaande moeder. Vruchtwaterpunctie of vlokkentest worden gebruikt om materiaal te verzamelen. Genetische tests bestaan vaak uit directe isolatie van het SHH-gen om afwijkingen vast te stellen, of uit het bestuderen van het karyotype van het toekomstige kind om chromosomale inconsistenties te beoordelen. Het is belangrijk om op te merken dat de test in meer dan de helft van de gevallen geen karyotypefout detecteert, waardoor we deze methode als niet-informatief kunnen classificeren.

[ 37 ], [ 38 ]

Differentiële diagnose

Differentiële diagnostiek van lobaire holoprosencephalie wordt uitgevoerd bij septo-optische dysplasie. Belangrijke onderscheidende symptomen in dit geval zijn:

• hypoplastische veranderingen in de frontale kwabben;
• misvorming van de temporale hoorns in de laterale ventrikels;
• afwezigheid van frontale hoorns.

In de prenatale fase moet holoprosencephalie worden onderscheiden van ernstige ventriculomegalie, encefalocele, cerebrale cysteuze formaties en hydranencefalie.

Behandeling holoprosencefalie

Holoprosencephalie vereist geen speciale behandeling. Indien de arts dit nodig acht, kan hij of zij een chirurgische behandeling voorschrijven om gezichtsafwijkingen te corrigeren. Symptomatische behandeling wordt ook toegepast om het lijden van het kind te verlichten.

Bij de alobaire en semilobaire vormen van holoprosencephalie is neurochirurgische ingreep niet mogelijk, omdat de toestand van de baby niet alleen niet wordt gecorrigeerd, maar zelfs kan verergeren.

De lobaire vorm van de ziekte kan operatief behandeld worden: defecten aan het bovengehemelte en de lippen worden snel verholpen en er worden voldoende neusholtes gevormd.

Bij alle vormen van pathologie is anti-epileptische therapie nodig, met mogelijke individuele correctie van andere aandoeningen.

De arts kan de volgende medicijnen voorschrijven bij holoprosencephalie:

	Dosering en wijze van toediening	Bijwerkingen	Speciale instructies
Suxilep	Voorgeschreven in individuele doseringen, ongeveer 5 mg per kg lichaamsgewicht.	Dyskinesie, duizeligheid, zwakte.	Het geneesmiddel kan een myelotoxisch effect hebben.
Sibazon	Voorgeschreven in individuele doseringen.	Spierzwakte, hik, slaapproblemen.	Bij langdurig gebruik kan er drugsverslaving ontstaan.
Mydocalm	Voorgeschreven in een dosering van 5 mg per kg lichaamsgewicht, driemaal daags.	Spierzwakte, lage bloeddruk.	Dit medicijn is niet voorgeschreven aan kinderen jonger dan 3 jaar.
Cerebrolysine	Voorgeschreven in individuele doseringen.	Dyspepsie, tremor, hittegevoel, allergie.	Injecties met het medicijn worden langzaam uitgevoerd om plaatselijke bijwerkingen te voorkomen.

Vitaminen

Vitaminen zijn niet van doorslaggevend belang bij het verlichten van de aandoening van een kind met holoprosencephalie. In sommige gevallen kan echter vitaminetherapie in onderhoudsdoses worden overwogen:

Soort vitamine	Effect van vitamine	Dosering
Vitamine A	Verbetert het gezichtsvermogen en de conditie van de slijmvliezen.	1250 IE
Vitamine D	Zorgt voor calcium- en fosforuitwisseling, verbetert de aanmaak van botweefsel.	300 IE
Ascorbinezuur	Versterkt het immuunsysteem en de bloedvaten.	30 mg
Vitamine B1	Verbetert de conditie van het zenuwstelsel.	0,3 mg
Vitamine B2	Zorgt voor normale stofwisselingsprocessen.	0,4 mg
Vitamine B5	Verantwoordelijk voor de hormoonbalans en de productie van antilichamen.	2 mg
Vitamine B6	Verantwoordelijk voor de processen van hematopoëse.	0,5 mg
Vitamine B9	Verantwoordelijk voor de vorming van nieuwe celstructuren.	25 mcg
Vitamine B12	Verbetert de werking van het zenuwstelsel.	0,4 mcg
Vitamine PP	Verantwoordelijk voor de spijsverteringsprocessen.	5 mg
Vitamine H	Verbetert de leverfunctie.	15 mcg
Tocoferol	Versterkt de bloedvaten.	3 mg
Vitamine K	Normaliseert bloedstollingsprocessen.	10 mcg

Fysiotherapiebehandeling

Fysiotherapiebehandelingen leveren over het algemeen geen noemenswaardige resultaten op voor welke vorm van holoprosencephalie dan ook.

Volksremedies

Het is moeilijk om te praten over een traditionele behandeling voor zo'n ernstige ontwikkelingsafwijking bij een kind als holoprosencephalie. Deze ziekte is zo ernstig dat zieke kinderen in de meeste gevallen niet eens zes maanden leven - en slechts in zeldzame gevallen kan hun leven worden verlengd met behulp van een chirurgische behandeling.

Een kruidenbehandeling in de vorm van individuele volksrecepten kan alleen symptomatisch helpen: het vermindert de ernst van de krampen, vergemakkelijkt de ademhaling en normaliseert de werking van het zenuwstelsel van de baby.

• Meng 1 deel gemalen alsemzaad met 4 delen plantaardige olie en laat het een nacht staan. Geef het kind 1-2 druppels gemengd met suiker.
• Doe 15 gram tijm in een glas kokend water en geef de patiënt driemaal daags 1 eetlepel.
• De bloemblaadjes van de klaproos worden gedroogd, tot poeder vermalen en in melk gekookt. Er wordt honing aan toegevoegd en de patiënt krijgt er overdag een beetje van.
• Maak een mengsel van 1 theelepel anijszaad, 1 theelepel venkelzaad, 1 theelepel karwijzaad en 2 theelepels muntblaadjes. Laat een eetlepel van het mengsel trekken in 200 ml kokend water, laat 30 minuten trekken en filter. Geef de patiënt dit in kleine hoeveelheden gedurende de dag.
• Zet 2 theelepels berkenknoppen als thee. Drink 100 ml tweemaal daags.
• Wrijf mosterdolie in de handen en voeten van de patiënt.
• Voeg honing toe aan eten en drinken.

Planten zoals lelietje-van-dalen, witte maretak, valeriaanwortelstok, walnootpartjes, meidoorn- en berberisvruchten, hopbellen, maar ook oregano, tijm, heide en honingklaver hebben een goede anti-epileptische en tonische werking.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Homeopathie

Homeopathische geneesmiddelen voor holoprosencephalie mogen enkel door een arts worden voorgeschreven: indien er gelijktijdig traditionele geneesmiddelen zijn voorgeschreven, kunnen deze niet worden geannuleerd.

In de regel wordt een verdunning van 30 cent gebruikt. Dat betekent dat één korrel wordt opgelost in 100 ml water en de patiënt krijgt hiervan dagelijks een theelepel, een half uur vóór de maaltijd.

• Zincum metallicum - tegen stuiptrekkingen bij kinderen.
• Veratrum album - voor stijve gewrichten, spierstijfheid.
• Stramonium - tegen dementie en epileptische aanvallen.
• Stannum metallicum - voor convulsies en spasmen.
• Plumbum metallicum – bij spierkrampen en neuroses.
• Moshus - voor stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies.

Psychologische hulp bij holoprosencephalie

Zwangerschap is een belangrijke en verantwoordelijke periode in het leven van een vrouw. De diagnose "foetale holoprosencephalie", die bijna aan het begin van de zwangerschap wordt gesteld, brengt echter veel angsten en zorgen met zich mee voor de aanstaande moeder en stelt haar bovendien voor een moeilijke keuze: kiezen voor een abortus of een kind ter wereld brengen (wat als de diagnose onjuist blijkt te zijn)? Op zulke momenten maakt een vrouw zich niet alleen zorgen over de gezondheid van de baby die zich in de baarmoeder ontwikkelt, maar ook over de vraag of het probleem zich bij volgende zwangerschappen zal herhalen, of ze überhaupt nog kinderen zal kunnen krijgen, enzovoort.

Soms beangstigt de ontstane situatie de zwangere vrouw zo erg dat haar familieleden zich ernstig zorgen beginnen te maken over haar geestelijke gesteldheid. Op zulke momenten is het beter om een psycholoog of psychotherapeut te raadplegen. Een ervaren psycholoog kan een vrouw in zo'n moeilijke periode ondersteunen en haar harmonie en vertrouwen in de toekomst herstellen. Indien nodig kan psychologische hulp worden geboden aan alle familieleden.

Het voorkomen

Om de ontwikkeling van holoprosencefalie bij een baby te voorkomen, worden preventieve maatregelen genomen, zelfs tijdens de zwangerschapsplanning en de conceptie. Een vrouw die zich voorbereidt op haar rol als moeder, moet zeer goed op haar gezondheid letten. Zelfs vóór de zwangerschap moeten alle bestaande aandoeningen behandeld worden en moet een tandarts, gynaecoloog en geneticus worden geraadpleegd.

Zowel tijdens de zwangerschap als tijdens de zwangerschap is het ten strengste verboden om alcohol te drinken, te roken, drugs te gebruiken of medicijnen te gebruiken die niet door een arts zijn voorgeschreven. De behandelend arts moet op zijn beurt weten dat de vrouw een zwangerschap plant: op basis hiervan schrijft hij medicijnen voor die de kwaliteit van de conceptie en de vorming van afwijkingen bij de foetus niet beïnvloeden.

Een zwangere vrouw moet vanaf de eerste dagen van de zwangerschap haar gezondheid beschermen en de invloed van stress en overbelasting vermijden. Het is ook belangrijk om zich tijdig te registreren bij een vrouwenconsultatiebureau, de nodige onderzoeken te ondergaan en te luisteren naar de aanbevelingen van een medisch specialist.

[ 45 ], [ 46 ]

Prognose

Holoprosencefalie heeft een uiterst ongunstige prognose, waarvan de ernst afhangt van de ernst van de vastgestelde afwijkingen. Het sterftecijfer is afhankelijk van het type ziekte. Bij een groot aantal vrouwen bij wie foetale holoprosencefalie is vastgesteld, eindigt de zwangerschap in een spontane abortus – het menselijk lichaam beslist dus zelf dat de toekomstige baby niet kan bestaan. Van de baby's die met holoprosencefalie worden geboren, sterven de meesten in het eerste levensjaar. Bij matige ontwikkelingsstoornissen bestaat de kans dat de patiënt de zuigelingenfase overleeft en de adolescentie bereikt.

[ 47 ], [ 48 ]