Hematopoëtische stamcellen uit het beenmerg en beenmergtransplantatie

Celtransplantatie begon niet met embryonale stamcelderivaten, maar met beenmergceltransplantaties. De eerste studies naar experimentele beenmergtransplantatie, bijna 50 jaar geleden, begonnen met een analyse van de overleving van dieren tijdens totale bestraling gevolgd door infusie van hematopoëtische cellen uit het beenmerg. De kliniek bestudeerde de effectiviteit van syngene beenmergtransplantatie bij de behandeling van acute leukemie die ongevoelig was voor radiochemotherapie en onderzocht voor het eerst op grote schaal patiënten met acute vormen van leukemie die een beenmergtransplantatie ondergingen van HLA-identieke donoren. Zelfs toen was het in zeven gevallen van acute myeloïde leukemie en in zes gevallen van acute lymfatische leukemie mogelijk om, als gevolg van beenmergallotransplantatie, complete remissie te bereiken, die 4,5 jaar duurde zonder gebruik van onderhoudstherapie. Bij zes patiënten met acute myeloïde leukemie bedroeg de ziektevrije overleving na één beenmergallotransplantatie meer dan 10 jaar.

Vervolgens werd herhaaldelijk een retrospectieve analyse van de resultaten van beenmergtransplantatie uitgevoerd. Een studie van de Universiteit van Californië, Los Angeles, vergeleek de effectiviteit van beenmergtransplantatie en behandeling met hoge doses cytosine-arabinoside bij acute myeloïde leukemie in remissiefase I (patiënten van 15 tot 45 jaar). Na beenmergtransplantatie werd een lager recidiefpercentage waargenomen (40% versus 71%), maar er werden geen betrouwbare intergroepsverschillen in recidiefvrije en algehele overleving geregistreerd. Later werd vastgesteld dat de fase van de ziekte ten tijde van de beenmergtransplantatie een van de cruciale factoren is die de overleving na transplantatie bepaalt. Studies door Canadese wetenschappers toonden aan dat beenmergtransplantatie tijdens de chronische fase veel betere resultaten oplevert dan tijdens de acceleratieperiode of blastcrisis van chronische myeloïde leukemie.

In een prospectieve, gerandomiseerde studie van J. Reiffers et al. (1989) werden de eerste evidence-based voordelen van beenmergtransplantatie ten opzichte van behandeling van hemoblastosen met alleen chemotherapeutica vastgesteld: de recidiefvrije overleving na dertig maanden was vier keer hoger na transplantatie van allogeen beenmerg bij patiënten. Vervolgens werden gegevens gepresenteerd over langdurige remissie bij 50% van de patiënten met acute myeloblastische leukemie als gevolg van beenmergtransplantatie, die eerder refractair waren geweest voor ten minste twee cycli inductiechemotherapie.

Tegelijkertijd waren de resultaten van beenmergtransplantatie tijdens de blastcrisis van chronische myeloïde leukemie in bijna alle studies negatief. Bij dergelijke patiënten nam de recidiefvrije overleving na beenmergtransplantatie snel en progressief af, tot respectievelijk 43, 18 en 11% binnen 100 dagen, 1 jaar en 3 jaar, terwijl de kans op recidief van de ziekte binnen 2 jaar 73% bedroeg. Niettemin geeft beenmergtransplantatie de patiënt, zij het klein, een kans op leven, terwijl zelfs gecombineerde chemotherapie de overleving op lange termijn van patiënten in deze categorie volledig niet kan garanderen. Later werd aangetoond dat het soms mogelijk is om door chemotherapie toe te passen voor chronische myeloïde leukemie in de blastcrisisfase van het lymfoïde type, kortdurende remissie te bereiken. Als in deze periode een allogene beenmergtransplantatie wordt uitgevoerd, neemt de overlevingskans na transplantatie toe tot 44%.

Een onderzoek naar factoren die de overleving en recidiefpercentages beïnvloeden bij patiënten met chronische myeloïde leukemie na allogene beenmergtransplantatie in de chronische fase, heeft geleid tot de conclusie dat de leeftijd van de patiënt jonger dan 30 jaar, beenmergtransplantatie binnen 2 jaar na diagnose, en het geslacht van zowel de patiënt als de donor (vrouwelijk) samenhangen met de beste resultaten. Met dergelijke pretransplantatiekenmerken bereikt de recidiefvrije overleving na 6-8 jaar 75-80% en is de kans op recidief niet groter dan 10-20%. Bij beenmergallotransplantatie tijdens de acceleratiefase neemt de posttransplantatieoverleving van patiënten echter sterk af, wat gepaard gaat met zowel een toename van het recidiefpercentage als een toename van de mortaliteit die niet wordt veroorzaakt door een recidief van hemoblastose.

De volgende vrij grote gerandomiseerde prospectieve studie werd in 1995 uitgevoerd door de EORTC- en GIMEMA-groepen. De resultaten van beenmergtransplantatie en consoliderende chemotherapie met hoge doses cytosine-arabinoside en daunorubicine dienden als object van vergelijkende analyse. Vóór beenmergtransplantatie werd myeloablatieve conditionering uitgevoerd in twee varianten: cyclofosfamide + totale bestraling en busulfan + cyclofosfamide. De vierjaars recidiefvrije overleving na beenmergtransplantatie was 55%, na autotransplantatie - 48% en na chemotherapie met hoge doses - 30%. Het risico op ziekterecidief was significant lager na beenmergtransplantatie - zowel ten opzichte van autotransplantatie als in vergelijking met chemotherapie (respectievelijk 24, 41 en 57%). Er waren geen significante intergroepsverschillen in de totale overleving, omdat in alle gevallen van terugval na chemotherapie een intensieve anti-terugvalbehandeling werd uitgevoerd en bij het bereiken van remissie II een autotransplantatie van beenmergcellen werd uitgevoerd.

De verbetering van methoden voor de behandeling van hemoblastosen zette zich voort. A. Mitus et al. (1995) rapporteerden de resultaten van de behandeling van volwassen patiënten met acute myeloblastische leukemie die inductie en consolidatie van remissie ondergingen met hoge doses cytosine-arabinoside, gevolgd door allo- of autotransplantatie van beenmerg. Ongeacht het type transplantatie bedroeg de recidiefvrije overleving na vier jaar 62%. Tegelijkertijd was de frequentie van recidieven significant hoger bij patiënten die autotransplantatie van beenmerg ondergingen.

De mogelijkheden voor anti-recidiefbehandeling breidden zich ook geleidelijk uit. Generalisatie van de resultaten van adoptieve immunotherapie met beenmergdonorlymfocyten toonde de hoge effectiviteit ervan bij chronische myeloïde leukemie. De toepassing van adoptieve immunotherapie tegen de achtergrond van cytogenetisch recidief leidde tot complete remissie bij 88% van de patiënten, en na infusie van beenmergdonorlymfocyten tegen de achtergrond van hematologisch recidief werd complete remissie geïnduceerd bij 72% van de patiënten. De kans op vijfjaarsoverleving bij adoptieve therapie was respectievelijk 79 en 55%.

In een uitgebreide studie van de European Bone Marrow Transplantation Group werd de posttransplantatiedynamiek van oncohematologische aandoeningen na allo- en autotransplantatie van beenmerg bestudeerd bij 1114 volwassen patiënten. Over het algemeen werd een hogere recidiefvrije overleving en een lager risico op recidief na allotransplantatie van beenmerg gevonden. Vervolgens werd een diepgaande retrospectieve analyse uitgevoerd van de effectiviteit van auto- en allotransplantatie van beenmergcellen bij hemoblastosen. Afhankelijk van de cytogenetische afwijkingen in blastcellen werden patiënten verdeeld in groepen met een laag, standaard en hoog risico op recidief. De recidiefvrije overleving bij patiënten uit de onderzochte groepen na allotransplantatie van beenmerg was respectievelijk 67, 57 en 29%. Na autotransplantatie van beenmerg, uitgevoerd bij patiënten uit de standaard- en hoogrisicogroep, was de recidiefvrije overleving lager - 48 en 21%. Op basis van de verkregen gegevens wordt het passend geacht om beenmergtransplantatie uit te voeren tijdens remissie I bij patiënten uit de standaard- en hoogrisicogroepen. Tegelijkertijd adviseert de auteur om bij patiënten met een prognostisch gunstig karyotype de beenmergtransplantatie uit te stellen tot het begin van recidief I of het bereiken van remissie II.

De resultaten van beenmergtransplantatie bij acute myeloïde leukemie buiten remissie I kunnen echter niet als bevredigend worden beschouwd. De kans op driejaars recidiefvrije overleving na transplantatie tegen de achtergrond van onbehandeld recidief I is slechts 29-30%, en tijdens remissie II - 22-26%. Omdat remissie met chemotherapie bij niet meer dan 59% van de patiënten met acute myeloïde leukemie kan worden bereikt, is beenmergtransplantatie toegestaan bij vroeg recidief I, aangezien deze stap de overlevingskansen nog kan verbeteren. Om beenmergtransplantatie te kunnen uitvoeren bij de eerste tekenen van recidief, is het noodzakelijk om bij alle patiënten direct na het bereiken van remissie I HLA-typering uit te voeren. Minder vaak wordt beenmergtransplantatie gebruikt om remissie I te consolideren bij acute lymfatische leukemie. Het uitvoeren van een allogene beenmergtransplantatie bij volwassen patiënten met acute lymfatische leukemie bij een hoog risico op terugval tijdens de chemotherapie kan echter de drie- en vijfjaars recidiefvrije overleving verhogen tot 34 en 62%.

Zelfs in het geval van een uiterst ongunstige variant van hemoblastose als Ph-positieve acute lymfatische leukemie, waarbij de duur van geïnduceerde remissie niet langer is dan een jaar, draagt het gebruik van beenmergallotransplantatie als consolidatie van remissie I bij aan een significante verbetering van de behandelresultaten: de kans op driejaars recidiefvrije overleving neemt toe tot 60% en het recidiefpercentage daalt tot 9%. Daarom is het bij patiënten met acute lymfatische leukemie, gekenmerkt door ongunstige prognostische tekenen die wijzen op een hoog risico op recidief, raadzaam om beenmergallotransplantatie uit te voeren tijdens remissie I. De resultaten van beenmergallotransplantatie bij volwassen patiënten met acute lymfatische leukemie tijdens remissie II of het begin van een recidief waren significant slechter: de drie- en vijfjaars recidiefvrije overleving was minder dan 10% en het recidiefpercentage bereikte 65%.

In geval van vroegtijdige recidief van acute lymfatische leukemie tijdens of kort na het staken van de onderhoudschemotherapie, dienen patiënten onmiddellijk beenmergtransplantatie te ondergaan zonder over te gaan op tweedelijnschemotherapie (om de accumulatie van cytotoxinen in het bloed te verminderen). Bij recidief van acute lymfatische leukemie na langdurige remissie I, dient men zich te richten op het induceren van remissie II, wat de effectiviteit van de daaropvolgende allotransplantatie zal verhogen.

De efficiëntie van allogene beenmergtransplantatie kan worden verhoogd door conditioneringmethoden te optimaliseren. I. Demidova et al. (2003) gebruikten conditionering gebaseerd op het sequentieel gebruik van busulfan in een dosis van 8 mg/kg, wat een voldoende diepe myelosuppressie veroorzaakt, bij het voorbereiden van patiënten met leukemie op beenmergtransplantatie. De door de auteurs verkregen gegevens geven aan dat het gebruik van busulfan zorgt voor succesvolle engraftment van donorbeenmerg bij de meeste patiënten met hemoblastose. Uitblijven van engraftment werd slechts in twee gevallen waargenomen. In het eerste geval werd transplantaatfalen geassocieerd met een klein aantal getransfundeerde hematopoëtische stamcellen (1,2 x 108/kg). In het tweede geval werden anti-HLA-antilichamen in hoge titers gedetecteerd. Bij alle patiënten hing de dynamiek van transplantaat-engraftment voornamelijk af van het initiële volume van de tumormassa. Geleidelijke transplantaatafstoting werd waargenomen in gevallen waarin meer dan 20% blastcellen werden gedetecteerd in het beenmerg van de ontvanger.

De opkomst van nieuwe geneesmiddelen die een significante immunosuppressieve werking hebben zonder een significante onderdrukking van de hematopoëse (bijvoorbeeld fludarabine) zorgt voor een significante toename van de therapeutische effectiviteit van allogene beenmergtransplantaties door het verminderen van de vroegtijdige sterfte, die vaak te wijten is aan de hoge toxiciteit van de gebruikte pre-transplantatievoorbereidingsregimes.

Benadrukt moet worden dat de effectiviteit van beenmergtransplantatie aanzienlijk wordt beperkt door de ontwikkeling van leukemierecidief, met name bij patiënten in een vergevorderd stadium van de ziekte (tweede en volgende remissies van acute leukemie, acceleratiefase van chronische myeloïde leukemie). In dit verband wordt veel aandacht besteed aan het vinden van de meest effectieve methoden voor de behandeling van recidieven na transplantatie. De eerste stap in de behandeling van vroegtijdig recidief bij allogene beenmergontvangers, mits er geen ernstige graft-versus-hostreactie optreedt, is het abrupt staken van immunosuppressieve therapie door ciclosporine A te staken. Bij sommige patiënten met chronische myeloïde leukemie en acute hemoblastose kan het staken van immunosuppressieve therapie het beloop van de ziekte verbeteren, omdat de zich ontwikkelende graft-versus-hostreactie de progressie van de leukemie stopt. In de meeste gevallen dicteert het volledige beeld van de ziekterecidief echter de noodzaak van onmiddellijke cytostatische therapie. Een belangrijke factor die de resultaten van chemotherapie bepaalt, is in dit geval het tijdsbestek tussen de beenmergtransplantatie en het optreden van een recidief van de hemoblastose.

De meest intensieve poging om een tumorkloon uit te roeien is een tweede beenmergtransplantatie, uitgevoerd bij een recidief van leukemie. Echter, zelfs in dit geval is het succes van de behandeling sterk afhankelijk van het tijdsinterval tussen de eerste beenmergtransplantatie en het optreden van tekenen van ziekterecidief. Daarnaast zijn de intensiteit van de eerdere chemotherapie, de fase van de ziekte en de algemene toestand van de patiënt van groot belang. Een tweede beenmergtransplantatie, uitgevoerd minder dan een jaar na de eerste, heeft een hoog sterftecijfer dat direct verband houdt met de transplantatie. Tegelijkertijd bedraagt de recidiefvrije overleving na drie jaar niet meer dan 20%. Patiënten met een recidief na een syngene of autologe beenmergtransplantatie ondergaan soms met succes een tweede allogene beenmergtransplantatie van een HLA-identieke broer of zus, maar zelfs in deze gevallen worden ernstige toxische complicaties waargenomen die verband houden met het conditioneringsregime.

In dit verband worden methoden ontwikkeld om recidieven van hemoblastose te bestrijden op basis van adoptieve immunotherapie. Volgens de klinische studie van H. Kolb et al. (1990) kan bij patiënten met een hematologisch recidief van chronische myeloïde leukemie, ontstaan na allotransplantatie van beenmerg, volledige cytogenetische remissie worden geïnduceerd door transfusies met donorbeenmerglymfocyten zonder chemo- of radiotherapie. Het "graft-versus-leukemie"-effect na transfusies met donorbeenmerglymfocyten is ook beschreven bij acute leukemie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Factoren die beenmergtransplantatie beïnvloeden

Onder de negatieve prognostische factoren die de resultaten van beenmergtransplantatie bij patiënten met acute myeloïde leukemie beïnvloeden, zijn de leeftijd van de patiënt, een hoge leukocytose ten tijde van de diagnose van de ziekte, de aanwezigheid van M4-M6 (volgens de FAB-classificatievarianten), een lange periode van de ziekte vóór de beenmergtransplantatie en een lange afwezigheid van remissie van belang. Volgens de meeste specialisten is adoptieve immunotherapie met beenmergdonorlymfocyten de meest veelbelovende methode voor de behandeling van recidieven na transplantatie, met name in geval van recidief van leukemie in het eerste jaar na de beenmergtransplantatie, aangezien intensieve chemotherapie in deze periode gepaard gaat met een extreem hoog sterftecijfer.

Bij patiënten met een recidief later dan een jaar na beenmergtransplantatie kunnen vaker herhaalde remissies worden geïnduceerd. Deze behandelresultaten kunnen echter niet als bevredigend worden beschouwd vanwege de korte duur van de bereikte remissies. Een retrospectieve studie van de European Bone Marrow Transplantation Group toonde aan dat standaard chemotherapie bij 40% van de patiënten met acute leukemie herhaalde remissies mogelijk maakt, maar de duur hiervan is niet langer dan 8-14 maanden. Slechts 3% van de patiënten ervaart een remissieperiode van langer dan 2 jaar.

Bij recidieven na transplantatie bij patiënten met acute leukemie verslechteren de resultaten van adoptieve immunotherapie ook - slechts bij 29% van de patiënten met acute myeloblastische leukemie en slechts bij 5% van de patiënten met acute lymfatische leukemie is het mogelijk om remissie te induceren door transfusie van donorlymfocyten. Tegelijkertijd is de kans op vijfjaarsoverleving van patiënten met acute myeloblastische leukemie 15%, en bij patiënten met acute lymfatische leukemie is deze indicator voor de effectiviteit van de behandeling van hemoblastosen niet langer dan 2 jaar. Het is vooral moeilijk om remissie te bereiken in geval van leukemierecidief binnen 100 dagen na beenmergtransplantatie, wat altijd gepaard gaat met een extreem hoog sterftecijfer, aangezien chemotherapie bij dergelijke patiënten ernstige toxische complicaties veroorzaakt als gevolg van de conditionering vóór de transplantatie, evenals de hoge gevoeligheid van recent getransplanteerd beenmerg voor cytostatica.

In principe zou de strategie voor de behandeling van hemoblastosen gericht moeten zijn op het elimineren van de pathologische kloon, wat helaas niet altijd haalbaar is. Momenteel worden drie verschillende tactische benaderingen gebruikt voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie: chemotherapie, interferon- of gleevec-therapie en beenmergtransplantatie. Chemotherapie kan alleen het tumorvolume verkleinen. Recombinant interferon en gleevec kunnen de grootte van de leukemische kloon aanzienlijk beperken (cytogenetische verbetering wordt waargenomen bij 25-50% van de patiënten) en de pathologische kloon zelfs volledig elimineren bij 5-15%, en volgens sommige gegevens bij 30% van de patiënten, wat wordt bevestigd door de resultaten van zowel cytogenetische als moleculair biologische studies. Beenmergtransplantatie bij de behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie werd voor het eerst toegepast in de jaren 70. In 1979 rapporteerden A. Fefer en co-auteurs de resultaten van syngene beenmergtransplantatie bij 4 patiënten in de chronische fase van chronische myeloïde leukemie. De leukemische kloon werd bij alle patiënten succesvol geëlimineerd. In 1982 verstrekte A. Fefer gegevens over de resultaten van syngene beenmergtransplantatie bij 22 patiënten, van wie 12 patiënten de transplantatie ondergingen in de chronische fase van de ziekte. Vijf van hen overleefden 17 tot 21 jaar na de beenmergtransplantatie zonder recidief van chronische myeloïde leukemie (er zijn echter tot op heden geen meldingen van hun overlijden in de wetenschappelijke literatuur). Bij één patiënt bedroeg de recidiefvrije overleving 17,5 jaar na de eerste en nog eens 8 jaar na de tweede beenmergtransplantatie, uitgevoerd vanwege een recidief van de ziekte.

De vraag naar het tijdstip van beenmergtransplantatie bij chronische myeloïde leukemie blijft niet alleen relevant, maar ook controversieel. Dit komt deels doordat er geen gerandomiseerde studies zijn uitgevoerd die de effectiviteit van beenmergtransplantatie evalueren in vergelijking met chemotherapie of interferon- en Gleevec-therapie. L. Mendeleyeva (2003) merkt op dat chemotherapie voor bijna alle patiënten een comfortabele overleving van 2-4 jaar biedt. Behandeling met interferon en Gleevec (langdurig en duur) gaat gepaard met bepaald ongemak (griepachtig syndroom, depressie, enz.). Bovendien is nog niet duidelijk of het mogelijk is om de medicijnen volledig te stoppen nadat een cytogenetisch effect is bereikt. Beenmergtransplantatie is ook een dure behandeling en gaat gepaard met een aantal ernstige complicaties. Allogene beenmergtransplantatie is echter momenteel de enige methode voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie*, waarmee een biologische genezing kan worden bereikt door de kloon van pathologische cellen te elimineren.

Verschillende studies hebben de werkzaamheid van allotransplantatie, chemotherapie en autologe beenmergtransplantatie vergeleken. In de meeste studies werd de randomisatie voor beenmergtransplantatie bepaald door de beschikbaarheid van een HLA-identieke donor. Bij afwezigheid van een dergelijke donor kregen patiënten chemotherapie of autologe beenmergtransplantatie. In een prospectieve, grote studie naar de behandelingsresultaten van acute lymfatische leukemie in remissie I, verschilde de kans op vijfjaars recidiefvrije overleving na allotransplantatie van beenmerg niet van die bij patiënten die chemotherapie of autologe beenmergtransplantatie kregen. Echter, discriminante analyse van behandelingsresultaten rekening houdend met prognostische factoren (Rh-positieve acute lymfatische leukemie, leeftijd ouder dan 35 jaar, leukocytoseniveau bij diagnose en tijd nodig om remissie te bereiken) toonde significante verschillen in vijfjaarsoverleving tussen patiënten die allogene (44%) of autologe (20%) beenmergtransplantatie kregen en patiënten die chemotherapie kregen (20%).

In het werk van N. Chao et al. (1991) waren de criteria voor het uitvoeren van beenmergtransplantatie bij patiënten met acute lymfatische leukemie in remissiefase I ook leukocytose en extramedullaire laesies bij het begin van de ziekte - t (9, 22), t (4, 11), t (8, 14), leeftijd boven de 30 jaar en bovendien de afwezigheid van remissie na de eerste fase van de inductiekuur met chemotherapie. De meeste patiënten ondergingen beenmergtransplantatie in de eerste vier maanden na het bereiken van remissie. Met een gemiddelde observatieperiode van bijna negen jaar bedroeg de recidiefvrije overleving na transplantatie 61% met 10% recidieven.

Allogene beenmergtransplantatie is dus een vrij effectieve methode voor de behandeling van tumorziekten van het bloed. Volgens verschillende auteurs bedraagt de langetermijnoverleving van patiënten met hemoblastose die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan, afhankelijk van de risicogroep, 29 tot 67%. Deze therapie heeft niet alleen een krachtig cytostatisch (radiomimetisch) effect op tumorcellen, maar veroorzaakt ook de ontwikkeling van een "graft-versus-leukemie"-reactie, die gebaseerd is op een nog onduidelijk mechanisme van immunologische verdringing van de resterende tumorkloon. De laatste jaren heeft dit fenomeen een belangrijke rol gespeeld bij het waarborgen van de antitumorwerking bij beenmergtransplantatie.

De resultaten van sommige onderzoeken geven aan dat beenmergtransplantatie verbetering kan bewerkstelligen, zelfs in gevallen waarin remissie niet kan worden geïnduceerd met chemotherapie. In het bijzonder rapporteerden A. Zander et al. (1988) positieve behandelresultaten bij drie van de negen patiënten met acute myeloïde leukemie, die een beenmergtransplantatie ondergingen na een mislukte remissie-inductie. Opgemerkt moet worden dat de houding ten opzichte van beenmergtransplantatie bij acute myeloïde leukemie de afgelopen jaren aanzienlijk is veranderd. Deze behandelmethode, die voorheen alleen werd gebruikt bij patiënten met refractaire leukemie, is verschoven naar het gebied van intensieve consolidatie van complete remissie van acute myeloïde leukemie. Sinds het begin van de jaren tachtig hebben alle gepubliceerde klinische onderzoeken aangetoond dat beenmergtransplantatie de meest effectieve therapie is voor patiënten met acute myeloïde leukemie in remissie I (mits er een HLA-identieke verwante donor is en er geen contra-indicaties zijn voor beenmergtransplantatie). Volgens verschillende auteurs bedraagt de recidiefvrije overleving van ontvangers na beenmergtransplantatie gedurende meer dan vijf jaar 46-62%, de algehele overleving meer dan 50% en het recidiefpercentage niet meer dan 18%.

Het gebruik van beenmergtransplantatie tijdens het volledig ontwikkelde klinische beeld van leukemie blijft een problematische kwestie. Multivariate analyse gericht op het vinden van prognostische factoren voor beenmergtransplantatie in de acceleratiefase omvatte de leeftijd van de patiënt, de ziekteduur, het type eerdere chemotherapie, de aanwezigheid van leukocytose bij het begin van de ziekte, de miltgrootte bij diagnose en vóór de beenmergtransplantatie, het geslacht van donor en ontvanger, conditioneringsregimes, evenals de aanwezigheid van het Ph-chromosoom en andere cytogenetische afwijkingen. Vastgesteld werd dat factoren die bijdragen aan een verhoogde overleving en een lagere non-recidiefsterfte de jonge leeftijd van de ontvanger (tot 37 jaar) en de afwezigheid van hematologische veranderingen die kenmerkend zijn voor de acceleratiefase (de diagnose werd in dit geval gesteld op basis van aanvullende cytogenetische veranderingen).

De opgebouwde ervaring met de behandeling van diverse vormen van leukemie, aplastische anemie en een aantal andere ernstige bloedziekten door middel van beenmergtransplantatie bewijst dat allogene beenmergtransplantatie in veel gevallen een radicale genezing mogelijk maakt. Tegelijkertijd staat de klinische transplantologie voor het complexe probleem van de selectie van een HLA-identieke beenmergdonor. Adoptieve immunotherapie bij recidiverende leukemie kent ook beperkingen, wat zich uit in de wisselende effectiviteit van lymfocytentransfusies met beenmergdonoren, afhankelijk van de kenmerken van de leukemiecellen.

Bovendien hebben leukemische cellen verschillende gevoeligheden voor de cytotoxische effecten van cytokines zoals tumornecrosefactor, interferonen en IL-12. Bovendien wordt in-vivo-overdracht van genen die coderen voor cytokinesynthese momenteel voornamelijk theoretisch beschouwd. Op het gebied van cytokinegebaseerde therapie van hemoblastosen blijven de problemen van genresistentie tegen afbraak en de verpakking ervan problematisch, wat het mogelijk maakt om de doelcel selectief te bereiken, te integreren in het genoom en het eiwitproduct tot expressie te brengen, terwijl de veiligheid voor andere cellen in het lichaam wordt gewaarborgd. Methoden voor gereguleerde expressie van een therapeutisch gen worden momenteel ontwikkeld, met name genafgifte met behulp van liganden aan bepaalde unieke receptoren op het oppervlak van de doelcel, evenals specifieke bescherming van vectoren tegen inactivering in menselijk bloedplasma. Er worden retrovirale vectorconstructies gecreëerd die stabiel zijn in het bloed, weefselspecifiek zijn en selectief delende of niet-delende cellen transduceren.

Toch is het grootste probleem van allogene beenmergtransplantatie het tekort aan HLA-compatibele donoren. Hoewel er in Europa, Amerika en Azië al lange tijd registers bestaan van donoren van hematopoëtische cellen, die in 2002 meer dan 7 miljoen potentiële donoren van beenmerg- en navelstrengbloedstamcellen telden, wordt slechts 30-60% van de aanvragen voor HLA-compatibele hematopoëtische cellen, zelfs voor kinderen met bloedziekten, gehonoreerd. Bovendien, als een dergelijke donor beschikbaar is in de Amerikaanse of Europese registers, zullen de kosten voor het zoeken naar en leveren van donorbeenmerg aan het transplantatiecentrum tussen de 25.000 en 50.000 dollar bedragen.

Beenmergtransplantatie na hemo- en immunosuppressie met lage intensiteit (lage dosis conditionering) wordt wereldwijd veel gebruikt bij de behandeling van diverse ziekten, van hemoblastosen tot systemische bindweefselziekten. De vraag naar het optimale conditioneringsprogramma is echter nog niet opgelost. Ondanks het gebruik van verschillende combinaties van immunosuppressiva, chemotherapie en lage doses straling, blijft de vraag open of een gecombineerd effect van lage toxiciteit en immunosuppressie voldoende is om de inplanting van het transplantaat te garanderen.

Beenmergallotransplantatie is momenteel de meest effectieve methode voor de behandeling van hemoblastosen, wat niet alleen te danken is aan het intensieve antitumoreffect van pretransplantatieconditionering, maar ook aan het krachtige immuuneffect van "graft versus leukemie". Talrijke onderzoekscentra blijven methoden bestuderen om de recidiefvrije overleving van allogene beenmergontvangers te verlengen. De problemen rond patiëntenselectie, timing van beenmergtransplantatie, monitoring en optimaal behandelregime voor minimale restziekte, de oorzaak van recidief van leukemie na transplantatie, worden besproken. Beenmergtransplantatie is onderdeel geworden van de behandeling van veel niet-oncologische bloedziekten en sommige aangeboren aandoeningen, evenals acute stralingsletsels van het beenmerg. Beenmergtransplantatie biedt vaak een radicaal effect bij de behandeling van aplastische anemie en andere myelosuppressieve aandoeningen. In Europa en Amerika zijn registers opgezet van HLA-getypeerde donoren die bereid zijn vrijwillig hun beenmerg te doneren voor de behandeling van patiënten die vervanging en/of herstel van hematopoëtisch weefsel nodig hebben. Ondanks het grote aantal potentiële beenmergdonoren is het gebruik ervan echter beperkt vanwege de aanzienlijke prevalentie van cytomegalovirusinfectie onder donoren, de duur van de zoektocht naar de juiste donor (gemiddeld 135 dagen) en de hoge financiële kosten. Bovendien is de kans dat een HLA-identieke donorbeenmerg wordt geselecteerd voor sommige etnische minderheden slechts 40-60%. Elk jaar registreren klinieken ongeveer 2800 kinderen met een nieuwe diagnose van acute leukemie, van wie 30 tot 60% een beenmergtransplantatie nodig heeft. Slechts voor een derde van deze patiënten kan echter een immunologisch compatibele donor worden gevonden. Er is nog steeds sprake van een hoge incidentie van ernstige graft-versus-hostziekte bij ontvangers van verwant beenmerg, terwijl bij niet-verwante transplantaten deze complicatie bij 60-90% van de patiënten wordt waargenomen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]