Hematopoëtische stamceltransplantatie: procedure, prognose

Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is een snel ontwikkelende technologie met de potentie om kwaadaardige bloedziekten (leukemie, lymfoom, myeloom) en andere hematologische aandoeningen (bijv. primaire immunodeficiëntie, aplastische anemie, myelodysplasie) te genezen. Hematopoëtische stamceltransplantatie kan autoloog of allogeen zijn; stamcellen geïsoleerd uit perifeer bloed of navelstrengbloed kunnen worden gebruikt. Perifeer bloed wordt vaker gebruikt als bron van HSC dan beenmerg, met name bij autologe hematopoëtische stamceltransplantatie. Omdat stamcellen gemakkelijker uit perifeer bloed te isoleren zijn, wordt het aantal neutrofielen en bloedplaatjes sneller hersteld. HSCT uit navelstrengbloed is alleen goedgekeurd voor kinderen, omdat het aantal HSC's klein is.

Er zijn geen contra-indicaties voor autologe hematopoëtische stamceltransplantatie. Contra-indicaties voor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie voor de ontvanger zijn onder meer ernstige ziekten of een aandoening die preoperatieve conditionering (chemische medicijnen en radiotherapie gericht op volledige onderdrukking van de eigen hematopoëse en immuunsysteemfunctie) niet toelaat. De ideale donor is een HLA-identieke broer of zus, de kans hierop is 25% van de kans op de broers en zussen van de ontvanger. Transplantatie van HSC's van volledig HLA-identieke, niet-verwante donoren geeft vergelijkbare resultaten qua efficiëntie. De kans op HLA-identiteit van twee willekeurig geselecteerde individuen varieert van 1:1.000.000 tot 3.000.000 (afhankelijk van de etniciteit van de ontvanger). De oplossing voor dit probleem is het creëren van miljoenen internationale registers van niet-verwante vrijwillige donoren. In 2009 waren er wereldwijd ongeveer 15.000.000 vrijwillige donoren geregistreerd die bereid waren HSCT te doneren. Het gebruik van verwante HLA-incompatibele HSCT heeft geen significante voordelen ten opzichte van niet-verwante donoren met een vergelijkbare mate van incompatibiliteit. De technologie van transplantatie van hematopoëtische stamcellen geïsoleerd uit navelstrengbloed wordt effectief toegepast in de pediatrische oncohematologie.

[ 1 ], [ 2 ]

Hematopoëtische stamceltransplantatieprocedure

Om stamcellen uit beenmerg te isoleren, wordt 700-1500 ml (maximaal 15 ml/kg) beenmerg onder lokale of algehele anesthesie uit de achterste bekkenkam van de donor geaspireerd. Om stamcellen uit perifeer bloed te isoleren, wordt de donor geïnjecteerd met recombinante groeifactoren (granulocyt-koloniestimulerende factor of granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor) om de proliferatie en mobilisatie van stamcellen te stimuleren, gevolgd door standaard aderlating na 4-6 dagen. Vervolgens wordt fluorescentiegebaseerde celsortering uitgevoerd om stamcellen te identificeren en te isoleren.

Stamcellen worden gedurende 1 tot 2 uur toegediend via een centrale veneuze katheter met grote diameter. Bij hematopoëtische stamceltransplantatie voor hematopoëtische maligniteiten krijgt de ontvanger immunosuppressiva [bijv. cyclofosfamide 60 mg/(kg x dag) intraveneus gedurende 2 dagen met totale lichaamsbestraling, busulfan 1 mg/kg oraal 4 keer per dag gedurende 4 dagen, en cyclofosfamide zonder totale lichaamsbestraling] om remissie te induceren en het immuunsysteem te onderdrukken om afstoting van het transplantaat te voorkomen. Vergelijkbare regimes worden gebruikt bij allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, zelfs wanneer deze niet geïndiceerd zijn voor de maligniteit, om de incidentie van afstoting en recidief te verminderen; een dergelijk regime is niet geïndiceerd bij autologe hematopoëtische stamceltransplantatie. Niet-myeloablatieve immunosuppressieve behandelingen kunnen het risico op morbiditeit en mortaliteit verminderen en zijn nuttig bij oudere patiënten, patiënten met comorbiditeiten en patiënten die gevoelig zijn voor graft-versus-tumor-effecten (bijvoorbeeld multipel myeloom).

Na de transplantatie krijgt de ontvanger koloniestimulerende factoren (CSF) om de duur van posttransplantatieleukopenie te verkorten, een profylactische kuur met geneesmiddelen ter bescherming tegen infecties en, in geval van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, een profylactische kuur met immunosuppressiva gedurende maximaal 6 maanden (meestal methotrexaat en ciclosporine) om een reactie van donor-T-lymfocyten op de MHC-moleculen van de ontvanger te voorkomen (graft-versus-hostziekte - GVHD). Breedspectrumantibiotica worden meestal niet gegeven, tenzij de patiënt koorts heeft. Graft-engraftment vindt gewoonlijk 10-20 dagen na hematopoëtische stamceltransplantatie plaats (eerder in geval van stamceltransplantatie uit perifeer bloed) en wordt bepaald door een absoluut neutrofielenaantal van meer dan 500 x 106 ^/ l.

Ernstige vroege complicaties (< 100 dagen) zijn onder meer het mislukken van de enting, afstoting en acute GVHD. Mislukking van de enting en afstoting komen voor bij < 5% van de patiënten en worden gekenmerkt door aanhoudende pancytopenie of een irreversibele daling van het aantal bloedcellen. De behandeling bestaat uit glucocorticoïden gedurende enkele weken.

Acute GVHD treedt op bij ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, bij 40% van de patiënten die cellen ontvangen van onverenigbare broers of zussen, en bij 80% van de patiënten die cellen ontvangen van niet-verwante donoren. Het wordt gekenmerkt door koorts, huiduitslag, hepatitis met hyperbilirubinemie, braken, diarree, buikpijn (met mogelijke ontwikkeling van darmobstructie) en gewichtsverlies. Risicofactoren zijn onder andere HLA- en geslachtsincompatibiliteit; niet-verwante donor; gevorderde leeftijd van de ontvanger, donor, of beide; eerdere donorsensibilisatie; en ontoereikende GVHD-profylaxe. De diagnose wordt gesteld op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek; de behandeling bestaat uit methylprednisolon 2 mg/kg intraveneus eenmaal daags, verhoogd tot 10 mg/kg indien er binnen 5 dagen geen verbetering optreedt.

Ernstige late complicaties omvatten chronische GVHD en recidief van de ziekte. Chronische GVHD kan onafhankelijk optreden, zich ontwikkelen vanuit acute GVHD, of verschijnen na herstel van acute GVHD. Chronische GVHD begint gewoonlijk 4-7 maanden na hematopoëtische stamceltransplantatie (de periode kan variëren van 2 maanden tot 2 jaar). Chronische GVHD wordt waargenomen bij ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, bij 35-50% van de ontvangers die cellen ontvingen van HLA-compatibele broers of zussen, en bij 60-70% van niet-verwante donoren. De ziekte tast voornamelijk de huid aan (bijv. lichenoïde uitslag, sclerodermie) en slijmvliezen (bijv. keratoconjunctivitis sicca, parodontitis, orogenitale lichenoïde reacties), evenals het maag-darmkanaal en de lever. Het belangrijkste kenmerk is immunodeficiëntie; oblitererende bronchiolitis vergelijkbaar met die gezien bij longtransplantatie kan zich ook ontwikkelen. Uiteindelijk overlijdt 20 tot 40% van de patiënten aan GVHD; de mortaliteit is hoger bij ernstigere reacties. Behandeling is optioneel bij mucocutane aandoeningen; bij ernstigere aandoeningen is de behandeling vergelijkbaar met die voor acute GVHD. Met behulp van monoklonale antilichamen of mechanische scheiding vermindert T-celdepletie in het allogene donortransplantaat de incidentie en ernst van GVHD, maar het vermindert ook het graft-versus-tumoreffect, wat de celproliferatie kan bevorderen, de engraftment kan verbeteren en het recidiefpercentage kan verlagen. Recidiefpercentages zijn hoger bij allogene HSC's om deze reden en omdat circulerende tumorcellen getransplanteerd kunnen worden. Tumorcellen die vóór autologe transplantatie zijn geïsoleerd, worden ex vivo bestudeerd.

Bij patiënten zonder chronische GVHD kunnen alle immunosuppressiva 6 maanden na de hematopoëtische stamceltransplantatie worden stopgezet. Late complicaties komen daarom zelden voor bij deze patiëntengroep.

Prognose van hematopoëtische stamceltransplantatie

De prognose varieert afhankelijk van de indicatie en de uitgevoerde procedure. Over het algemeen recidief van de ziekte bij 40% tot 75% van de ontvangers van autologe hematopoëtische stamceltransplantatie en bij 10% tot 40% van de ontvangers van allogene transplantatie. De slagingspercentages (beenmerg vrij van maligne cellen) bedragen 30% tot 40% bij patiënten met recidiverend chemotherapiegevoelig lymfoom en 20% tot 50% bij patiënten met acute leukemie in remissie; vergeleken met chemotherapie alleen verbetert hematopoëtische stamceltransplantatie de overleving bij patiënten met multipel myeloom. De slagingspercentages zijn lager bij patiënten met een verder gevorderde ziekte of met reactieve solide kankers (bijv. borstkanker, kiemceltumoren). De recidiefpercentages zijn lager bij patiënten met GVHD, maar de algehele mortaliteit is hoger bij ernstige GVHD. Intensieve medicamenteuze therapie, effectieve GVHD-profylaxe, behandeling op basis van cyclosporine en goede ondersteunende zorg (bijv. antibiotica, profylaxe tegen het herpes simplexvirus en cytomegalovirus) vergroten de overleving op lange termijn na een hematopoëtische stamceltransplantatie zonder terugval.