Hemofilie: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Hemofilie is meestal een aangeboren aandoening die wordt veroorzaakt door een tekort aan factor VIII of IX. De ernst van het factortekort bepaalt de kans op en de ernst van bloedingen. Bloedingen in weke delen of gewrichten treden meestal binnen enkele uren na het letsel op. De diagnose wordt vermoed bij patiënten met een verlengde partiële tromboplastinetijd, een normale protrombinetijd en een normaal aantal bloedplaatjes en wordt bevestigd door het meten van individuele factoren. De behandeling bestaat uit het aanvullen van de deficiënte factor indien acute bloedingen worden vermoed, bevestigd of waarschijnlijk zijn (bijvoorbeeld vóór een operatie).

[ 1 ], [ 2 ]

Oorzaken hemofiliepatiënten

Hemofilie A (factor VIII-deficiëntie), die bij 80% van de patiënten wordt vastgesteld, en hemofilie B (factor IX-deficiëntie) vertonen identieke klinische verschijnselen, afwijkende screeningsresultaten en een X-gebonden overervingspatroon. Bepaling van het gehalte aan individuele stollingsfactoren is noodzakelijk om deze ziekten te differentiëren.

Hemofilie is een aangeboren aandoening die het gevolg is van mutaties, deleties of inversies van het factor VIII- of IX-gen. Omdat deze genen zich op het X-chromosoom bevinden, treft hemofilie voornamelijk mannen. Dochters van mannen met hemofilie zijn obligate dragers, maar zonen zijn gezond. Elke zoon van een hemofiliegendrager heeft 50% kans om hemofiliepatiënt te zijn, en elke dochter heeft 50% kans om drager te worden van het hemofiliegen.

Meer dan 30% van factor VIII en IX is nodig om een normale hemostase te garanderen. De meeste patiënten met hemofilie hebben een factorniveau van minder dan 5%. Dragers hebben meestal een factorniveau van ongeveer 50%; soms resulteert willekeurige inactivatie van het normale X-chromosoom tijdens de vroege embryonale fase in een drager met een factor VIII- en IX-niveau van minder dan 30%.

Een groot aantal hemofiliepatiënten die begin jaren tachtig met plasmaconcentraten werden behandeld, raakte besmet met hiv door virale besmetting van de factorconcentraten. Sommige patiënten ontwikkelen immuuntrombocytopenie in de context van een hiv-infectie, wat de bloedingen kan verergeren.

[ 3 ]

Symptomen hemofiliepatiënten

Patiënten met hemofilie ervaren weefselbloedingen (bijv. hemartrose, spierhematomen, retroperitoneale bloedingen). De bloeding na een verwonding kan vertraagd optreden. Pijn gaat vaak gepaard met het ontstaan van een bloeding, soms voorafgaand aan andere bloedingsverschijnselen. Chronische, recidiverende hemartrose kan leiden tot synovitis en artropathie. Zelfs een kleine klap op het hoofd kan een intracraniële bloeding veroorzaken. Een bloeding in de tongwortel kan een levensbedreigende compressie van de luchtwegen veroorzaken.

Ernstige hemofilie (factor VIII- en IX-waarden lager dan 1% van de normale waarde) leidt tot ernstige bloedingen gedurende het hele leven, die al kort na de geboorte beginnen (bijvoorbeeld een hematoom op de hoofdhuid na een bevalling of ernstige bloedingen na een besnijdenis). Matige hemofilie (factorwaarden van 1 tot 5% van de normale waarde) leidt meestal tot bloedingen na een licht trauma. Milde hemofilie (factorwaarden van 5 tot 25%) kan leiden tot ernstige bloedingen na een operatie of tandextractie.

[ 4 ], [ 5 ]

Diagnostics hemofiliepatiënten

Hemofilie wordt vermoed bij patiënten met recidiverende bloedingen, onverklaarbare hemartrose of verlengde PTT. Bij verdenking op hemofilie dienen het aantal bloedplaatjes en de factor VIII- en IX-waarden te worden gemeten. Patiënten met hemofilie hebben een verlengde PTT, maar een normale PT en een normaal aantal bloedplaatjes. Factor VIII- en IX-waarden bepalen het type en de ernst van hemofilie. Omdat factor VIII-waarden verlaagd kunnen zijn bij de ziekte van von Willebrand (VWD), dienen de activiteit van von Willebrand-factor (VWF), VWF-antigeen en VWF-multimeerwaarden te worden gemeten bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde hemofilie, vooral als de ziekte mild is en er een familiegeschiedenis is van zowel mannelijke als vrouwelijke hemofilie. Factor VIII- en IX-waarden kunnen soms worden gemeten om te bepalen of een vrouw daadwerkelijk drager is van het hemofilie A- of B-gen. PCR-analyse van DNA met het factor VIII-gen is beschikbaar in gespecialiseerde centra en kan worden gebruikt voor de diagnose van hemofilie A-dragerschap en voor prenatale diagnostiek van hemofilie A bij een vlokkentest op 12 weken of een vruchtwaterpunctie op 16 weken. Het risico op een onjuiste uitslag met deze procedure bedraagt 0,5 tot 1%.

Na frequente factor VIII-vervangingstherapie ontwikkelt 15-35% van de patiënten met hemofilie A isoantistoffen (alloantistoffen) tegen factor VIII, die de activiteit van extra factor VIII-infusies remmen. Patiënten dienen te worden gescreend op de aanwezigheid van isoantistoffen (bijvoorbeeld door de mate van verkorting van de ART te bepalen direct na het mengen van gelijke volumes plasma van de patiënt en normaal plasma, en vervolgens de test te herhalen na 1 uur incubatie van het mengsel), met name vóór procedures die vervangingstherapie vereisen. Indien isoantistoffen aanwezig zijn, dient de titer ervan te worden bepaald door de mate van remming van factor VIII te meten in seriële verdunningen van het plasma van de patiënt.

[ 6 ], [ 7 ]

Behandeling hemofiliepatiënten

Als er bloedingssymptomen aanwezig zijn, moet de behandeling onmiddellijk worden gestart, zelfs voordat de diagnostische tests zijn afgerond. Als iemand bijvoorbeeld hoofdpijn heeft, wat kan wijzen op een intracraniële bloeding, moet de behandeling worden gestart voordat een CT-scan wordt gemaakt.

Vervanging van de deficiënte factor is de hoeksteen van de behandeling. Bij hemofilie A dient de factor VIII-spiegel verhoogd te worden tot 30% om bloedingen tijdens tandextractie te voorkomen of om beginnende intra-articulaire bloedingen te stoppen; tot 50% bij tekenen van bloeding in een groot gewricht of intramusculaire bloeding; tot 100% vóór een grote operatie of in geval van een intracraniële, intracardiale of levensbedreigende bloeding.

Herhaalde transfusies van 50% van de initiële dosis dienen met een tussenpoos van 8 tot 12 uur te worden toegediend om de factorspiegels gedurende 7 tot 10 dagen na een grote operatie of levensbedreigende bloeding boven 50% te houden. Elke toegediende eenheid/kg factor VIII verhoogt de factor VIII-bloedspiegel met ongeveer 2%. Daarom moeten ongeveer 25 eenheden/kg factor VIII worden toegediend om de spiegel van 0 naar 50% te verhogen.

Factor VIII kan worden toegediend als een gezuiverd factor VIII-concentraat, bereid uit het bloed van vele donoren. Het preparaat ondergaat virale inactivatie, maar elimineert mogelijk niet het parvovirus of hepatitis A-virus. Recombinant factor VIII is virusvrij, maar is duur en heeft een verhoogde neiging tot iso-antilichaamvorming. Het heeft meestal de voorkeur totdat de patiënt seropositief is voor hiv of hepatitis B of C.

Bij hemofilie B kan factor IX elke 24 uur worden toegediend als gezuiverd of recombinant virus-geïnactiveerd product. De vereiste initiële en onderhoudsdosis zijn vergelijkbaar met die bij hemofilie A; om dezelfde dosis te bereiken, moet de factor IX-dosis echter hoger zijn dan bij hemofilie A, omdat factor IX kleiner is dan factor VIII en, in tegenstelling tot factor VIII, een uitgebreide extravasculaire distributie heeft.

Vers ingevroren plasma bevat factor VIII en IX. Tenzij plasmavervanging noodzakelijk is, wordt volledig plasma echter niet routinematig gegeven aan patiënten met ernstige hemofilie om de factor VIII- en IX-spiegels te verhogen en bloedingen onder controle te krijgen. Vers ingevroren plasma dient te worden gegeven wanneer onmiddellijke vervangingstherapie nodig is, geconcentreerde factor niet beschikbaar is of wanneer de oorzaak van de coagulopathie onzeker is.

Indien er een factor VIII-remmer ontstaat, is het beter om bij volgende toedieningen recombinant factor VIII te gebruiken voor de behandeling.

Desmopressine of antifibrinolytica kunnen worden gebruikt voor de behandeling. Zoals beschreven voor de ziekte van Von Willebrand, kan desmopressine de factor VIII-spiegel tijdelijk verhogen. Voor therapeutisch gebruik dient de reactie van de patiënt op desmopressine vóór gebruik te worden beoordeeld. Het geneesmiddel wordt gebruikt na een licht trauma of vóór bepaalde tandheelkundige behandelingen wanneer substitutietherapie kan worden vermeden. Desmopressine mag alleen worden gebruikt bij patiënten met hemofilie A (factor VIII-baseline > 5%) die een goede respons op het geneesmiddel hebben gehad.

Antifibrinolytische geneesmiddelen (e-aminocapronzuur 2,5 tot 4 g oraal 4 maal per dag gedurende 1 week of tranexaminezuur 1,0 tot 1,5 g 3 of 4 maal per dag gedurende 1 week) worden voorgeschreven om bloedingen te voorkomen na het trekken van een tand of na een trauma aan het slijmvlies van de mond-keelholte (bijvoorbeeld een gescheurde tong).

Het voorkomen

Patiënten met hemofilie dienen aspirine en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) te vermijden, omdat deze geneesmiddelen de bloedplaatjesfunctie korter remmen dan aspirine. De nieuwere COX-2-remmers hebben een geringe anti-bloedplaatjeswerking en veroorzaken minder gastro-intestinale erosie dan aspirine en andere NSAID's, en kunnen met voorzichtigheid worden gebruikt bij hemofilie. Regelmatige tandheelkundige controles zijn noodzakelijk, aangezien het wenselijk is om tandextracties en andere tandheelkundige ingrepen te vermijden. Medicijnen moeten oraal of intraveneus worden toegediend, aangezien intramusculaire injecties hematomen kunnen veroorzaken. Patiënten met hemofilie dienen gevaccineerd te worden tegen hepatitis B.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]