Terugval van acute lymfoblastische leukemie

Een overwinning in de behandeling van acute lymfatische leukemie bij kinderen kan pas worden behaald na een significante verbetering van de resultaten van de behandeling van recidieven. Vergeleken met de resultaten van de behandeling van primaire patiënten, blijft de overlevingskans van kinderen met recidieven van acute lymfatische leukemie laag, de 5-jaarsoverleving van deze patiënten bedraagt niet meer dan 35-40%. De kans op herstel hangt rechtstreeks af van de ontwikkeling van nieuwe benaderingen in polychemotherapie, opties voor beenmergtransplantatie, enz. Er zijn geïsoleerde en gecombineerde, beenmerg- en extramedulaire (met CZS-schade, testis, met infiltratie van andere organen), zeer vroege (binnen 6 maanden na diagnose), vroege (tot 18 maanden na diagnose) en late (18 maanden na diagnose) recidieven. In tegenstelling tot de behandeling van primaire acute lymfatische leukemie is de wereldervaring met chemotherapeutische behandeling van recidieven uiterst beperkt. Weinig publicaties hebben groepen van niet meer dan 50-100 patiënten geanalyseerd. De enige uitzondering is een reeks studies van de Duitse BFM-groep, die in 1983 van start ging. Tegen maart 1997 hadden deze studies de behandelresultaten geanalyseerd van meer dan duizend patiënten met een eerste recidief van acute lymfatische leukemie. Patiënten werden alleen in risicogroepen ingedeeld, afhankelijk van de lokalisatie van het recidief. Chemotherapieprogramma's voor de behandeling van recidieven werden ontwikkeld rekening houdend met de kennis die was opgedaan tijdens de behandeling van primaire patiënten met acute lymfatische leukemie, zowel volgens de protocollen van de ALL-BFM-serie als andere internationale protocollen, en met de wereldwijde ervaring met intensieve chemotherapie in de oncologie. De behandeling was gebaseerd op het gebruik van twee verschillende hooggedoseerde combinaties van cytostatica - therapeutische elementen (blokken), die elkaar afwisselden met een interval van 2-3 weken vanaf het begin van het ene tot het begin van het andere. Elk chemotherapieblok omvatte een hoge dosis methotrexaat (HD MTX) in combinatie met 4-5 andere chemotherapiemedicijnen (de zogenaamde R1- en R2-therapeutische elementen). De ALL-REZ-BFM-90-studie heeft een nieuw therapeutisch R-element (hoge dosering cytarabine) toegevoegd. De resultaten van deze studies zijn gepubliceerd. Hieronder volgen de belangrijkste bevindingen.

• De belangrijkste factoren die de prognose bij een eerste recidief van acute lymfatische leukemie bepalen, zijn het tijdstip van recidief in relatie tot de initiële diagnose en tot het einde van de onderhoudstherapie (zeer vroeg, vroeg en laat recidief), de lokalisatie (geïsoleerd beenmerg, extramedullair en gecombineerd) en het immunofenotype van de leukemische cellen.
• Afhankelijk van het moment van optreden bedraagt de 10-jaarsoverlevingskans 38% bij een late terugval, 17% bij een vroege terugval en 10% bij een zeer vroege terugval.
• Afhankelijk van de lokalisatie bedraagt de 10-jaarsoverleving 44% bij een extramedullair recidief, 34% bij een gecombineerd recidief en 15% bij een geïsoleerd beenmergrecidief.
• Bij recidiverende acute lymfatische leukemie van T-cellen bedraagt de langetermijnoverleving 9%, en bij recidiverende acute lymfatische leukemie met een ander immunofenotype 26%.
• Er werden geen verschillen in behandelresultaten gevonden bij gebruik van verschillende regimes met hoge doseringen methotrexaat (1 g/ ^m2 gedurende 36 uur en 5 g/m2 ^gedurende 24 uur).
• De introductie van het therapeutische element R (hoge dosis cytarabine) in de ALL-REZ-BFM-90-studie leidde niet tot verbetering van de behandelresultaten.
• Profylactische schedelbestraling bij geïsoleerde late beenmergrecidieven verhoogt de overlevingskans aanzienlijk met 20-25%.

De ALL-REZ-BFM-90-studie heeft voor het eerst op betrouwbare wijze het effect van de chemotherapie-intensiteit aangetoond, namelijk de duur van de pauzes tussen de blokken (tussen de start van het ene en de start van het volgende therapeutische element mogen volgens het protocol niet meer dan 21 dagen verstrijken). Bij 66 patiënten met een pauze tussen het eerste en tweede blok van minder dan 21 dagen bedroeg de overlevingskans 40%, en bij 65 patiënten met een pauze van meer dan 25 dagen - 20%. De intensiteit van de chemotherapie wordt dus niet alleen bepaald door dosisaanpassing, maar ook door de dichtheid van therapeutische elementen.

Multivariate analyse van behandelresultaten bij meer dan 1.000 patiënten behandeld volgens de ALL-REZ-BFM-83 en ALL-REZ-BFM-90 protocollen toonde aan dat de risicogroepstratificatie en dienovereenkomstig de behandelopties herzien moeten worden. Een kleine groep patiënten met een goede prognose kan worden geïdentificeerd (groep S in de nieuwe ALL-REZ-BFM-95 studie). Dit zijn patiënten met late geïsoleerde extramedullaire recidieven, goed voor niet meer dan 5-6% van alle patiënten (60 van de 1.188) met het eerste recidief van ALL. De overleving in deze groep is 77%. Ongeveer 15% (175 van de 1.188) zijn patiënten in de groep met ongunstige prognose met vroege geïsoleerde beenmergrecidieven (groep S ₃ ). Het is noodzakelijk om van hen een groep patiënten te onderscheiden met een bijzonder ongunstige prognose: met zeer vroege recidieven van het beenmerg (geïsoleerd en gecombineerd) en recidieven van het beenmerg van T-celleukemie (25% van alle patiënten - 301 van 1188). Dit is groep S _4. De overleving in de groepen S ₃ en S ₄ is slechts 1-4%. Hoewel de behandelingsresultaten in beide groepen even slecht zijn, zijn er significante verschillen tussen hen in de mate van het bereiken van remissie en de mate van door therapie geïnduceerde mortaliteit tijdens de inductieperiode. Als in groep S ₃ bij 80% van de patiënten remissie wordt bereikt, dan in groep S ₄ - slechts bij 50%. Naast de hoge frequentie van refractaire gevallen en recidieven, sterven veel patiënten in groep S ₄, in tegenstelling tot groep S ₃, aan de toxische effecten van therapeutische geneesmiddelen. Tegelijkertijd wordt in groep S een lage overleving geassocieerd met een hoog niveau van herhaalde recidieven en een korte duur van de tweede remissie, die zelden langer is dan 8 maanden. De grootste groep wordt vertegenwoordigd door patiënten met een intermediaire prognose (groep S ₂ ). Dit zijn patiënten met late geïsoleerde en gecombineerde recidieven van het beenmerg, met vroege extramedullaire recidieven en met extramedullaire recidieven van T-celleukemie (652 van de 1188 of 55% van alle patiënten). De overleving in deze groep bedraagt gemiddeld 36% (van 30 tot 50%).

Deze stratificatie in risicogroepen vormt de basis van het ALL-REZ-BFM-95-protocol. Het belangrijkste therapeutische idee van deze studie voor patiënten in groep S ₃ en S ₄ is een intensievere timing van de chemotherapie tijdens de inductieperiode en een afname van de toxiciteit door de totale dosisbelasting van cytostatica te verlagen. Hiervoor werden de eerste twee therapeutische elementen R ₁ en R ₂ vervangen door minder intensieve blokken F 1 en F 2, en therapeutisch element R 3. Uitgesloten. De behandeling van patiënten met een bijzonder ongunstige prognose (groep S4 ₎ heeft ook een verandering ondergaan. De essentie ervan is een poging om de resistentie van tumorcellen tegen geneesmiddelen te overwinnen met behulp van nieuwe testcombinaties van cytostatica, waaronder idarubicine en thiotepa. Intensieve chemotherapie met hoge doseringen bij deze patiënten is volledig uitgesloten. De beslissing over de wenselijkheid van voortzetting van de chemotherapie na elk therapeutisch element wordt in elk specifiek geval individueel genomen.

Er worden nieuwe benaderingen ontwikkeld voor de behandeling van recidieven van acute lymfatische leukemie (beenmergtransplantatie, immunotherapie, enz.). Onderzoek van de BFM-groep heeft aangetoond dat polychemotherapie de optimale behandelmethode is voor kinderen met een laat recidief. Beenmergtransplantatie wordt het best uitgevoerd in geval van een vroeg (zeer vroeg) of herhaald recidief, mits de tumor gevoelig is voor therapie. Goede resultaten bij de behandeling van late recidieven met polychemotherapie hebben namelijk een voordeel ten opzichte van de toxiciteit van conditioneringsregimes bij beenmergtransplantatie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]