Acute lymfatische leukemie bij kinderen: symptomen en behandeling

Acute lymfatische leukemie bij kinderen is een kwaadaardige ziekte van het hematopoëtische systeem, waarbij onrijpe lymfoïde cellen (blasten) ongecontroleerd prolifereren in het beenmerg en normale hematopoëtische lijnen verdringen. Meestal betreft het een B-celvariant, terwijl T-celvarianten minder vaak voorkomen. Moderne diagnostiek en behandeling van ALL zijn gebaseerd op internationaal overeengekomen benaderingen: immunofenotypering met flowcytometrie, cytogenetica, moleculaire tests en beoordeling van minimale restziekte zijn verplicht. Deze elementen samen maken een nauwkeurige risicoclassificatie voor de patiënt en een therapie op maat mogelijk, afgestemd op de genomica van de tumor. [1]

Er zijn de afgelopen jaren belangrijke vorderingen gemaakt. De vijfde editie van de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie identificeert nieuwe genetisch gedefinieerde subtypes van B-lymfoblastische leukemie/lymfoom: ETV6::RUNX1, het DUX4-herschikte subtype, "Philadelphia-achtig", PAX5-alternatief en andere. Voor de T-celvariant worden de subtypes gestructureerd op basis van een driver (TLX1/TLX3/HOXA/LMO, vroege T-celprecursor). Dit is geen academische onzin: subtypes veranderen de prognose en behandelbeslissingen in de praktijk. [2]

De standaardbehandeling voor kinderen met ALL is chemotherapie in meerdere fasen met profylaxe van het centrale zenuwstelsel, dosisverhoging of -verlaging op basis van vroege respons en minimale restziekte, en, bij bepaalde genetische varianten, de toevoeging van doelgerichte en immuunmedicijnen. Bij refractaire en recidiverende gevallen worden immunotherapie (blinazumab, inozumab ozogamicine) en celtherapie (chimere antigeenreceptor T-cellen) gebruikt. [3]

Dankzij de systematische implementatie van deze principes zijn de overlevingskansen na vijf jaar voor kinderen van 0 tot 14 jaar in landen met een hoog inkomen de 90% gepasseerd. Het mondiale beeld is echter ongelijk: in landen met een midden- en laag inkomen variëren de percentages van 22% tot 79%, wat het belang van behandelroutering en standaardisatie onderstreept. [4]

Codeer volgens ICD-10 en ICD-11

In de tiende revisie van de International Classification of Diseases is de basiscode voor ALL C91.0 "Acute lymfatische leukemie". Subcategorieën worden gebruikt om de remissiestatus te specificeren: C91.00 - "remissie niet bereikt", C91.01 - "in remissie" en C91.02 - "in recidief". Deze codes worden gebruikt in klinische documentatie, rapportage en verzekeringsberekeningen. [5]

In de 11e revisie van de International Classification of Diseases worden leukemieën geclassificeerd onder de sectie "Neoplasmata", waarbij topografie en morfologie in stamcodes worden gecombineerd en postcoördinatie mogelijk is. Voor acute leukemieën worden de corresponderende categorieën van sectie 2B (kwaadaardige neoplasmata van hematopoëtisch en lymfoïde weefsel) gebruikt. Cruciaal is dat ICD-11 de combinatie van "kern"- en "expander"-codes toestaat voor grotere precisie (gedrag, moleculaire kenmerken). De officiële ICD-11-browser is de primaire bron voor codering. [6]

Tabel 1. Codering van ALL (ICD-10 en ICD-11)

Classificator	Code	Titel / Uitleg
ICD-10	C91.0	Acute lymfatische leukemie (algemene benaming)
ICD-10 (subcategorieën)	C91.00 / C91.01 / C91.02	Overeenkomstig: geen remissie / remissie / terugval
ICD-11 (algemene principes)	Sectie 2B…	Nieuw model: unificatie van topografie en morfologie, post-coördinatie
Opmerking	-	Morfologische codes ICD-O-3 worden ook gebruikt voor registers (bijvoorbeeld 9811/3, enz.)

Epidemiologie

ALL is de meest voorkomende kwaadaardige tumor bij kinderen. Wereldwijd werden in 2021 ongeveer 58.785 nieuwe gevallen van kinderleukemie geregistreerd, waarvan ALL een aanzienlijk deel vertegenwoordigt; de gemiddelde wereldwijde incidentie is ongeveer 2,9 per 100.000 inwoners (gestandaardiseerd naar leeftijd). De incidentie is iets hoger bij jongens dan bij meisjes. [7]

De leeftijdsverdeling is ongelijk: de piekincidentie van ALL treedt op tussen de leeftijd van 2 en 5 jaar, wat samenhangt met de kenmerken van de rijping van het immuunsysteem en de "vensters van kwetsbaarheid" voor genomische gebeurtenissen. Geografische verschillen weerspiegelen zowel de beschikbaarheid van behandeling als mogelijke etnoculturele genetische factoren (bijvoorbeeld frequentere CRLF2-herschikkingen in bepaalde populaties). [8]

De overlevingspercentages zijn de afgelopen veertig jaar dramatisch verbeterd en liggen na vijf jaar consequent boven de 90% in landen met een hoog inkomen. In landen met beperkte middelen is de variabiliteit groot en wordt verklaard door vertragingen in de diagnose, onderbrekingen in de behandeling en gebrek aan toegang tot medicijnen en ondersteuning. Deze verschillen vormen een grote uitdaging voor de wereldwijde kinderoncologie. [9]

Tabel 2. Epidemiologie van ALL bij kinderen (geschat)

Indicator	Betekenis
Wereldwijde incidentie (leeftijdgestandaardiseerd)	≈2,9 per 100.000
Piekleeftijd	2-5 jaar
Overleving na 5 jaar in landen met een hoog inkomen	>90%
Overlevingsbereik in lage- en middeninkomenslanden	22-79%

Redenen

ALL ontstaat door de accumulatie van genetische veranderingen in lymfoïde voorlopercellen: translocaties (bijv. ETV6::RUNX1), aneuploïdieën (hyper- en hypodiploïdie), structurele herschikkingen (KMT2A-herschikkingen) en drivermutaties (JAK-STAT, RAS-cascade, enz.). Deze gebeurtenissen verstoren de differentiatie- en proliferatiecontrole, waardoor een "bevroren" kloon ontstaat die een selectief voordeel verkrijgt. Veel veranderingen zijn vroeg-embryonaal, maar een "tweede klap" is vaak nodig om klinische ziekte te ontwikkelen. [10]

Er zijn verschillende etiologische subtypes. "Philadelphia-positieve" ALL wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van het hybride BCR::ABL1-gen en is gevoelig voor tyrosinekinaseremmers. "Philadelphia-achtige" (BCR::ABL1-achtige) is transcriptomisch vergelijkbaar, maar heterogeen in zijn drivers: herschikkingen van de JAK-STAT-as (CRLF2, JAK1/2), evenals ABL-klassekinasen (ABL1/2, PDGFRB, enz.). Dit verklaart de effectiviteit van de overeenkomstige doelgerichte medicijnen bij sommige kinderen. [11]

Met het syndroom van Down geassocieerde varianten hebben een uniek genetisch landschap: CRLF2-herschikkingen en JAK-kinasemutaties komen vaker voor, terwijl veranderingen die typisch zijn voor "niet-specifieke" ALL bij kinderen, zoals ETV6::RUNX1 en hoge hyperdiploïdie, minder vaak voorkomen. Dit bepaalt de specifieke behandeling en monitoring in deze groep. [12]

Exogene factoren spelen een veel kleinere rol dan bij solide tumoren. Risico's van ioniserende straling en bepaalde chemotherapiemedicijnen zijn beschreven, maar voor de overgrote meerderheid van de kinderen is een causaal verband met externe invloeden niet evident. Erfelijke predispositiesyndromen en intra-uteriene voorvallen worden als cruciaal beschouwd. [13]

Risicofactoren

De grootste vastgestelde risicofactor is het syndroom van Down: het risico op leukemie is 10 tot 20 keer hoger dan bij de algemene bevolking, en het moleculaire profiel en de verdraagzaamheid van de therapie zijn anders. Dergelijke patiënten vereisen gespecialiseerde protocollen. [14]

Andere zeldzame erfelijke aandoeningen gaan gepaard met een verhoogd risico: ataxicotelangiectasie, neurofibromatose type 1, DNA-herstelstoornissyndromen, enz. Hun bijdrage aan de algehele morbiditeit is klein, maar voor een bepaalde familie is het risico aanzienlijk en is voor de diagnose genetische counseling vereist. [15]

Biologische factoren die de prognose bij diagnose verslechteren, zijn onder meer ongunstige genetische afwijkingen (bijvoorbeeld IKZF1-del en CRLF2/JAK-cascades bij Ph-achtige ALL), hoge leukocytose en een "trage" vroege respons op therapie. Tegenwoordig worden sommige van deze risico's "onderschept" door doelgerichte en immuunmedicijnen. [16]

Tabel 3. Risicofactoren en klinische betekenis

Factor	Type	Klinische betekenis
Downsyndroom (trisomie 21)	Erfgenaam	Verhoogd risico op ALL; speciale genomica en tactieken
DNA-herstelsyndromen, NF1, etc.	Erfgenaam	Zeldzaam, genetische counseling vereist
CRLF2/JAK-veranderingen, IKZF1 del	Biologisch	Geassocieerd met Ph-achtige en slechtere uitkomst zonder gerichte therapie
Hoge leukocytose bij aanvang	Klinisch	Teken van een hoger risico op terugval

Pathogenese

Het onderliggende mechanisme is een differentiatieblokkade en proliferatief voordeel van lymfoblasten. Klassieke translocaties (ETV6::RUNX1, TCF3::PBX1), aneuploïdieën (hoge hyperdiploïdie) en KMT2A-herschikkingen veranderen de werking van transcriptiefactoren in de vroege lymfoïde ontwikkeling. Dit creëert klonen die in een vroeg stadium "vastzitten" en gevoelig zijn voor antileukemische middelen. [17]

Signaalroutes (JAK-STAT, RAS/MAPK, ABL-klasse) zorgen voor de groei en overleving van klonen. Tyrosinekinaseremmers (imatinib/dasitinib voor BCR::ABL1) en JAK-asremmers (in klinische studies voor Ph-achtige) vormen daarom een logische aanvulling op chemotherapie in subgroepen met overeenkomstige drivers. [18]

Immuunbewaking wordt niet alleen belemmerd door het aantal en de functie van normale lymfocyten, maar ook door de micro-omgeving van het beenmerg. Dit heeft praktische implicaties: de diepte van minimale restziekte na inductie weerspiegelt niet alleen de "restcellen", maar ook de holistische biologie van de tumor en de gevoeligheid ervan. Een drempelwaarde van 0,01% (10⁻⁴) wordt algemeen gebruikt als klinisch relevante maatstaf voor therapie-escalatie. [19]

Bij T-cel-ALL wordt de pathogenese in verband gebracht met de activering van transcriptionele programma's (TLX, LMO, HOXA), en de vroege T-celprecursor (ETP-ALL) heeft gemengde myeloïde kenmerken en vaak een agressiever verloop, wat in aanmerking wordt genomen bij de risicostratificatie. [20]

Symptomen

Het beeld bestaat uit tekenen van onderdrukte normale hematopoëse: bleekheid, zwakte, kortademigheid bij inspanning (anemie), een neiging tot blauwe plekken en bloedingen (trombocytopenie), koorts en infecties (neutropenie). De symptomen ontwikkelen zich vaak in de loop van weken, maar bij jonge kinderen kunnen ze snel verergeren. Ouders zijn gealarmeerd door combinaties van "vaak ziek", "blauwe plekken zonder letsel" en "lethargisch geworden". [21]

Klassieke bevindingen omvatten gegeneraliseerde lymfadenopathie, hepatosplenomegalie en botpijn. Soms begint het met beenpijn en kreupelheid, wat ten onrechte wordt aangezien voor een orthopedisch probleem. Bij de T-celvariant is een mediastinale massa met hoesten of kortademigheid mogelijk. [22]

Schade aan het centrale zenuwstelsel manifesteert zich als hoofdpijn, braken, meningeale symptomen en hersenzenuwverlammingen, maar wordt vaak alleen ontdekt door middel van een lumbaalpunctie. Huidinfiltraten en testikelvergroting komen minder vaak voor, maar vereisen nader onderzoek. [23]

Het is belangrijk om te onthouden: niet-specifieke symptomen hoeven een bloedtest niet uit te stellen. Aanhoudende koorts zonder aanwijsbare oorzaak, blauwe plekken, ernstige vermoeidheid of botpijn bij een kind zijn redenen om "vandaag" een volledig bloedbeeld aan te vragen. [24]

Classificatie, vormen en stadia

De huidige nomenclatuur volgt WHO-HAEM5. Voor de B-celvariant zijn subtypes op basis van genetica geïdentificeerd: ETV6::RUNX1, zeer hyperdiploïd, hypodiploïd, BCR::ABL1, BCR::ABL1-achtig, DUX4-geherrangschikt, MEF2D-geherrangschikt, ZNF384-geherrangschikt, PAX5alt/PAX5 p.P80R, enz. T-cel ALL omvat subtypes op basis van transcriptieactivatoren en een aparte vorm van vroege T-celprecursor. [25]

Stadiëring analoog aan solide tumoren wordt niet gebruikt voor leukemie; in plaats daarvan worden de mate van de ziekte (inclusief het centrale zenuwstelsel en de testikels), de vroege respons en minimale restziekte beschreven. Het is de minimale restziekte na inductie/consolidatie die de belangrijkste behandelingsopties bepaalt. [26]

Tabel 4. B-lymfoblastische leukemie/lymfoom (WHO-HAEM5-subtypefragment)

Subtype	Voorbeeld van notatie
B-ALL met ETV6::RUNX1	t(12;21)
B-ALL zeer hyperdiploïde	≥51 chromosoom
B-ALL BCR::ABL1 (Ph+)	t(9;22)
B-ALL BCR::ABL1-achtig	Ph-achtige, diverse JAK/ABL-klasse drivers

Tabel 5. Geschatte prevalentie bij het begin van ALL

Regio	Wat zoeken we?	Hoe te repareren
Beenmerg	Explosiepercentage	Morfologie + stroming
Centraal zenuwstelsel	Cellen in hersenvocht/cytose	Lumbaalpunctie
Testikels	Uitbreiding, infiltratie	Onderzoek/echografie indien aangegeven
Mediastinum (meestal T-ALL)	Pakket van knooppunten/gewicht	Röntgenfoto/CT-scan

Complicaties en gevolgen

Aan het begin van de behandeling is de meest voorkomende noodsituatie het tumorlysissyndroom: snelle vernietiging van blasten veroorzaakt hyperurikemie, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie en acuut nierfalen. Preventie omvat hydratatie, allopurinol of rasburicase en vroege elektrolytenmonitoring. [27]

Infectieuze complicaties geassocieerd met neutropenie vormen de belangrijkste oorzaak van ziekenhuisopname; protocollen voor profylaxe en snelle start van antibiotica bij koorts zijn noodzakelijk. Asparaginase-geassocieerde toxiciteiten omvatten overgevoeligheid, pancreatitis en trombose; monitoring en, indien nodig, vervanging of stopzetting van de behandeling zijn vereist. [28]

Langetermijneffecten omvatten cardiotoxiciteit door anthracycline, neurocognitieve en endocriene stoornissen (vooral na schedelbestraling) en secundaire maligniteiten. De huidige protocollen hebben de neiging hersenbestraling volledig te vermijden of te reserveren voor beperkte indicaties. [29]

Terugval blijft de grootste bedreiging. De prognose hangt af van het tijdstip van terugval, de locatie (beenmerg/centraal zenuwstelsel/gecombineerd), genetica en de mate van respons op reddingstherapie. Dit bepaalt de keuze van immuun- en cellulaire therapieën en de noodzaak van hematopoëtische stamceltransplantatie. [30]

Wanneer moet u een arts raadplegen?

U dient vandaag nog medische hulp in te roepen als u een combinatie van twee of drie van de volgende symptomen ervaart: aanhoudende koorts zonder brandpunt, blauwe plekken of bloedingen zonder letsel, ernstige vermoeidheid, bleekheid, botpijn, gezwollen lymfeklieren of gewichtsverlies. De enige test die niet uitgesteld mag worden, is een volledig bloedbeeld. [31]

Onmiddellijke hulp is nodig bij tekenen van ademhalingsfalen (vermoedelijke mediastinale massa), toevallen, ernstige hoofdpijn en braken met een stijve nek (mogelijke schade aan het centrale zenuwstelsel), evenals symptomen van tumorlysissyndroom (lage rugpijn, zwakte, hartritmestoornissen). [32]

Kinderen met erfelijke aanlegsyndromen en hun families hebben baat bij vooraf overeengekomen plannen voor de behandeling van koorts en cytopenie, evenals bij contactgegevens van een gespecialiseerd centrum. Dit vermindert het risico op vertragingen en complicaties. [33]

De kinderarts/huisarts moet een lage drempel hebben om te verwijzen voor onderzoek: ‘het is beter om nog een keer naar het bloeduitstrijkje te kijken dan leukemie te missen.’ [34]

Diagnostiek

De eerste stap is een volledig bloedbeeld (CBC) met een telling van witte bloedcellen (WBC) en een perifeer bloeduitstrijkje. Bloedarmoede, trombocytopenie en leukocytose of leukopenie komen vaak voor; de aanwezigheid van blasten in het uitstrijkje bevestigt het vermoeden, maar de afwezigheid ervan sluit ALL niet uit. Elke significante cytopenie vereist dringend overleg met een hematoloog. [35]

De gouden standaard voor bevestiging is beenmergaspiratie met morfologie en flowcytometrie. Flowcytometrie gedurende 24-48 uur bepaalt het immuunfenotype (B-/T-cel), sluit nabootsers uit en levert "anker"-markers voor daaropvolgende monitoring van minimale restziekte. Tegelijkertijd wordt materiaal verzameld voor cytogenetica (karyotype/fluorescentie in situ hybridisatie) en moleculaire panels (polymerasekettingreactie/sequencing) voor subtypebepaling. [36]

De derde pijler is de stadiëring en evaluatie van de opvangplaatsen. Een lumbaalpunctie met cytologie is verplicht vóór toediening van hoge doses steroïden (indien klinisch veilig) om betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel te diagnosticeren. Beeldvorming (röntgenfoto van de borstkas, CT-scan indien geïndiceerd) is noodzakelijk indien een mediastinale massa wordt vermoed. Bij jongens worden de testikels onderzocht en, indien geïndiceerd, getest. [37]

Het vierde element is minimale restziekte: de diepte van de kloonklaring na inductie is een belangrijke voorspeller van het risico op recidief. Een drempelwaarde van 0,01% (10⁻⁴) gebaseerd op flow- of moleculaire methoden wordt veel gebruikt in protocollen voor beslissingen over escalatie/de-escalatie. Minimale restziekte wordt vervolgens aan het einde van de consolidatie en zoals aangegeven gemonitord. [38]

Tabel 6. Diagnostisch algoritme voor vermoedelijke ALL

Fase	Wat doen we?	Waarvoor
1	Volledig bloedbeeld + uitstrijkje	Snelle cytopenie/blast screening
2	Beenmergaspiratie + flow	Fenotype, bevestiging, "anker" voor minimale restziekte
3	Cytogenetica/moleculaire testen	Risicostratificatie, gerichte therapie
4	Lumbaalpunctie	Status van het centrale zenuwstelsel
5	Minimale restziektebestrijding	Beslissingen nemen over risico's en tactieken

Differentiële diagnose

De primaire manier om ALL te onderscheiden van acute myeloïde leukemie is door het immunofenotype (myeloïde versus B/T-lymfoïde markers). Aplastische anemie produceert cytopenieën zonder blasten en zonder infiltratie van het beenmerg, maar bij hypocellulair beenmerg en zeldzame blasten is herhaald testen noodzakelijk. [39]

Infectieuze mononucleosis, parvovirus en andere infecties kunnen atypische lymfocyten en cytopenieën produceren, maar hebben een karakteristiek serologisch profiel en vertonen geen monoklonaal blastfenotype. Bij twijfel zijn flow- en moleculaire tests de laatste stap. [40]

Lymfomen (vooral lymfoblastische) kunnen zich manifesteren met betrokkenheid van het beenmerg. De omvang van de infiltratie en de morfologie zijn hierbij van belang: als blasten in het beenmerg <25% zijn, wordt vaker lymfoom overwogen; bij ≥25% leukemie, hoewel de klinische behandeling over het algemeen vergelijkbaar is. [41]

Skeletpijn en koorts bij een kind worden soms verkeerd gediagnosticeerd als reumatologische pathologie. Een eenvoudige regel helpt fouten te voorkomen: als er aanhoudende pijn en cytopenieën optreden, laat dan altijd het uitstrijkje controleren en verwijs het kind door naar een hematoloog. [42]

Behandeling

De behandeling bestaat uit de volgende fasen: remissie-inductie, consolidatie/intensivering, onderhoudstherapie en preventie van schade aan het centrale zenuwstelsel. Tijdens de inductiefase worden combinaties van glucocorticoïden, vincristine, anthracycline en asparaginase gebruikt, met verplichte monitoring van de vroege respons en minimale restziekte. Het doel is om het aantal blasten onder de detectiedrempels te brengen en de normale hematopoëse te herstellen. Risicofactoren zijn in dit stadium al vastgesteld. [43]

Profylaxe van het centrale zenuwstelsel bestaat tegenwoordig voornamelijk uit chemotherapie: regelmatige intrathecale toediening van methotrexaat (soms in combinatie met cytarabine en glucocorticoïden) en systemische methotrexaat/cytarabine in hoge doseringen. Bestraling van de schedel is in moderne pediatrische protocollen geminimaliseerd of geëlimineerd; het is gereserveerd voor een selecte groep patiënten met strikte indicaties, gezien de risico's op de lange termijn. [44]

Risicostratificatie is gebaseerd op klinische kenmerken (leeftijd, leukocytose), genetica (bijv. BCR::ABL1, hypodiploïdie, IKZF1-del) en minimale restziekte na inductie/consolidatie. Een drempelwaarde van 0,01% dient vaak als richtlijn voor het intensiveren van de therapie en het kiezen van transplantatie bij individuele patiënten. Deze aanpak maakt het mogelijk om "laagrisicotherapie te minimaliseren en hoogrisicotherapie te versterken", waardoor de kans op genezing toeneemt en de late effecten worden verminderd. [45]

Bij Philadelphia-positieve ALL wordt een tyrosinekinaseremmer (imatinib of dasitinib) aan de chemotherapie toegevoegd. Recente studies hebben aangetoond dat de combinatie van dasitinib met pediatrische protocollen een hoge werkzaamheid biedt, waarbij hematopoëtische stamceltransplantatie minder noodzakelijk wordt bij eerste remissie als een diepe respons wordt bereikt. [46]

Philadelphia-achtig (BCR::ABL1-achtig) is een heterogeen subtype. Voor herschikkingen van de ABL-klasse wordt de toevoeging van ABL-remmers overwogen, en voor activering van de JAK-as worden JAK-remmers (als onderdeel van klinische studies) overwogen. Genetische screening op deze afwijkingen wordt standaardpraktijk in centra, omdat het het behandelplan vanaf het begin verandert. [47]

Bij kinderen met minimale restziekte na inductie of aan het einde van consolidatie wordt blinazumatab (een bispecifieke anti-CD3×CD19 T-celactivator) steeds vaker gebruikt. De gerandomiseerde studie AALL1731 van de Children's Oncology Group toonde aan dat het toevoegen van twee 28-daagse cycli blinazumatab aan chemotherapie bij kinderen met een standaardrisico maar een verhoogd risico op recidief de recidiefvrije overleving aanzienlijk verbeterde. Dit verschuift de balans ten gunste van "chemominimalisatie" met behoud van tumorcontrole. [48]

Bij recidiverende/refractaire B-cel ALL wordt inosumab ozogamicine (anti-CD22-conjugaat) gebruikt. In 2024 werd het medicijn goedgekeurd voor kinderen ≥ 1 jaar met recidiverende of refractaire CD22-positieve B-ALL; het vertoont hoge remissie- en minimale eradicatiepercentages voor de resterende ziekte, maar vereist wel monitoring van het risico op sinusoïdaal obstructief leversyndroom, vooral tijdens een volgende transplantatie. [49]

CAR-T-celtherapie (tesagenlecleucel, anti-CD19) is een optie geworden voor kinderen en jongvolwassenen met recidiverende/refractaire B-ALL. Volgens registratiegegevens bedraagt het remissiepercentage binnen de eerste drie maanden meer dan 80%, waarbij een aanzienlijk deel negatieve minimale restziekte bereikt. Toxiciteit (cytokinereleasesyndroom, neurotoxiciteit) is beheersbaar met moderne protocollen. Dit biedt een kans op langdurige remissie bij ernstig zieke patiënten. [50]

T-cel ALL vereist een eigen "mandje" aan opties. Nelarabine wordt gebruikt in salvage-regimes en blijft, volgens NCCN 2.2025, een belangrijk element bij recidiverende/refractaire ziekte; combinaties met bortezomib, venetoclax en nieuwe targets in bepaalde subtypes worden ook besproken. Hematopoëtische stamceltransplantatie wordt overwogen bij hoog-risico en refractaire gevallen. [51]

Onderhoudstherapie (meestal 6-mercaptopurine en een lage dosis methotrexaat gedurende 1,5 tot 2 jaar) blijft de hoeksteen voor het voorkomen van late recidieven. Kwaliteit van leven en veiligheid worden gewaarborgd door adequate infectieprofylaxe, trombosebestrijding met asparaginase, hartbewaking met anthracyclines en het beperken of vermijden van schedelbestraling. Na voltooiing van de behandeling zijn monitoringprogramma's voor late effecten belangrijk. [52]

Tabel 7. Belangrijkste componenten van de therapie voor ALL bij kinderen

Onderdeel	Wat houdt het in?	Doel
Inductie	Combinatiechemotherapie + minimale restziektecontrole	Kwijtschelding
CNS-preventie	Intrathecale chemotherapie ± systemische hoge doses; bestraling - zeldzaam	Voorkom terugval in het centrale zenuwstelsel
Gericht/immuun	Tyrosinekinaseremmers bij Ph+, blinazumb/inozumab bij B-ALL	Verdiep het antwoord
CAR-T	Anti-CD19 voor R/R B-ALL	Langdurige remissie zonder transplantatie bij sommige patiënten

Preventie

Er is geen specifieke primaire preventie voor ALL. Vroegtijdige herkenning van symptomen en snelle verwijzing naar een gespecialiseerd centrum bij verdenking is het doel. Kinderartsen en ouders moeten rekening houden met de "triade van zorg": aanhoudende koorts, blauwe plekken/bloedingen en ernstige vermoeidheid. [53]

Families met erfelijke aanlegsyndromen hebben behoefte aan genetische counseling, voorlichting over 'rode vlaggen' en een vooraf geformuleerd actieplan voor koorts en cytopenieën. Dit elimineert het risico niet, maar het vermindert vertragingen in de diagnose. [54]

Tertiaire preventie - vermindering van de late effecten: vermijden van schedelbestraling indien veilig, beperking van cumulatieve doses anthracyclines, cardio- en endocriene screening na voltooiing van de therapie, vaccinatie volgens een individueel schema. [55]

Ten slotte is deelname aan klinische proeven een manier om de beste standaarden te verkrijgen die vandaag de dag beschikbaar zijn en bij te dragen aan de verbetering ervan voor toekomstige patiënten, vooral in landen met lage en gemiddelde hulpbronnen. [56]

Voorspelling (met tabel)

Over het algemeen ligt in landen met een hoog inkomen de vijfjaarsoverlevingskans voor kinderen met ALL boven de 90%, en blijft de genezingskans stijgen dankzij gerichte en immuungebaseerde benaderingen en therapieën gericht op minimale restziekte. De belangrijkste nadelige factoren zijn vroege terugval, terugval van het beenmerg, bepaalde genetische varianten (hypodiploïdie, sommige KMT2A-herschikkingen) en aanhoudende minimale restziekte. [57]

Philadelphia-positief is niet langer gelijk aan ‘transplantatie vereist’: wanneer gekoppeld aan een tyrosinekinaseremmer bereiken sommige patiënten een diepe remissie zonder transplantatie in de eerste remissie, vooral met een goede controle van minimale restziekte. [58]

Bij recidiefgevallen verbeteren immuun- en cellulaire methoden (blinazumab, inosumab, anti-CD19 CAR-T) de kans aanzienlijk. Ze maken een negatieve minimale restziekte mogelijk vóór transplantatie of voorkomen deze zelfs helemaal bij sommige patiënten met langdurige remissie na CAR-T. [59]

Tabel 8. Geïntegreerde prognosebeoordeling

Situatie	5-jaarsoverleving / opmerkingen
Eerste remissie, landen met een hoog inkomen	>90%
Vroegtijdige terugval van het beenmerg	Aanzienlijk erger; immuun-/celtherapie vereist
Ph+ in moderne behandeling	Grote kans op remissie bij TKI; HSCT is individueel
R/R B-ALL met toegang tot CAR-T	Hoge frequentie van diepe remissies

Extra draaitabellen

Tabel 9. Verplichte laboratoriumtests bij aanvang

Blok	Test	Waarvoor
Algemene klinische	Algemeen bloedonderzoek, uitstrijkje	Cytopenie/blast screening
Biochemie	Lactaatdehydrogenase, urinezuur, creatinine, elektrolyten	Tumormassa, risico op lysis
Coagulatie	Internationale genormaliseerde ratio, fibrinogeen	Risico op bloedingen
Infecties	Virale hepatitis, humaan immunodeficiëntievirus	Veiligheid van de therapie

Tabel 10. Minimale restziekte: drempels en methoden

Methode	Gevoeligheid	Besluitvormingsdrempel
Flowcytometrie	Tot 10⁻⁴	≥0,01% - alarmerend niveau
Polymerase-kettingreactie/NGS-tracking	Tot 10⁻⁵-10⁻⁶	Bevestiging van de diepte van de respons

Tabel 11. Gerichte/immuun medicijnen bij kinderen (korte referentie)

Voorbereiding	Doel/doelwit	Waar wordt het gebruikt?
Imatinib/dasitinib	BCR::ABL1	Ph+ debuut/vanaf de eerste cycli
Blinazumab	CD19×CD3	Minimale restziekte+, recidiverend/refractair
Inosumab ozogamicine	CD22	Terugkerende/refractaire B-ALL (goedgekeurd voor kinderen vanaf 2024)
CAR-T (tesagenlecleucel)	CD19	Terugkerende/refractaire B-ALL vóór de leeftijd van 25 jaar

Tabel 12. Wanneer moet hematopoëtische stamceltransplantatie worden besproken?

Context	Opmerking
Vroegtijdige terugval van het beenmerg	Vaak geïndiceerd na het bereiken van remissie
Behouden minimale restziekte aan het einde van de consolidatie	Houd er rekening mee, vooral in het geval van ongunstige genetica
Refractair voor 1e lijn	Na immuun-/cellulaire "brugtherapie"

Tabel 13. Toxiciteit en monitoring

Risico	Wat doen we?
Lysissyndroom	Hydratatie, allopurinol/rasburicase, elektrolytenbewaking
Infecties bij neutropenie	Preventie, "antibiotica op afroep" bij koorts
Asparaginase: pancreatitis/trombose	Monitoring, vervanging/annulering volgens indicaties
Late effecten	Hartscreening, cognitieve/endocriene monitoring

FAQ (veelgestelde vragen)

1) Is schedelbestraling altijd noodzakelijk bij ALL? Nee. Moderne protocollen voor kinderen hebben schedelbestraling vrijwel volledig achterwege gelaten en vertrouwen nu op intrathecale en systemische chemotherapie. Bestraling is gereserveerd voor zeer specifieke indicaties vanwege het risico op late effecten. [60]

2) Wat betekent "minimale restziekte van 0,01%"? Dit is 1 blast per 10.000 normale cellen. Dit niveau na inductie is een teken van verhoogd risico en een reden om de behandeling te intensiveren of immuuntherapieën toe te voegen; specifieke beslissingen worden genomen door een panel van experts. [61]

3) Klopt het dat kinderen met het Philadelphia-chromosoom nu minder vaak een transplantatie nodig hebben? Ja. De combinatie van pediatrische protocollen met tyrosinekinaseremmers biedt een hoge werkzaamheid; bij diepe remissie wordt de vraag of er in de eerste remissie een transplantatie nodig is, op individuele basis bepaald. [62]

4) Wat is er veranderd in de eerstelijnsbehandeling voor patiënten met een standaardrisico? De toevoeging van blinazumb aan chemotherapie bij sommige kinderen met een standaardrisico, maar met een verhoogd risico op recidief, verbetert de recidiefvrije overleving en wordt de nieuwe norm in protocollen. [63]

5) Wanneer wordt CAR-T overwogen? Bij recidiverende/refractaire B-ALL bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 25 jaar, vooral wanneer meerdere lijnen hebben gefaald. De percentages diepe remissie zijn hoog, maar een toewijding aan de behandeling van cytokine-releasesyndroom en neurotoxiciteit is vereist. [64]