Gebruik van hormoontherapie bij atypische endometriumhyperplasie

Endometriumkanker (EC) is de meest voorkomende nosologische vorm onder oncogynaecologische aandoeningen. Twee derde van de patiënten behoort tot de eerste pathogene variant en heeft precancereuze veranderingen die hieraan voorafgaan: atypische endometriumhyperplasie (AGE). Moderne trends in de behandeling van kanker en precancereuze kanker bestaan uit het gebruik van orgaansparende methoden. Bestaande behandelmethoden voor patiënten met atypische endometriumhyperplasie verschillen in effectiviteit – van volledige genezing tot recidief en verdere progressie. Een dergelijke spreiding in efficiëntie-indicatoren hangt samen met de biologische kenmerken van pathologische processen in het endometrium en vereist een zoektocht naar nieuwe prognostische markers. Methylering van het ESR-gen kan een biologische marker zijn die de agressiviteit van het pathologische proces in het endometrium en het effect van de behandeling bepaalt. Bovendien vertoont de tumor in 15-40% van de gevallen van endometriumkanker een hoge genetische instabiliteit, wat blijkt uit de analyse van microsatellietmarkers – microsatellietinstabiliteit (MSI+). Dit betekent dat genen van DNA-herstelenzymen mogelijk gemuteerd zijn. Er wordt aangenomen dat MSI zich ontwikkelt bij goedaardige endometriumpathologie en bijdraagt aan de progressie van de ziekte, wat nader onderzoek vereist.

Door de relatie tussen de effectiviteit van de behandeling van atypische endometriumhyperplasie en de onderliggende moleculaire schade vast te stellen, worden perspectieven geopend voor het identificeren van nieuwe markers om de resultaten van de behandeling en preventie van endometriumcarcinoom te verbeteren.

Doel van de studie was om de klinische werkzaamheid, het recidiefpercentage en de progressie van atypische endometriumhyperplasie te onderzoeken met behulp van hormoontherapie bij patiënten, afhankelijk van de leeftijd, de aanwezigheid van MSI en methylering van het ESR-gen.

In totaal werden 67 patiënten met atypische endometriumhyperplasie in de leeftijd van 35 tot en met 69 jaar onderzocht; de gemiddelde leeftijd was 55,7 ± 5,3 jaar. De patiënten werden verdeeld in 3 groepen: groep 1 - patiënten met MSI (n = 15); groep 2 - patiënten met methylering van het ESR-gen (n = 22); groep 3 - patiënten met MSI en methylering van het ESR-gen (n = 10). De controlegroep bestond uit 20 patiënten met AGE zonder de bestudeerde genstoornissen. De diagnose werd in alle gevallen morfologisch bevestigd na diagnostische curettage en/of hysteroscopie met gerichte biopsie. Histologisch onderzoek van de weefsels werd uitgevoerd volgens de standaardtechniek.

Bij alle patiënten werden de aanwezigheid van MSI+ en methylering van het ESR-gen in het weefsel bestudeerd met behulp van de polymerasekettingreactiemethode. Nadat DNA uit het weefsel (hyperplastisch endometrium) was geïsoleerd, werd methylering van de promotorregio van het ESR-gen gedetecteerd met behulp van de fenolmethode, waarbij het DNA werd behandeld met methylgevoelige restrictie-enzymen. De aanwezigheid van het MSI+-genoom werd bepaald met behulp van de markers BAT 25 en BAT 26. De onderzoeken werden uitgevoerd in het Virola-laboratorium van de Kharkiv Medische Academie voor Postdoctoraal Onderwijs. Alle patiënten ondergingen hormoontherapie volgens het schema volgens het Protocol van het Ministerie van Volksgezondheid van Oekraïne d.d. 31.12.2004, nr. 676. De effectiviteit van hormoontherapie werd beoordeeld aan de hand van de frequentie van klachten, recidieven en progressies van de ziekte. De gegevens verkregen als resultaat van het onderzoek werden verwerkt met behulp van algemeen aanvaarde methoden van variatiestatistiek met behulp van het χ2-criterium.

De verkregen gegevens over de klinische werkzaamheid van hormoontherapie bij reproductieve en perimenopauzale patiënten met atypische endometriumhyperplasie, afhankelijk van de aanwezigheid van MSI+ en ESR-genmethylering, toonden aan dat de frequentie van acyclische bloederige afscheiding vóór de behandeling procentueel ongeveer gelijk was, ongeacht de aanwezigheid van microsatellietinstabiliteit, epigenetische stoornis van het ESR-gen of beide soorten genetische stoornissen bij patiënten. Na 3 maanden behandeling nam de frequentie van acyclische bloederige afscheiding in de controlegroep van patiënten en in de aanwezigheid van beide soorten stoornissen met 1,5 keer af, in de aanwezigheid van MSI+ bij vrouwen met 1,25 keer en in de groep met ESR-genmethylering met 1,4 keer. Na afloop van de behandeling werd het geanalyseerde symptoom veel minder vaak gedetecteerd en werd het grootste klinische effect waargenomen in de controlegroep van patiënten (de frequentie van klachten nam met 6 keer af). Bij andere patiëntengroepen nam de frequentie van acyclische bloederige afscheiding in mindere mate af en was deze afhankelijk van het type genetische veranderingen. Het beste klinische effect werd bereikt bij patiënten met epigenetische aandoeningen van het ESR-gen (de frequentie van klachten nam 3,5 keer af) en het slechtste bij de groep patiënten met een combinatie van het MSI+-fenotype en een verminderde expressie van het ESR-gen (de frequentie van klachten nam 1,5 keer af).

Vóór de start van de behandeling verschilde de frequentie van pre- en postmenstruele bloedingen in de geanalyseerde groepen aanvankelijk: bloedingen kwamen het minst vaak voor in de groep patiënten met beide soorten genetische aandoeningen (30%) en vaker bij patiënten met aanwezigheid van methylering van het ESR-gen (45% van de gevallen).

Een tussentijdse analyse van de effectiviteit van de behandeling toonde een duidelijke positieve dynamiek in alle patiëntgroepen. Na voltooiing van de therapie werd het beste effect bereikt in de controlegroep en groep 2 - de frequentie van de klachten nam respectievelijk 8 en 5 keer af. De effectiviteit van de behandeling bij patiënten met microsatellietinstabiliteit (groep 1) of beide soorten genetische aandoeningen (groep 3) was lager (de frequentie van de klachten nam 3 keer af).

De frequentie van menorragie vóór de behandeling varieerde van 33,3% bij patiënten met het MSI+-fenotype tot 50% bij patiënten in de controlegroep. Het effect van de behandeling na 3 maanden werd in alle patiëntengroepen waargenomen (van 1,25 keer bij patiënten met het MSI+-fenotype tot 2,5 keer in de controlegroep). Na voltooiing van de behandeling nam de frequentie van menorragie significant af, maar de schommelingen in effectiviteit waren ook significant. Het grootste effect werd waargenomen in de controlegroep en bij patiënten in groep 1 (de frequentie van menorragie nam respectievelijk 10 en 5 keer af).

Vóór de behandeling werd in 20-31,8% van de gevallen pijn in de onderbuik in verband met de menstruatie waargenomen. Een tussentijdse analyse van de effectiviteit van de behandeling toonde een positieve dynamiek in alle patiëntengroepen, behalve bij patiënten met MSI+. Tegelijkertijd werd na 6 maanden in alle groepen een positieve effectiviteit van de behandeling waargenomen: de frequentie van de klachten nam in de controlegroep met een factor 5 af; in de groep met een epigenetische afwijking van het ESR-gen met een factor 3,5; en bij patiënten met MSI+ en met beide soorten genetische afwijkingen verdween de pijn in de onderbuik in verband met de menstruatie.

Pijn in de onderbuik die niet gepaard ging met menstruatie kwam minder vaak voor dan pijn die wel gepaard ging met menstruatie, en de frequentie varieerde van 13,3% (groep 1) tot 20,0% (groep 3). Evaluatie van de therapieresultaten 3 maanden na aanvang toonde een positief resultaat bij alle patiëntengroepen, met uitzondering van patiënten met een combinatie van MSI+ en methylering van het ESR-gen. Na voltooiing van de behandeling werd de effectiviteit ervan bij alle patiëntengroepen vastgesteld en werd gekenmerkt door het verdwijnen van pijn in de onderbuik die niet gepaard ging met menstruatie, met uitzondering van patiënten met een disfunctie van het ESR-gen, bij wie de frequentie van dit symptoom met een factor 3 afnam.

De uitgevoerde analyse van de klinische effectiviteit van hormoontherapie bij patiënten in de reproductieve en perimenopauzale leeftijd met atypische endometriumhyperplasie, afhankelijk van de aanwezigheid van MSI+ en disfunctie van het ESR-gen, stelde ons in staat een aantal trends vast te stellen. Ten eerste hadden de meeste patiënten in alle groepen een vergelijkbare frequentie van klachten vóór aanvang van de behandeling. De verschillen bestonden uit de frequentie van menorragie en, in mindere mate, onderbuikpijn. Deze symptomen waren echter niet afhankelijk van de geanalyseerde genetische aandoeningen. Ten tweede toonde de analyse van de behandelingsefficiëntie, uitgevoerd na 3 maanden, aan dat er in dit stadium een duidelijke tendens is om de frequentie van typische symptomen te verminderen. Deze trend houdt aan tijdens de volgende maanden van de behandeling. Daarom is de tussentijdse analyse van de behandelingsefficiëntie een belangrijke fase in de therapie, die moet worden uitgevoerd om verdere tactieken te bepalen en te corrigeren. Ten derde was de behandelingsefficiëntie bij patiënten in de reproductieve en perimenopauzale leeftijd met atypische endometriumhyperplasie verschillend in de geanalyseerde groepen. De grootste afname in de frequentie van ziektesymptomen werd waargenomen in de controlegroep, en in de andere groepen was de effectiviteit 1,5 tot 3 keer lager, afhankelijk van het type genetische aandoening. De kleinste afname in de frequentie van symptomen werd waargenomen in de groep patiënten met een combinatie van microsatellietinstabiliteit van het genoom en een schending van de expressie van het ESR-gen.

Patiënten in de vruchtbare leeftijd hadden betere behandelresultaten, ongeacht de aanwezigheid van MSI+ en methylering van het ESR-gen.

Uit de analyse van de behandelingsefficiëntie bij patiënten in de vruchtbare leeftijd blijkt dat er in de controlegroep geen recidieven waren. De aanwezigheid van een epigenetische stoornis van het ESR-gen bij patiënten verslechterde de behandelingsresultaten en in 28,6% van de gevallen werd een recidief van atypische endometriumhyperplasie opgemerkt. De slechtste resultaten werden geregistreerd in de groep patiënten met het MSI+-fenotype, en in het geval van een combinatie van microsatellietinstabiliteit van het genoom met een verminderde functie van het ESR-gen bij patiënten, werden iets betere indicatoren behaald. Het is onjuist om te spreken over de betrouwbaarheid van de verkregen resultaten vanwege het kleine aantal patiënten met microsatellietinstabiliteit van het genoom of een combinatie van MSI+ met methylering van het ESR-gen. Over het algemeen is echter voor vrouwen van deze leeftijd, met de ontwikkeling van genetische stoornissen, een significante afname van de effectiviteit van hormoontherapie kenmerkend.

Perimenopauzale patiënten reageerden slechter op de behandelmethoden. Zo bedroeg het recidiefpercentage van atypische endometriumhyperplasie in de controlegroep 22,2%. De ontwikkeling van genetische aandoeningen bij vrouwen ging gepaard met een significante afname van de effectiviteit van de behandeling. Significant slechtere resultaten vergeleken met de controlegroep werden verkregen in groepen patiënten met microsatellietinstabiliteit van het genoom (60,0% van de recidiefgevallen, p < 0,05) en met een combinatie van MSI+ met methylering van het ESR-gen (66,7% van de recidiefgevallen, p < 0,01). Bij patiënten met een verminderde expressie van het ESR-gen waren de behandelresultaten 2,3 keer slechter dan in de controlegroep (p > 0,05). Tot de bijzonderheden bij vrouwen in deze leeftijdscategorie behoren niet alleen een significant verschil in de frequentie van recidieven van atypische endometriumhyperplasie, afhankelijk van genetische factoren, maar ook hun significante percentage: in meer dan de helft van de observaties werden recidieven en progressie van atypische hyperplasie naar endometriumcarcinoom opgemerkt.

Het aantal patiënten met atypische endometriumhyperplasie in de menopauze in de geanalyseerde groepen was klein, waardoor we geen uitspraken kunnen doen over de betrouwbaarheid van de resultaten. De trends die in deze leeftijdscategorie zijn vastgesteld, komen echter overeen met de resultaten die zijn verkregen bij patiënten in andere leeftijdsgroepen. In dit opzicht hebben we meer reden om te spreken over de aanwezigheid van een correlatie tussen de frequentie van recidieven en genetische aandoeningen. Met name in de controlegroep was de frequentie van recidieven van atypische endometriumhyperplasie het laagst. De slechtste resultaten werden verkregen in groepen patiënten met het MSI+-fenotype en in het geval van een combinatie van microsatellietinstabiliteit met een epigenetische stoornis van het ESR-gen. De behandelresultaten van patiënten met methylering van het ESR-gen waren 2 keer slechter dan die in de controlegroep.

De uitgevoerde analyse geeft dus significante variaties aan in de incidentie van recidieven en ziekteprogressies bij patiënten met atypische endometriumhyperplasie, terwijl de behandelresultaten afhankelijk zijn van de leeftijd en de aanwezigheid van MSI+ en/of ESR-genmethylering bij de patiënt. De beste behandelresultaten werden verkregen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De incidentie van recidieven en ziekteprogressies bij patiënten nam toe met de leeftijd. De aanwezigheid van microsatellietinstabiliteit van het genoom, epigenetische stoornis van het ESR-gen, of de combinatie hiervan bij patiënten vermindert echter de effectiviteit van de behandeling. Een dergelijke afhankelijkheid wordt waargenomen bij vrouwen van alle leeftijdsgroepen en heeft een duidelijk verband met het type stoornis. In het bijzonder leidt een verminderde expressie van het ESR-gen tot een betrouwbare toename van de incidentie van recidieven van atypische endometriumhyperplasie (3 keer vergeleken met de controlegroep, p < 0,01). De diagnose van microsatellietinstabiliteit van het genoom bij patiënten gaat gepaard met een nog grotere (1,4 keer zo grote) toename van het aantal recidieven en ziekteprogressies (vergeleken met patiënten met methylering van het ESR-gen). De combinatie van MSI+ en ESR-genmethylering bij patiënten verminderde de behandelingsefficiëntie lichtjes in vergelijking met de groep patiënten met alleen microsatellietinstabiliteit van het genoom (respectievelijk 70,0 en 66,6% van de recidieven). De verkregen gegevens wijzen erop dat de aanwezigheid van een genetische stoornis in de vorm van MSI+, ESR-genmethylering of de combinatie hiervan bij patiënten met atypische endometriumhyperplasie de efficiëntie van standaard hormoontherapie aanzienlijk vermindert. Een dergelijke afname van de behandelingsefficiëntie kan naar onze mening te wijten zijn aan het volgende aspect. De bovengenoemde genetische stoornissen beïnvloeden niet alleen de ontwikkeling en efficiëntie van de behandeling van atypische hyperplasie, maar spelen ook een rol bij de progressie van endometriumhyperplasie zonder atypie naar atypisch en vervolgens naar carcinoom.

Op basis van het uitgevoerde onderzoek kunnen we de volgende conclusies trekken.

De aanwezigheid van microsatellietinstabiliteit van het genoom, methylering van het ESR-gen of een combinatie hiervan bij patiënten met atypische endometriumhyperplasie heeft geen karakteristieke klinische manifestaties.
Een afname van de frequentie en ernst van de klinische manifestaties van atypische endometriumhyperplasie tijdens hormoontherapie kan worden gebruikt als aanvullend criterium bij de beoordeling van de effectiviteit ervan.

Ongeacht de leeftijd van de patiënt is de effectiviteit van standaard hormoontherapie voor atypische endometriumhyperplasie aanzienlijk verminderd wanneer bij patiënten de diagnose MSI+, ESR-genmethylering of een combinatie van beide is gesteld.

De hoge frequentie van recidieven en progressies van atypische endometriumhyperplasie bij gebruik van hormoontherapie bij patiënten met MSI+ of een combinatie van MSI+ met methylering van het ESR-gen, vereist een tijdige aanpassing van de therapie of de inzet van radicalere behandelmethoden.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Gebruik van hormoontherapie voor atypische endometriumhyperplasie bij patiënten met microsatellietinstabiliteit en methylering van het esr-gen // International Medical Journal - Nr. 4 - 2012