Hormoonrefractaire prostaatkanker - Behandeling

Hormoonongevoelig prostaatkanker is een heterogene ziekte waarbij sprake is van verschillende subgroepen patiënten met verschillende gemiddelde levensverwachtingen.

Geschatte levensverwachting van patiënten met hormoonrefractair prostaatkanker, afhankelijk van het klinische beeld

Klinisch beeld	Geschatte levensverwachting van de patiënt
Asymptomatische PSA-verhoging
Geen uitzaaiingen Minimale metastasen Een groot aantal metastasen	24-27 maanden 16-18 maanden 9-12 maanden
Symptomatische stijging van PSA
Minimale metastasen Een groot aantal metastasen	14-16 maanden 9-12 maanden

Er zijn veel termen gebruikt om prostaatkanker te definiëren die progressie vertoont na een aanvankelijk effectieve behandeling. Het is echter noodzakelijk om androgeenonafhankelijke maar hormoongevoelige prostaatkanker te onderscheiden van echt hormoonrefractaire prostaatkanker. In het eerste geval hebben secundaire hormonale manipulaties (stoppen met anti-androgenen, oestrogenen, glucocorticoïden) meestal een ander effect.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Criteria voor hormoonrefractaire prostaatkanker

• Castratieniveau van testosteron in serum.
• Twee of meer resultaten met een PSA-niveau dat 50% boven de nadir ligt bij drie opeenvolgende tests met een tussenpoos van 2 weken.
• Stopzetting van anti-androgenen gedurende ten minste 4 weken (noodzakelijk om de diagnose hormoonrefractair prostaatkanker te bevestigen).
• Verhoogde PSA ondanks secundaire hormonale manipulatie (noodzakelijk om de diagnose hormoonrefractaire prostaatkanker te bevestigen).
• Uitzaaiingen in botten of zachte weefsels.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Evaluatie van de effectiviteit van de behandeling van patiënten met hormoonrefractaire prostaatkanker

Hoewel er geen volledig inzicht is in hoe behandeling de PSA-waarden beïnvloedt, is deze marker een van de belangrijkste voorspellers van de overleving van de patiënt. PSA-waarden moeten worden beoordeeld in combinatie met klinische gegevens.

Een langdurige (tot 8 weken) daling van de PSA-hoeveelheid met meer dan 50% tijdens de behandeling, zorgt in de regel voor een aanzienlijk langere levensverwachting van patiënten.

Bij patiënten met symptomatische metastasen in het bot kan een afname van de pijnintensiteit of het volledig verdwijnen ervan een parameter zijn om de effectiviteit van de behandeling te beoordelen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Androgeenblokkade bij patiënten met hormoonrefractaire prostaatkanker

Progressie van prostaatkanker tegen de achtergrond van castratie betekent de overgang van de ziekte naar een androgeen-refractaire vorm. Voordat deze diagnose wordt gesteld, is het echter noodzakelijk om ervoor te zorgen dat de testosteronspiegel in het bloed overeenkomt met de castratiewaarde (lager dan 50 ng/dl).

Ondanks de overgang van prostaatkanker naar een hormoonongevoelige vorm, moet de androgeenblokkade gehandhaafd blijven. De gegevens dat het handhaven van de androgeenblokkade de levensduur van patiënten kan verlengen, zijn tegenstrijdig, maar de meeste wetenschappers zijn het erover eens dat de blokkade noodzakelijk is.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Hormonale behandeling van de tweede lijn

Bij patiënten met progressie van prostaatkanker tegen de achtergrond van androgeenblokkade zijn de volgende therapeutische opties mogelijk: staken van antiandrogenen, toevoegen van antiandrogenen aan de therapie, behandeling met oestrogenen, adrenolytica en andere nieuwe medicijnen die momenteel worden onderzocht.

Ongeacht de initiële keuze van hormonale behandeling (medicamenteuze/chirurgische castratie of ionotherapie met anti-androgenen), is het noodzakelijk om een maximale androgeenblokkade te creëren door respectievelijk anti-androgenen of LHRH-analogen aan het behandelingsregime toe te voegen.

In de toekomst kan, indien het antiandrogeen flutamil gebruikt wordt om een patiënt te behandelen, dit vervangen worden door bicalutamide in een dosering van 150 mg. Het effect hiervan is zichtbaar bij 25-40% van de patiënten.

Een verplichte voorwaarde voor het starten van de tweedelijns hormonale behandeling is het bepalen van de hoeveelheid testosteron in het bloed en het handhaven hiervan op castratieniveau.

Bij verdere progressie van de ziekte is een van de therapeutische opties het stoppen met anti-androgeenmedicatie. In dit geval treedt bij ongeveer een derde van de patiënten met hormoonrefractaire prostaatkanker binnen 4-6 weken na stopzetting van de medicatie een anti-androgeenontwenningssyndroom op (een daling van de PSA-waarde met meer dan 50%). De werkingsduur is in de regel niet langer dan 4 maanden.

Aangezien ongeveer 10% van de circulerende androgenen door de bijnieren wordt aangemaakt, kan verwijdering ervan uit het bloed (bilaterale adrenalectomie, medicamenteuze ablatie) de progressie van hormoonrefractaire prostaatkanker stoppen, aangezien sommige tumorcellen doorgaans hormoongevoelig blijven. Om dit doel te bereiken, worden ketoconazol en glucocorticoïden gebruikt; de respons op behandeling met deze geneesmiddelen treedt gemiddeld op bij 25% van de patiënten (duur ongeveer 4 maanden).

Als tweedelijnsbehandeling is het ook mogelijk om hoge doses oestrogenen te gebruiken, waarvan het effect vermoedelijk tot stand komt via een direct cytotoxisch effect op tumorcellen. Het klinische effect, dat gemiddeld bij 40% van de patiënten wordt bereikt, gaat vaak gepaard met complicaties van het cardiovasculaire systeem (diepe veneuze trombose van de onderste ledematen, myocardinfarct).

Niet-hormonale behandeling (cytotoxische medicijnen)

Momenteel worden verschillende chemotherapieën gebruikt voor prostaatkanker bij patiënten met hormoonrefractaire aandoeningen. Behandelingen met docetaxel zijn iets effectiever (gebaseerd op de analyse van de patiëntoverleving) dan behandelingen met mitoxantron en combinaties van mitoxantron en prednisolon. De ernst van de bijwerkingen verschilt over het algemeen niet tussen verschillende behandelingen. De gemiddelde overlevingsduur van patiënten die met docetaxel worden behandeld, bedraagt 15,6-18,9 maanden. De toedieningsduur van chemotherapeutische middelen wordt meestal individueel bepaald; het potentiële voordeel van chemotherapeutische middelen en mogelijke bijwerkingen dienen met elke patiënt te worden besproken.

Een van de meest effectieve therapeutische behandelingen op dit moment is het gebruik van docetaxel in een dosering van 75 mg/m² om de drie weken. Bij gebruik van docetaxel treden meestal de volgende bijwerkingen op: myelosuppressie, oedeem, vermoeidheid, neurotoxiciteit en leverfunctiestoornissen.

Vóór de behandeling is een dubbele bevestiging van de progressieve stijging van de PSA-waarde tegen de achtergrond van de hormoontherapie vereist. Voor een correcte interpretatie van de effectiviteit van de cytotoxische behandeling moet de PSA-waarde vóór aanvang van de behandeling meer dan 5 ng/ml bedragen.

Er wordt momenteel onderzoek gedaan naar combinaties van docetaxel met calcitriol, evenals naar alternatieve chemotherapieën met gepegyleerd doxorubicine, estramustine, cisplatine, carboplatine en andere middelen, met bemoedigende resultaten.