Klinische betekenis van endotheliale disfunctie bij kinderen met relapsing obstructieve bronchitis en bronchiale astma

Bronchiale astma (BA) is een van de meest voorkomende kinderziekten. Epidemiologische studies in de afgelopen jaren tonen aan dat 5 tot 10% van de kinderen aan deze ziekte lijdt, en deze indicator neemt elk jaar toe. Een andere ernstige zorg is de toename in sterfte door bronchiale astma en het aantal ziekenhuisopnames in pediatrische instellingen. In de afgelopen jaren heeft de grote belangstelling van onderzoekers voor het bestuderen van de mechanismen van ontwikkeling van bronchiaal astma endotheliale disfunctie. Endotheel is een metabolisch actieve zeer gespecialiseerde monolaag van cellen die alle bloedvaten van het menselijk lichaam bekleden. Endotheelcellen specifiek reageert met verschillende moleculaire signalen voeren verschillende functies, inclusief transport, barrière, zijn betrokken bij het metabolisme van extracellulaire matrix biosynthese van verschillende cytokinen, angiogenese reguleren de processen van bloedcoagulatie, vasculaire tonus en immuun-reacties die bij de productie en metabolisme oxide stikstof. Deelname van endotheel in de regulatie van systemische en pulmonale vasculaire tonus door de vorming en afgifte van vaatverwijdende en vasoconstrictor stoffen uitgevoerd, met name endotheline-1 en endotheel afhankelijke relaxerende factor - stikstofoxide (NO)]. Endotheeldisfunctie, die optreedt bij blootstelling aan beschadigende middelen (.. Mechanical, infectieuze, metabole, immunnokompleksnyh etc.), abrupt verandert richting tegengesteld aan de hormonale activiteit: gevormd vaatvernauwende endothelinen, coagulanten. Endotheeldisfunctie strijd met de relatie tussen NO (plaatjesaggregatieremmer antistollingsmiddel, vaatverwijdende) en peroxinitrate-metaboliet van NO verhogen van het niveau van oxidatieve stress die leidt tot diverse pathofysiologische reacties. In de afgelopen tien jaar onderzoekers benadrukken beschadigende werking van pro-inflammatoire cytokines (IL-1 p, TNF-a, IL-8, enz.) Op het vasculaire endotheel, waardoor een cascade van processen plaatselijke vasoconstrictie en afgifte van groeifactoren aan de vaatwand remodeling processen. In dit opzicht van bijzonder belang is de kwestie van het verband tussen de immuno activering en vasculair endotheel bij patiënten met bronchiale astma. Endotheeldisfunctie wordt beschouwd als een van de mogelijke pathogenetische mechanismen van de vorming van bronchiale astma. Morfologisch bij patiënten met bronchiaal astma duidelijke toename in doorsnede submucosale vaatbed, een toename van het aantal vaten in de wanden van de luchtwegen, intimale verdikking. Vergelijkbare elementen van hermodellering worden al in de kindertijd geopenbaard tegen een achtergrond van mild beloop van bronchiale astma.

De mechanismen van endotheeldisfunctie en hermodellering van de luchtwegvaten zijn niet voldoende bestudeerd, wat de voorwaarde was voor ons onderzoek.

Het doel van de studie was om de endotheliale functie bij kinderen met relapsing obstructieve bronchitis en bronchiale astma in de periode van exacerbatie en remissie te bestuderen.

Een totaal van 147 patiënten met kinderen van 1-17 jaar oud werden onderzocht. Overeenkomstig nosologische vormen en de ziekte kinderen werden verdeeld in groepen: patiënten met terugkerende obstructieve bronchitis (groep 1), intermitterende astma (groep 2), persistent astma mild (groep 3), persistent astma medium ernst of ernstige (groep 4) tijdens de acute ziekte (of subgroep 1A, 2A, voor, 4A) en een remissieperiode (overeenkomend subgroep 1B, 2B, ST, 4B).

Het niveau van endotheline-1 (ET-1) in het bloed werd bepaald door de methode van enzymimmunoassay met behulp van standaard DRG-reagentia (USA). NO in het bloed werd bepaald door het gehalte aan uiteindelijke metabolieten (nitrieten (NO2) / nitraten (NO3)) calorimetrische methode met behulp van Griess-reagentia. Doppler-echocardiografie van het hart en de bloedvaten werd uitgevoerd op een AU 3-partner-echografie van Esaote Biomedica (Italië), waarbij de gemiddelde pulmonale druk in de Kitobatake werd gemeten. De controlegroep omvatte 13 praktisch gezonde kinderen van dezelfde leeftijd zonder tekenen van acute of chronische ziekten.

De statistische analyse van de gegevens werd uitgevoerd met behulp van de statistische pakketten Excel voor Windows en Statistica 7.0. Voor Windows.

Gezien het gebrek aan gegevens over de significantie van de niveaus van de indicatoren gekozen voor het onderzoek bij gezonde kinderen, werden de kinderen van de controlegroep onderzocht om de regulatoire parameters te bepalen.

De periode van exacerbatie van bronchiale astma en terugkerende obstructieve bronchitis werd gekenmerkt door pulmonale beademingsstoornissen van verschillende ernst. Zoals bekend leiden ventilatie-stoornissen tot de ontwikkeling van alveolaire hypoxie, die niet anders dan de toestand van de endotheliale functie kan beïnvloeden.

Bij de beoordeling van de prestaties in de periode van exacerbaties vazokonstiriktornogo factor werd ET-1 significant toegenomen in alle groepen en was het hoogst in de groep van kinderen met ernstige en matig-ernstige astma (subgroep 4A). Het verloop van de ziekte in subgroep 4A werd gekenmerkt door ernstige obstructieve beademing, wat leidde tot alveolaire hypoxie, een krachtige inductor van ET-1. Naast de hypoxie-inducerende rol wordt deze groep patiënten gekenmerkt door uitgesproken immunopathologische responsen zowel in intensiteit als in duur van de stroom, die ook bijdragen aan een grotere ejectie van ET-1 door het vasculaire endotheel.

De analysemethode voor meerdere vergelijkingen Kraskla - Wallis test bleek zeer belangrijk criterium H (H = 38,02, p = 0,0001), die het recht om te beweren dat de statistische eigenschappen van ET-1 bij patiënten van verschillende subgroepen exacerbaties significant tussen geeft zelf, en hun niveau hangt af van de behorende patiënt tot een bepaalde subgroep. Omdat patiënten volgens de ernst van de ziekte in groepen werden verdeeld, kan worden gezegd dat er een verband bestaat tussen het niveau van ET-1 en de ernst van de ziekte.

Dus in een subgroep 1A endotheeldisfunctie gekenmerkt door een gematigde verhoging van het niveau van ET-1 en verlaagde niveaus van nitraten en nitrieten in het bloed. Patiënten in groepen 2A en IN (mild astma) vanwege een geringe verhoging van het niveau van ET-1 (0,1-0,13 ng / ml) was er een significante daling van het niveau van nitriet (4,44-4,64 mmol / l) in vergelijking met de controle en egalisatie van indicatoren van NO-metabolisme door een relatieve toename in het niveau van nitraten (31,54-33,48 μmol / l). Deze onbalans kan worden beschouwd als een prognostisch ongunstige vanwege het feit dat de verhoging van het nitraatgehalte is geassocieerd met verhoogde lipide- peroxidatie, zeer actieve vrije radicalen, en een verhoogde activiteit van induceerbaar NO-synthase (iNOS) in de gladde spier van bloedvaten en macrofagen. De patiënten in de subgroep 4A met ernstige astma onevenwichtigheid nog groter: de context van hoge niveaus van ET-1 (0,2 ng / ml) had grotere remming van endotheliale NO-synthase (eNOS), die vermindering van het niveau van nitriet geopenbaard (6 19 umol / l) en uitgesproken activatie van iNOS, had dit tot gevolg een verhoging van het nitraatgehalte en gemeenschappelijke metabolieten N0 vergelijking met de controlegroep.

Om het bestaan van een functionele relatie tussen het niveau van ET-1 en de parameters die het verloop van chronische obstructieve longziekten kenmerken te bepalen, werd een meervoudige lineaire regressieprocedure gebruikt met stapsgewijze uitsluiting van niet-significante variabelen. Als resultaat van de analyse werd een wiskundig model verkregen:

ET-1 = -0,00368+ (0,0142 x ziekteduur) + (0,00532 x PLA), met R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8.408; p = 0,001.

De meervoudige regressiecoëfficiënt R weerspiegelt de aanwezigheid van een statistisch significante associatie tussen het niveau van ET-1 en onafhankelijke variabelen (duur van de ziekte), evenals de gemiddelde pulmonaire arteriedruk (PLA). Tegelijkertijd de determinatiecoëfficiënt R2 maakt het mogelijk dat de verhoogde niveaus van ET-1 gelden met 52,5% als gevolg van veranderingen in het niveau van de onafhankelijke variabelen van deze vergelijking, namelijk de duur van de ziekte (p = 0,008) en PLA (p = 0,022).

Bij het schatten van het metabolisme van NO door zijn uiteindelijke metabolieten (nitrieten, nitraten) bij kinderen in subgroepen, kan worden opgemerkt dat het in verschillende richtingen veranderde. Bij patiënten met acute exacerbatie van subgroepen 1A terugkerende obstructieve bronchitis, een daling van het niveau van NO metabolieten - nitrieten en nitraten - duidt op een tekort van NO-afhankelijke endotheelfunctie, de meest uitgesproken afname werd nitrietwaarde. In het huidige stadium wordt het niveau van bloednitriet beschouwd als een voorspeller van endotheliale eNOS-activiteit. Dit duidt op een uitgesproken remming van eNO-synthetase, een zwakke iNO-reactie.

In de remissieperiode in alle groepen bleef het niveau van ET-1 gematigd verhoogd in het bereik van 0,05-0,15 ng / ml in vergelijking met de controlegroep en was het meest verhoogd in subgroep 4B tot een niveau van 0,15 ng / ml. Vergelijkbare niveaus van ET-1 geven aan dat in de subgroep 4B, in vergelijking met andere subgroepen, het hoogste metabolisme van vasoconstrictorfactoren (ET-1) in het vasculaire endotheel achterblijft. Misschien is dit te wijten aan het feit dat patiënten met ernstige BA nog steeds latente obstructieve veranderingen hebben in de functie van externe ademhaling, alveolaire hypoxie, die de hoogste afgifte van ET-1 door endotheelcellen stimuleert.

Zeer belangrijk criterium Kraskla - Wallis H (H = 34.68, = 0,0001) aangebracht als gevolg van meervoudige vergelijking rendementen te beweren dat de statistische kenmerken van indicatoren ET-1 subgroepen aanzienlijk verschillen onderling en het is afhankelijk van de de patiënt behoort tot een bepaalde groep. Dus, net zoals in de periode van exacerbatie, kunnen we praten over het bestaan van een verband tussen het niveau van ET-1 en de ernst van de ziekte.

Daarnaast is de analyse van correlaties tussen het niveau van ET-1 en de stroomsnelheden van chronische obstructieve longziekte bleek een betrouwbare directe communicatie tussen het niveau van ET-1 en PLA (r = 0,38, p <0,014) van de patiënten in remissie.

Het NO-metabolisme in de onderzochte groepen gedraagt zich anders. In de groep kinderen met recidiverende obstructieve bronchitis (ondergroep 1B) is er een toename in bloedspiegels van nitriet tot 5,48 mol / l, hoewel ze worden gereduceerd vergeleken met de controlegroep, en duidelijke toename van het nitraatgehalte tot 41,45 mol / l, die kunnen worden beschouwd als een compenserende reactie op een tekort aan endotheel NO. In groepen kinderen met mild astma was er een matige toename van nitriet tot 5,6 - 6,45 μmol / L (lager dan in de controlegroep). Dit kan worden beschouwd als een toename van de activiteit van eNOS en de beschermende werking van NO-metabolieten. De meest uitgesproken verstoring van NO metabolisme waargenomen in de subgroep van kinderen 4B, die tot uiting bij de reductie van nitriet in vergelijking met de fase van verergering en verhoogde nitraatgehalte. Deze gegevens kunnen duiden op een uitgesproken onderdrukking van eNOS, zelfs tijdens remissie en de aanhoudende pathologische activiteit van iNOS.

Als resultaat van het onderzoek kunnen de volgende conclusies worden getrokken.

Veranderingen in de niveaus van endotheel-afhankelijke factoren (ET-1 en NO-metabolieten) werden gevonden bij patiënten met terugkerende obstructieve bronchitis en bronchiale astma, afhankelijk van het stadium en de ernst van de ziekte.

In de acute fase van ziekte bij patiënten van alle subgroepen ingesteld unidirectionele verandering in de vorm van verhoogde niveaus van ET-1, het meest uitgesproken - Bij patiënten met matige en ernstige astma tot een niveau van 0,2 ng / ml.

Bleek de aanwezigheid van een functionele relatie tussen het niveau van ET-1 en de parameters die het verloop van chronische obstructieve longziekte (duur van de ziekte) en gemiddelde drukniveau in de pulmonale arterie bij patiënten met terugkerende obstructieve bronchitis en astma bij een periode van exacerbatie.

Veranderingen in niveaus van metabolieten NO (nitraat, nitriet) was een multidirectionele resistente nitriet vermindering van verergering en remissie en verbetering nitraten voordeel bij ernstige astma.

Patiënten met terugkerende obstructieve bronchitis en astma onthulde de aanwezigheid van endotheliale dysfunctie, en meer uitgesproken bij patiënten in de acute fase die zich manifesteert als vasoconstrictie, verhoging van het gemiddelde niveau van PLA en ET-1, die induceert synthese van hypoxie en patoimmunologicheskie reactie. Dit lage niveau van NO metabolieten (nitriet) is geassocieerd met de remming van endotheliale NO-synthase en nitraatgehalten toenemen bedrijfstijd geassocieerde pathogene NO (induceerbaar NO), dat als een factor die leidt tot de vernietiging van het endotheel en het handhaven van een pathologisch proces in de longen kunnen dienen.

V. V. Polyakov, prof. AS Senatorov. Klinische betekenis van endotheliale disfunctie bij kinderen met relapsing obstructieve bronchitis en bronchiale astma // International Medical Journal №4 2012

[1], [2], [3], [4],