Klinische betekenis van endotheeldisfunctie bij kinderen met terugkerende obstructieve bronchitis en bronchiale astma

Bronchiale astma (BA) is een van de meest voorkomende kinderziekten. Epidemiologische studies van de afgelopen jaren geven aan dat 5 tot 10% van de kinderen aan deze ziekte lijdt, en dit cijfer neemt elk jaar toe. De toename van de sterfte door bronchiale astma en het aantal ziekenhuisopnames in kindertehuizen baart eveneens ernstige zorgen. Endotheeldisfunctie heeft de laatste jaren grote belangstelling gekregen van onderzoekers die de mechanismen van de ontwikkeling van bronchiale astma bestuderen. Het endotheel is een metabolisch actieve, zeer gespecialiseerde monolaag van cellen die alle bloedvaten van het menselijk lichaam bekleedt. Endotheelcellen, die specifiek reageren op verschillende moleculaire signalen, vervullen een verscheidenheid aan functies, waaronder transport, barrière, deelname aan het metabolisme van de extracellulaire matrix, biosynthese van verschillende cytokinen, angiogenese, regulering van bloedstollingsprocessen, vasculaire tonus en immuun-inflammatoire reacties, en deelname aan de productie en het metabolisme van stikstofmonoxide. Het endotheel speelt een rol bij de regulering van de systemische en pulmonale vaattonus door de vorming en afgifte van vaatverwijdende en vasoconstrictieve stoffen, met name endotheline-1 en de endotheelafhankelijke relaxerende factor stikstofmonoxide (NO). Een disfunctie van het endotheel, die optreedt onder invloed van schadelijke stoffen (mechanische, infectieuze, metabole, immuuncomplexen, enz.), verandert de richting van de endocriene activiteit ervan abrupt in de tegenovergestelde richting: er worden vasoconstrictoren, endothelines en coagulanten gevormd. Een disfunctie van het endotheel verstoort de verhouding tussen NO (plaatjesaggregatieremmer, anticoagulans, vaatverwijdend middel) en peroxynitraat - een metaboliet van NO - wat de oxidatieve stress verhoogt, wat leidt tot diverse pathofysiologische reacties. In het afgelopen decennium hebben onderzoekers de schadelijke werking van pro-inflammatoire cytokinen (IL-1-β, TNF-β, IL-8, enz.) op het vasculaire endotheel benadrukt, waardoor een cascade van processen op gang komt, variërend van lokale vasoconstrictie en afgifte van groeifactoren tot vaatwandremodellering. In dit verband is de relatie tussen immuun-inflammatoire activering en de toestand van het vasculaire endotheel bij patiënten met bronchiale astma van bijzonder belang. Endotheeldisfunctie wordt beschouwd als een van de mogelijke pathogene mechanismen voor de ontwikkeling van bronchiale astma. Morfologisch gezien vertonen patiënten met bronchiale astma een toename van de doorsnede van de submucosale laag van bloedvaten, een toename van het aantal vaten in de wanden van de luchtwegen en verdikking van de intima. Soortgelijke remodellering wordt al in de kindertijd waargenomen tegen de achtergrond van een mild beloop van bronchiale astma.

De mechanismen van endotheeldisfunctie en vasculaire remodellering in de luchtwegen worden nog steeds slecht begrepen, wat een voorwaarde was voor ons onderzoek.

Het doel van het werk was om de functie van het endotheel bij kinderen met recidiverende obstructieve bronchitis en bronchiale astma te bestuderen in de periode van exacerbatie en remissie.

In totaal werden 147 zieke kinderen in de leeftijd van 1 tot 17 jaar onderzocht. Op basis van de nosologische vorm en ernst van de ziekte werden de kinderen ingedeeld in groepen: patiënten met recidiverende obstructieve bronchitis (groep 1), intermitterende bronchiale astma (groep 2), aanhoudende bronchiale astma van lichte graad (groep 3), aanhoudende bronchiale astma van matige of ernstige ernst (groep 4) tijdens een exacerbatie van de ziekte (respectievelijk subgroepen 1A, 2A, 3A, 4A) en in de periode van remissie (respectievelijk subgroepen 1B, 2B, 3B, 4B).

Het gehalte aan endotheline-1 (ET-1) in het bloed werd bepaald met behulp van de enzymimmunoassaymethode met behulp van standaardreagentia van DRG (VS). NO in het bloed werd bepaald aan de hand van het gehalte aan eindmetabolieten (nitrieten (NO2) / nitraten (NO3)) met behulp van de calorimetrische methode met behulp van Griess-reagentia. Doppler-echocardiografie van het hart en de bloedvaten werd uitgevoerd met het AU 3 Partner-echografieapparaat van Esaote Biomedica (Italië), waarbij de gemiddelde druk in de longslagader werd gemeten volgens Kitobataka. De controlegroep bestond uit 13 vrijwel gezonde kinderen van dezelfde leeftijd zonder tekenen van acute of chronische ziekten.

Statistische analyse van de gegevens werd uitgevoerd met behulp van de statistische pakketten Excel voor Windows en Statistica 7.0 voor Windows.

Gezien het gebrek aan gegevens over de betekenis van de niveaus van de voor het onderzoek geselecteerde indicatoren bij gezonde kinderen, werden kinderen in de controlegroep onderzocht om de normatieve parameters te bepalen.

De periode van exacerbatie van bronchiale astma en recidiverende obstructieve bronchitis werd gekenmerkt door pulmonale ventilatiestoornissen van wisselende ernst. Zoals bekend leiden ventilatiestoornissen tot de ontwikkeling van alveolaire hypoxie, wat onvermijdelijk de endotheelfunctie beïnvloedt.

Bij beoordeling van de parameters tijdens de exacerbatieperiode steeg de concentratie van de vasoconstrictieve factor ET-1 significant in alle groepen en was deze het hoogst in de groep kinderen met ernstige en matige bronchiale astma (subgroep 4A). Het beloop van de ziekte in subgroep 4A werd gekenmerkt door uitgesproken ventilatiestoornissen van het obstructieve type, leidend tot alveolaire hypoxie, een krachtige inductor van ET-1. Naast de inducerende rol van hypoxie wordt deze groep patiënten gekenmerkt door uitgesproken immunopathologische reacties, zowel in intensiteit als in duur van het beloop, die eveneens bijdragen aan een grotere afgifte van ET-1 door het vasculair endotheel.

De uitgevoerde analyse van meervoudige vergelijkingen met de Kruskal-Wallis-methode toonde een zeer significant criterium H (H = 38,02, p = 0,0001), wat recht geeft op de stelling dat de statistische kenmerken van ET-1-niveaus bij patiënten uit verschillende subgroepen tijdens de exacerbatieperiode significant van elkaar verschillen en dat hun niveau afhankelijk is van de mate waarin de patiënt tot een bepaalde subgroep behoort. Aangezien patiënten in groepen werden verdeeld op basis van de ernst van de ziekte, kunnen we spreken van een verband tussen het ET-1-niveau en de ernst van de ziekte.

In subgroep 1A werd endotheeldisfunctie gekenmerkt door een matige stijging van de ET-1-spiegels en een daling van de nitraat- en nitrietspiegels in het bloed. Bij patiënten in subgroepen 2A en 3A (milde bronchiale astma) was er, tegen de achtergrond van een matige stijging van de ET-1-spiegels (0,1-0,13 ng/ml), een betrouwbare daling van de nitrietspiegels (4,44-4,64 μmol/l) in vergelijking met de controle en egalisatie van NO-metabolisme-indicatoren als gevolg van een relatieve stijging van de nitraatspiegels (31,54-33,48 μmol/l). Deze onbalans kan prognostisch ongunstig worden beschouwd, omdat een stijging van de nitraatspiegels gepaard gaat met een verhoogde lipideperoxidatie, zeer actieve vrije radicalen en een toename van de activiteit van induceerbare NO-synthase (iNOS) in gladde spiercellen en macrofagen. Bij patiënten in subgroep 4A met ernstige bronchiale astma was de onbalans nog duidelijker: tegen de achtergrond van een hoog ET-1-niveau (tot 0,2 ng/ml) werd een meer uitgesproken remming van endotheliale NO-synthase (eNOS) opgemerkt, wat zich manifesteerde in een daling van het nitrietniveau (6,19 μmol/l) en een uitgesproken activering van iNOS, wat resulteerde in een stijging van het nitraatniveau en de totale NO-metabolietenspiegel in vergelijking met de controlegroep.

Om de aanwezigheid van een functionele relatie tussen het ET-1-niveau en de indicatoren die het beloop van chronische obstructieve longziekten kenmerken, te bepalen, werd een meervoudige lineaire regressieprocedure met stapsgewijze uitsluiting van insignificante variabelen gebruikt. De analyse resulteerde in een wiskundig model:

ET-1 = -0,00368 + (0,0142 x ziekteduur) + (0,00532 x PLA), met R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

De meervoudige regressiecoëfficiënt R weerspiegelt de aanwezigheid van een statistisch significante relatie tussen het ET-1-niveau en onafhankelijke variabelen (ziekteduur), evenals de gemiddelde pulmonale arteriële druk (PLA). Tegelijkertijd maakt de bepalingscoëfficiënt R2 het mogelijk om te stellen dat de stijging van het ET-1-niveau met 52,5% te wijten is aan een verandering in het niveau van de onafhankelijke variabelen van deze vergelijking, namelijk de ziekteduur (p = 0,008) en PLA (p = 0,022).

Bij het beoordelen van het NO-metabolisme aan de hand van de eindmetabolieten (nitrieten, nitraten) bij kinderen in subgroepen, valt op dat dit in verschillende richtingen veranderde. Bij patiënten in subgroep 1A met exacerbatie van recidiverende obstructieve bronchitis werd een daling van de NO-metabolieten - zowel nitrieten als nitraten - waargenomen, wat duidde op een deficiëntie van de NO-afhankelijke endotheelfunctie, met de meest uitgesproken daling in de nitrietspiegel. Momenteel wordt de nitrietspiegel in het bloed beschouwd als een voorspeller van de eNOS-activiteit in het endotheel. Dit wijst op een sterke remming van eNO-synthetase, een zwakke iNO-respons.

Tijdens de remissieperiode bleef de ET-1-spiegel in alle groepen matig verhoogd in het bereik van 0,05-0,15 ng/ml vergeleken met de controlegroep en was deze het hoogst in subgroep 4B, tot 0,15 ng/ml. Dergelijke ET-1-spiegels geven aan dat subgroep 4B, vergeleken met andere subgroepen, het hoogste metabolisme van vasoconstrictieve factoren (ET-1) in het vasculair endotheel behoudt. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat patiënten met ernstige bronchiale astma latente obstructieve veranderingen in de externe ademhaling, alveolaire hypoxie, behouden, wat de hoogste afgifte van ET-1 door endotheelcellen stimuleert.

Het zeer significante Kruskal-Wallis-criterium H (H = 34,68, ^ = 0,0001), vastgesteld als resultaat van meervoudige vergelijking, geeft recht op de stelling dat de statistische kenmerken van de ET-1-indicatoren van verschillende subgroepen significant van elkaar verschillen en dat hun niveau afhangt van het feit of de patiënt tot een bepaalde groep behoort. Net als in de periode van exacerbatie kunnen we dus spreken van een verband tussen het ET-1-niveau en de ernst van de ziekte.

Uit een aanvullende analyse van de correlatie tussen het ET-1-niveau en de indicatoren van het beloop van chronische obstructieve longziekten bleek dat er een betrouwbaar direct verband bestond tussen het ET-1-niveau en PLA (r = +0,38, p < 0,014) bij patiënten in de periode van remissie.

Het NO-metabolisme gedraagt zich in de bestudeerde groepen anders. In de groep kinderen met recidiverende obstructieve bronchitis (subgroep 1B) wordt een stijging van het nitrietgehalte in het bloed tot 5,48 μmol/l opgemerkt, hoewel dit gehalte nog steeds lager is dan in de controlegroep, en een duidelijke stijging van het nitraatgehalte tot 41,45 μmol/l, wat kan worden beschouwd als een compenserende reactie op het endotheel-NO-tekort. In groepen kinderen met milde bronchiale astma werd een matige stijging van de nitrieten tot 5,6-6,45 μmol/l opgemerkt (wat lager is dan in de controlegroep). Dit kan worden beschouwd als een toename van de eNOS-activiteit en het beschermende effect van NO-metabolieten. De meest uitgesproken onbalans in het NO-metabolisme werd opgemerkt bij kinderen van subgroep 4B, wat zich manifesteerde in een daling van het nitrietgehalte in vergelijking met de exacerbatiefase en een stijging van het nitraatgehalte. Deze gegevens kunnen duiden op een uitgesproken onderdrukking van eNOS, zelfs tijdens remissie, en op aanhoudende pathologische activiteit van iNOS.

Als resultaat van het uitgevoerde onderzoek kunnen de volgende conclusies worden getrokken.

Bij kinderen met recidiverende obstructieve bronchitis en bronchiale astma werden veranderingen in de niveaus van endotheelafhankelijke factoren (ET-1 en NO-metabolieten) vastgesteld, afhankelijk van het stadium en de ernst van de ziekte.

In de acute fase van de ziekte vertoonden patiënten uit alle subgroepen unidirectionele veranderingen in de vorm van een stijging van het ET-1-niveau, met de meest uitgesproken veranderingen bij patiënten met ernstig en matig bronchiaal astma tot een niveau van 0,2 ng/ml.

Er is bewezen dat er een functionele relatie bestaat tussen het ET-1-niveau en indicatoren die het beloop van chronische obstructieve longziekte (duur van de ziekte) kenmerken en het niveau van de gemiddelde druk in de longslagader bij patiënten met recidiverende obstructieve bronchitis en bronchiale astma tijdens een exacerbatie van de ziekte.

De veranderingen in de niveaus van NO-metabolieten (nitraten, nitrieten) waren van multidirectionele aard, in de vorm van een aanhoudende daling van nitrieten in de exacerbatie- en remissiefasen en een stijging van het nitraatniveau voornamelijk bij ernstige bronchiale astma.

Bij patiënten met recidiverende obstructieve bronchitis en bronchiale astma werd endotheeldisfunctie vastgesteld, en meer uitgesproken bij patiënten in de acute fase, wat zich manifesteerde in de vorm van vasoconstrictie, een stijging van de gemiddelde PLA- en ET-1-spiegel, waarvan de synthese werd geïnduceerd door hypoxie en patho-immunologische reacties. Tegelijkertijd wordt een lage NO-metaboliet (nitriet) geassocieerd met de remming van endotheel-NO-synthetase, en een stijging van de nitraatspiegel met de productie van pathogeen NO (induceerbaar NO), wat zou kunnen leiden tot de vernietiging van het endotheel en het in stand houden van het pathologische proces in de longen.

VV Polyakov, Prof. AS Senatorova. Klinische betekenis van endotheeldisfunctie bij kinderen met recidiverende obstructieve bronchitis en bronchiale astma // International Medical Journal nr. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]