Leverfalen met chemotherapie bij kanker

Er is geen algemeen aanvaarde definitie van leverinsufficiëntie (PN). Veel clinici onder de PN begrijpen het syndroom dat zich ontwikkelt bij acute of chronische leverziekten, het belangrijkste pathogenetische mechanisme is lever-cel insufficiëntie en portale hypertensie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Epidemiologie

Bij 2 - 10% van de ziekenhuispatiënten met kanker wordt hepatitis van geneesmiddelen met verschillende ernst ontwikkeld.

[8], [9], [10]

Redenen

Bij ouderen is hepatotoxische medicatie toeneemt, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van leverfalen als gevolg van verminderde activiteit van de bij de biotransformatie van geneesmiddelen, volumevermindering lever en een afname van hepatische bloedstroom enzymen.

[11],

Hoe ontwikkelt zich leverinsufficiëntie bij chemotherapie met kanker?

Het metabolisme van geneesmiddelen in de lever kan, hoewel enigszins voorwaardelijk, in fasen worden verdeeld:

• Fase 1 - metabolisme waarbij het systeem van de microsomale fractie van hepatocyten, monooxygenasen, cytochroom-C-reductase en cytochroom P450 betrokken is. Een universele cofactor in deze systemen is de herstelde NADP.
• Fase 2 - de biotransformatie waaraan geneesmiddelen of hun metabolieten worden blootgesteld, de essentie van de fase is de conjugatie van metabolieten met endogene moleculen. Enzymsystemen die conjugatie verschaffen zijn niet specifiek voor de lever, ze worden gedetecteerd in een voldoende hoge concentratie.
• Fase 3 - actief transport en uitscheiding van biotransforme producten met gal en urine.

Er zijn verschillende hoofdmechanismen van schade aan de lever:

• Overtreding van metabole processen in hepatocyten (vooral de acinuszone).
• Toxische vernietiging van subcellulaire structuren.
• Inductie van immuunreacties.
• Carcinogenese.
• Verstoring van de bloedtoevoer van hepatocyten.
• Exacerbatie van een eerder bestaande hepatocellulaire laesie.

Lijst met hepatotoxische geneesmiddelen

Symptomen van leverfalen bij chemotherapie bij kanker

Klinische en morfologische manifestaties medicinale leverlaesies ingedeeld in necrose en III acini zones I, mitochondrial tsitopatii, steatohepatitis, leverfibrose, vasculaire ziekten, acute en chronische hepatitis, overgevoeligheidsreacties, acute en chronische cholestase, cholangitis, biliaire stase.

Necrose van hepatocyten van de III-zone van de acini vindt plaats met het gebruik van paracetamol, salicylaten, cocaïne. Schade aan hepatocyten in dit type medicijnbeschadiging van de lever wordt veroorzaakt door actieve metabolieten van geneesmiddelen met een hoge polariteit. Deze tussenproducten hebben een alkylerend uitgedrukt of acetylering optreden gepaard gaat met een afname in intracellulaire ontgifting en wordt gekenmerkt door een significante afname van glutathion (een endogeen peptide), een van de belangrijkste intracellulaire ontgiftende stoffen. Door klinische functies zijn onder meer schade aan andere organen en systemen, in het bijzonder de nieren, die wordt uitgedrukt in strijd met hun functies, tot de ontwikkeling van de bliksemafleider.

Necrose van hepatocyten van de 1e zone van de acini veroorzaakt ijzerpreparaten en organofosforverbindingen bij inname in grote doses. Er zijn geen duidelijke tekenen van betrokkenheid bij het nierproces in het klinische beeld, maar gastro-intestinale schade (gastritis en enteritis) wordt vaak waargenomen.

Mitochondriale cytopathieën zijn geassocieerd met de toediening van tetracycline-antibiotica (doxycycline) en nucleoside-analogen voor de behandeling van virale infecties (didanosine, zidovudine). Het mechanisme van toxische werking is te wijten aan de blokkade van ademhalingsketen-enzymen in de mitochondriën. Morfologische kenmerken van de nederlaag van het leverparenchym worden gekenmerkt door necrose van hepatocyten, voornamelijk in zone III. Vanuit klinisch oogpunt worden de ontwikkeling van hyperammonemie, lactaat-acidose, hypoglycemie, dyspeptisch syndroom en polyneuropathieën waargenomen.

Steatogepatitis wordt veroorzaakt door het gebruik van synthetische oestrogenen, antagonisten van calciumionen en antimalariamiddelen. Klinisch gezien is de laesie op zeer grote schaal vertegenwoordigd door een asymptomatische toename van de activiteit van transaminasen tot de ontwikkeling van fulminant leverfalen (2-6% van de gevallen van medicijnbeschadiging van dit type), en cholestatisch syndroom is ook mogelijk.

Fibrose van de lever is geassocieerd met het gebruik van cytostatica, retinoïden en arseenverbindingen. Fibrose van één of andere mate van ernst als een morfologisch proces ontwikkelt zich met schade aan het leverparenchym van bijna elk type. In sommige uitvoeringsvormen is een als geneesmiddel werkzame leverschade is de belangrijkste morfologische kenmerken, waarbij het vezelige weefsel voornamelijk gevormd in de perisinusoïdale ruimte, waardoor verstoring van de bloedstroom in de sinusoïden en in veel mindere mate overtredingen hepatocytfunctie klinische manifestatie - netsirroticheskaya portale hypertensie.

Bloedvatschade wordt vertegenwoordigd door peliose, veno-occlusieve ziekte en sinusoïden. Wanneer de patiënt wordt onderzocht, worden hepatische vergroting, ascites, gemarkeerde cytolyse en kleine geelzucht in de beginfase onthuld.

• De uitzetting van sinusoïden is hoofdzakelijk gelokaliseerd in de I-zone van de acinus, het proces wordt waargenomen wanneer anticonceptiva, anabole steroïden en azathioprine worden gebruikt.
• Peliosis - morfologische variant drug leverschade, waarbij het gevormde grote holtes gevuld met bloed Dergelijke leverbeschadiging door het gebruik van voorbehoedsmiddelen, androgenen, anabole steroïden, anti-oestrogene middelen (tamoxifen) antigonadotropnym preparaten.
• De ziekte van Venokoklyuzionnaya wordt meestal geassocieerd met het gebruik van cytostatica (cyclofosfamide, ureumderivaten) en wordt gekenmerkt door schade aan kleine leveraders van de III-zone van de acinus, die bijzonder gevoelig zijn voor toxische agentia.

Acute hepatitis beschreven behulp antituberculous middelen (isoniazide), aminoglycosiden, antischimmelmiddelen (ketoconazol, fluconazol), androgenen (bijvoorbeeld flutamide), de ontwikkeling van acute hepatitis onmogelijk te voorspellen. De nederlaag van de lever wordt ongeveer 5-8 dagen na het begin van het drugsgebruik gedetecteerd. De pre-ei-periode wordt gekenmerkt door niet-specifieke symptomen van anorexia, dyspepsie, adynamie. In de icterische periode wordt achiolie, donker worden van urine, hepatomegalie, correlerend met een toename van de activiteit van transaminasen waargenomen. Met de terugtrekking van het medicijn, vermoedelijk de oorzaak van de ziekte, is de regressie van klinische symptomen snel, maar de ontwikkeling van fulminant leverfalen is mogelijk. Klinisch en morfologisch onderscheiden dit soort leverfalen acute virale hepatitis kan niet worden uitgedrukt inflammatorische infiltratie van verschillende, vaak ontwikkelen necrose.

Chronische hepatitis lijkt, door zijn kenmerken, op auto-immune hepatitis, er zijn geen markers van een virale infectie, in sommige gevallen is het mogelijk om auto-antilichamen te detecteren. Chronische door drugs geïnduceerde hepatitis wordt vaak per toeval ontdekt, zonder een eerder gediagnosticeerde episode van acute hepatitis. Het morfologische patroon wordt voornamelijk gekenmerkt door acinaire en periportale lokalisatie van laesies, het gehalte aan een groot aantal plasmacellen in het infiltraat, soms uitgedrukt door fibrose. Van geneesmiddelen die leverschade van dit type kunnen veroorzaken, kunt u isoniazide, nitrofuranen, antibiotica opmerken.

Overgevoeligheidsreacties veroorzaken sulfonamiden, NSAID's, thyreostatica en anticonvulsiva. Morfologisch beeld van "gevarieerde" necrose, betrokkenheid van de galblaas bij het proces, significante eosinofiele infiltratie van het hepatische parenchym, vorming van granulomen. Het klinische beeld van leverbeschadiging is divers van manifestaties van gewone acute hepatitis met matige activiteit tot zeer actieve vormen met ernstige geelzucht, artritis, cutane vasculitis, eosinofilie en hemolyse.

Canaliculaire cholestase ontstaat wanneer die hormoontherapie (androgenen, oestrogenen) die tsiklopentanpergidrofenantrenovoe ring. Ook deze leverpathologie induceren anabole steroïden, cyclosporine A. Pathofysiologie is gebaseerd op vermindering van de galstroom, die onafhankelijk van galzuren verminderen membraanfluïditeit en sinusoïden contractiliteit okolokanaltsevyh microfilamenten tackle dichtheid intercellulaire contacten. Morfologische sign - opgeslagen arhitektonika lever cholestatisch component treft vooral III acinus zone ontwikkelingsstoornis milde cellulaire respons. De belangrijkste klinische verschijnselen zijn jeuk op onbeduidend niveau van bilirubine, een voorbijgaande verhoging van transaminasen, terwijl de toename van de activiteit van alkalische fosfatase (ALP) is niet altijd opgenomen, vaak binnen het normale bereik blijft.

In parenchymaal-tubulaire cholestase wordt meer significante schade aan hepatocyten opgemerkt. De belangrijkste geneesmiddelen die dit type leverbeschadiging veroorzaken zijn sulfonamiden, penicillines, macroliden (erytromycine). Morfologische beeld vertegenwoordigd cholestatische component, vooral in de gebieden I en III acinus, gemarkeerd cellulaire respons gelokaliseerd hoofdzakelijk portaal, terwijl in eosinofielen infiltreren gedetecteerd in grote hoeveelheden, kan ook de vorming van granulomen. Een klinisch onderscheidend kenmerk is een langdurig cholestatisch syndroom (enkele maanden of jaren, ondanks de intrekking van het geneesmiddel).

Intra-flow cholestase. De kanalen en tubuli zijn gevuld met stolsels die bilirubine en geconcentreerde gal bevatten, zonder een ontstekingsreactie in de omliggende weefsels. Deze medicamentbeschadiging aan de lever is zeer zeldzaam (beschrijft een vergelijkbare reactie bij het gebruik van alleen benoxiprofen, waarvan de behandeling momenteel is verboden).

Galslib kenmerkt de schending van galpassage door de extrahepatische kanalen. Dit fenomeen wordt veroorzaakt door een overtreding van het transport van galzuren in de lever en de uitscheiding van lipiden met gal. De verandering in fysisch-chemische eigenschappen van gal wordt gecombineerd met een toename van het gehalte aan calciumzouten van medicinale preparaten. Essentiële geneesmiddelen, waarvan het gebruik wordt geassocieerd met de ontwikkeling van het slib-syndroom - cefalosporine-antibiotica groep (ceftriaxone, ceftazidime) Klinisch slib is vaak asymptomatisch, maar sommige patiënten ontwikkelen een aanval van koliek zholchnoy.

Scleroserende cholangitis ontwikkelt zich wanneer antitumormiddelen worden voorgeschreven (5-fluorouracil, cisplatine) rechtstreeks in de leverslagader, röntgentherapie met bestraling van de onderbuik. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door aanhoudende en aanhoudende cholestase. Het belangrijkste teken dat deze complicatie kan worden onderscheiden van de primaire scleroserende cholangitis is de intactheid van pancreaskanalen.

Diagnostiek

[12], [13], [14], [15]

Laboratoriumonderzoek

Klinische en biochemische studies van celintegriteit, excretievermogen en cholestase, leverfunctie, mesenchymale activiteit en immuunrespons worden gebruikt om hepatocytenbeschadiging te bepalen.

Cel Integriteitsstudie

Klinische symptomen worden uitgedrukt door intoxicatie en geelzucht van verschillende ernst. Enzyme Tests - zeer gevoelige indicator van cytolyse van hepatocyten, waarbij de rol definieert de aanvankelijke diagnose van acute hepatitis van verschillende etiologieën. Berekende ACT / ALT ratio, gewoonlijk dicht bij 1. Verder dalen tot onder 0,7 bevestigt de lever en stijging van 1,3 - nepechenochny giperfermentemii ontstaan. Een bijzonder significante afname van de coëfficiënt wordt beschouwd als een indicator voor ernstige leverschade. De aard giperfermentemii beoordelen, afhankelijk van het gebruik gepatogennoy testen van de activiteit van zogenaamde pechenochnospetsificheskih enzymen - sorbitol dehydrogenase (LDH), fructose-1-fosfataldolazy, urokinase en bepaalde andere. Zwaardere schade aan de levercel ontstaat door de vernietiging van mitochondriën en gaat gepaard met een verhoging van het niveau van glutamaatdehydrogenase (GldgH).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Onderzoek naar uitscheidingsvermogen en cholestase

Bilirubine metabolisme aanzienlijk aanvulling op klinische beoordeling van geelzucht en het bepalen van de mate van beschadiging van de lever parenchym. Meer informatief zijn de resultaten van een afzonderlijke kwantitatieve bepaling van de vrije en gebonden fractie van bilirubine in het bloed. Bilirubine is de verhouding van de gebonden fractie zijn totale inhoud virale hepatitis en 50-60%, terwijl onder fysiologische omstandigheden geassocieerd fractie afwezig of de inhoud niet meer dan 20-25%. Verfijning natuur geelzucht (overwicht cytolyse of cholestasis) is het belangrijk om de patiënt behandelplan informeren, het selecteren van de meest rationele therapeutische middelen. Cholestasis is een functioneel concept dat de schending van de uitstroom van gal kenmerkt. Dienovereenkomstig wordt in de lever en accumuleren in het bloed niet alleen galkleurstof (bilirubinglyukuronidy) geelzucht cytolytische natuur, maar ook andere componenten van gal galzuren, cholesterol excretie enzymen, bijv. E. Alkaline fosfatase, leucine-aminopeptidase (LAP), y glutamintranspeptidase COGT) en met verlengde cholestasis en koper. Het verschijnen van geelzucht op zich geeft nog niet de ontwikkeling van cholestase aan. Aanzienlijk minder vaak worden tekenen van een schending van de galstroom gedetecteerd met anicterische vormen van leverfalen. Cholestase criterium in dit geval de gegevens lever echografie, detectie verwijde galwegen.

Leverfunctietesten

Met uitgebreide schade aan het leverparenchym of fulminante PN wordt de synthese van bijna alle plasma-eiwitten verminderd. Afname van het niveau van albumine, cholinesterase (CE) en stollingsfactoren in plasma gaan gepaard met chronische leverziekten.

Studie van mesenchymale activiteit

De studie wordt uitgevoerd door het bepalen van de niveaus van y-globulinen, immunoglobulinen en procollagen-III-peptide. Chronische leverziekten gaan gepaard met verhoogde niveaus van y-globulines, IgA, IgG en IgM. Bovendien duidt immunoglobulinemie op een uitgesproken auto-immuunproces.

Evaluatie van de immuunrespons

Deze methode wordt gebruikt voor differentiële diagnose en evaluatie van het beloop van leverziekten.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Instrumenteel onderzoek

Om de resultaten van verschillende klinische en biochemische studies te bevestigen, worden instrumentele studies van CT, leverscintigrafie, echografie en laparoscopie gebruikt.

Behandeling van leverfalen bij chemotherapie bij kanker

Het behandelingsprogramma moet uitgebreid zijn en twee hoofdgebieden omvatten (etiotropische en pathogenetische therapieën). Geen verschijnselen 4 - - hepatisch coma causale therapie is gericht op het corrigeren van het anti-kanker therapie, is het volgens WHO, die vijf intensiteit van bijwerkingen van geneesmiddelen tegen kanker en verschijnselen van hepatotoxiciteit 0 onderscheidt uitgevoerd. Met het oog hierop is een aanpassing van doses cytostatica ontwikkeld afhankelijk van de functie van de lever. Met de aanhoudende afwijking van laboratoriumparameters van het normale niveau wordt aanbevolen om de antitumortherapie te stoppen.

Vermindering van de dosis anthracyclinen met 50%, van andere cytostatica met 25% met een verhoging van het niveau van totaal bilirubine met 1,26-2,5 keer, transaminase 2-5 maal.

Verlaging van de dosis anthracyclines met 75%, andere cytostatica met 50% met een verhoging van het niveau van totaal bilirubine met 2,6-5 keer, transaminasen met 5,1-10 keer.

In het pathogenetische therapieprogramma worden basale en niet-specifieke therapieën gegeven.

Basistherapie is een complex van maatregelen die geen verband houden met het gebruik van geneesmiddelen en gericht zijn op het bieden van een beschermend regime en adequate therapeutische voeding.

Niet-specifieke medicamenteuze behandeling omvat normalisatie van aminozuur en elektrolythomeostase, het bereiken van een positieve stikstofbalans, preventie en behandeling van PE, evenals ontgifting en metabolische therapie.

Geneesmiddel

Medicamenteuze behandeling omvat het gebruik van gerichte geneesmiddelen voor leverbeschadiging, geneesmiddelen die de absorptie van ammoniak in de dikke darm verminderen en geneesmiddelen die de vorming van ammoniak in de lever verbeteren.

Preparaten die de vorming, absorptie van ammoniak en andere toxines die zich in de dikke darm vormen verminderen.

Lactulose 10-30 ml 3 maal per dag, lactitol 0,3-0,5 g / kg per dag. De dosis wordt individueel gekozen, het is optimaal als de afspraak 2-3 keer per dag een zachte ontlasting bereikt.

Antibiotica (rifaximin, ciprofloxacine, metronidazol). De effectiviteit van antibiotica is vergelijkbaar met die van lactulose. Bovendien stoppen antibiotica snel met de symptomen van PE en worden ze beter verdragen dan lactulose. Een belangrijk nadeel van antibioticabehandeling is de beperkte gebruiksduur (5-7 dagen).

Arsenal of drugs gerichte actie in de lever laesies van kleine Deze omvatten ademetionine, ursodeoxycholzuur (UDCA), essentiële fosfolipiden flumetsinol, metadoksin.

Ademethionine wordt geproduceerd in injectieflacons met lyofilisaat voor injecties en tabletten in de enterische coating. Het geneesmiddel wordt aanvankelijk parenteraal toegediend voor 5-10 ml (400-800 mg) intraveneus of intramusculair gedurende 10-14 dagen, vervolgens 400-800 mg (1-2 tabletten) 2 maal per dag. De behandelingsduur is 30 dagen. Indien nodig is het mogelijk om de cursus uit te breiden of te herhalen. Patiënten met een verhoogd risico moeten voortdurend ademetionine ontvangen tijdens de chemotherapie. Contra-indicaties voor de benoeming van ademetionine zijn niet vastgesteld.

Indicaties voor gebruik:

• het verschijnen van geelzucht en hyperfermentemie (een toename van transaminasen van 5 keer of meer) met toxische of virale hepatitis, met cholestasis,
• patiënten die aanvankelijk zijn geïnfecteerd met hepatitis B- en C-virussen,
• preventie van hepatotoxiciteit bij patiënten met een voorgeschiedenis van leverschade in eerdere cursussen polychemotherapie,
• vermindering van reeds ontwikkelde manifestaties van hepatopathie,
• geplande hooggedoseerde polychemotherapie,
• beenmergtransplantatie.

UDCA - tertiair galzuur, gevormd in de hepatocyten en darmen, is hydrofiel en niet-toxisch. Bij het voorschrijven van geneesmiddelen worden de volgende mechanismen beschouwd als choleretic, immunomodulerende, choleretic, antifibrotische acties, evenals een cytoprotectief effect dat is gericht tegen hepatocyten en galkanalen. Ken 10-15 mg / kg per dag toe aan de resolutie van cholestase. Cholagogue middelen helpen de galafscheiding te handhaven en galcondensatie te voorkomen. Aanbevolen gebruik van geneesmiddelen pas na het beëindigen van de complete achiolie, anders kan stimulatie van galafscheiding biliaire hypertensie veroorzaken en de progressie van cholestase bevorderen.

Choleretische gal zhelchesoderzhaschie geneesmiddelen (gebruikt na een maaltijd), plantaardige bloemen immortelle, maïs zijde, choleretic kosten flakumin, tanatsehol, rozenbottel extract, olie-oplosbare vitaminen retinol + vitamine E, vitamine E, retinol.

Fosfolipiden of fosfoglyceriden worden geclassificeerd als een klasse van zeer gespecialiseerde lipiden, zij zijn esters van glycerofosforzuur. Hun belangrijkste functie is de vorming van een dubbele lipidelaag in de celmembranen. Aanbevolen ontvangstmodus fosfolipide 2 + multivitamine capsule 2-4 maal daags gedurende ten minste 2-3 maanden, fosfolipiden - 2-4 ampullen van 5 ml gedurende 4-6 weken (1 ampul bevat 250 mg essentiële fosfolipiden) capsules toegediend 3 eenmaal per dag, 4-6 weken (vóór de maaltijd). Bij het voorschrijven van geneesmiddelen van deze groep is het mogelijk om klinisch significante effecten te bereiken:

• verlaging van het niveau van indicator leverenzymen in bloedplasma,
• verzwakking van lipide peroxidatie,
• vermindering van de mate van membraanbeschadiging,
• versnelling van hepatocytenregeneratie,
• verbeteren van metabole processen die in de lever voorkomen.

Flumecinol is geclassificeerd als een groep van inductoren van het fenobarbital-type. Wanneer het wordt toegediend, wordt een significante toename van het totale gehalte aan het belangrijkste enzym van het cytochroom P450-monooxygenase-systeem opgemerkt en de activiteit van het microsomale leverenzym glutathion-B-transferase wordt verhoogd. Flumecinol toediening is geïndiceerd voor patiënten die aanvankelijk zijn geïnfecteerd met hepatitis B- en C-virussen en bij patiënten met een voorgeschiedenis van significante leverreacties op eerdere behandeling. Het aanbevolen regime voor flumecinol is eenmaal per week 10 mg / kg lichaamsgewicht (maar niet meer dan 800 mg). Om de reeds ontwikkelde manifestaties van hepatopathie te verminderen - 1-2 medicijnen, om manifestaties van hepatotoxiciteit te voorkomen, is een constante inname van het medicijn doorheen de loop van de chemotherapie noodzakelijk.

Metadoxine is een ionpaar van pyridoxine en pyrrolidon van carbonzuur. Het geneesmiddel wordt eerst binnen 5-10 ml (300-600 mg) intraveneus of intramusculair voorgeschreven gedurende 10-14 dagen, en vervolgens 500-1000 mg (1-2 tabletten) 2 maal per dag. Bij intraveneuze toediening wordt de vereiste dosis van het geneesmiddel verdund in 500 ml isotonische natriumchlorideoplossing of in 5% glucose-oplossing en 1,5 uur geïnjecteerd.De duur van de cursus is 30 dagen. Indien nodig is het mogelijk om de cursus uit te breiden of te herhalen. Het gebruik van metadoxine kan de subjectieve toestand van patiënten verbeteren, tekenen van depressie verminderen. Het doel van metadoxine wordt getoond:

• patiënten met een anamnese van alcoholische leverschade,
• patiënten met anamnese die informatie hebben over toxische leverreacties in eerdere cursussen polychemotherapie,
• met de geplande hooggedoseerde polychemotherapie,
• bij beenmergtransplantatie.

Een geneesmiddel dat de vorming van ammoniak in de lever verbetert - ornithine-aspartaat beïnvloedt bepaalde delen van het verminderde levermetabolisme en de pathogenese van PE. Het granulaat wordt opgelost in 200 ml vloeistof en na de maaltijd genomen, wordt het concentraat van de infusieoplossing opgelost in 500 ml van de infusie-oplossing. Patiënten met chronische leverinsufficiëntie in de periode van remissie wordt aangeraden orale doses ornithine in te nemen op 9-18 g per dag.

Regeling van toepassing van ornithine

granuleren	Concentreer voor infusie
Chronische hepatitis van verschillende genese (inclusief virale, alcoholische toxiciteit), vette degeneratie	Chronische hepatitis van verschillende genes (in virale, alcoholische toxische), vette degeneratie
Met ernstige symptomen, 3 maal 2 granulaatpakketten per dag	Bij de tot expressie gebrachte neurologische symptomatologie (hoge dosering) tot 4 ampullen per dag
Met middelgrote symptomen 2-3 maal per korrel granulaat per dag	Cirrose van de lever met een milde symptomatologie van 1-4 ampullen per dag
Cirrose van de lever met ernstige symptomatologie van PE 3 maal per korrel van 1-2 granules per dag, afhankelijk van de ernst van de ziekte	Cirrose van de lever met ernstige PE-symptomen met psychische stoornissen (precoma) of een coma tot 8 ampullen per dag