Leverfalen bij chemotherapie tegen kanker

Er is geen algemeen aanvaarde definitie van leverfalen (LF). Veel artsen beschouwen LF als een syndroom dat zich ontwikkelt bij acute of chronische leverziekten, met als belangrijkste pathogene mechanisme hepatocellulair falen en portale hypertensie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologie

Bij 2-10% van de kankerpatiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen, ontstaat medicijngeïnduceerde hepatitis, die in ernst kan variëren.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Redenen

Bij oudere patiënten neemt de hepatotoxische werking van geneesmiddelen toe, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van leverfalen. Dit komt door een afname van de activiteit van enzymen die betrokken zijn bij de biotransformatie van geneesmiddelen, een afname van het levervolume en een afname van de leverbloedstroom.

[ 11 ]

Hoe ontstaat leverfalen tijdens chemotherapie tegen kanker?

Het metabolisme van geneesmiddelen in de lever kan, zij het enigszins voorwaardelijk, in fasen worden verdeeld:

• Fase 1 - metabolisme waarbij de microsomale fractie van hepatocyten, monooxygenasen, cytochroom C-reductase en cytochroom P450 betrokken zijn. De universele cofactor in deze systemen is gereduceerd NADP.
• Fase 2 - biotransformatie, die geneesmiddelen of hun metabolieten ondergaan. De essentie van deze fase is de conjugatie van metabolieten met endogene moleculen. Enzymsystemen die voor conjugatie zorgen, zijn niet specifiek voor de lever; ze worden in vrij hoge concentraties aangetroffen.
• Fase 3 - actief transport en uitscheiding van biotransformatieproducten met gal en urine.

Er zijn verschillende hoofdmechanismen van door medicijnen veroorzaakte leverschade:

• Verstoring van de stofwisselingsprocessen in hepatocyten (vooral in de acinuszone).
• Toxische vernietiging van subcellulaire structuren.
• Inductie van immuunreacties.
• Kankerverwekkendheid.
• Verstoring van de bloedtoevoer naar hepatocyten.
• Verergering van reeds bestaande hepatocellulaire schade.

Lijst met hepatotoxische geneesmiddelen

Symptomen van leverfalen tijdens chemotherapie tegen kanker

De klinische en morfologische verschijnselen van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade worden ingedeeld in necrose van hepatocyten van de zones III en I van de acini, mitochondriale cytopathieën, steatohepatitis, leverfibrose, vaatschade, acute en chronische hepatitis, overgevoeligheidsreacties, acute en chronische cholestase, cholangitis en galstuwing.

Necrose van hepatocyten in de III acinuszone treedt op bij gebruik van paracetamol, salicylaten en cocaïne. Schade aan hepatocyten bij dit type geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging wordt veroorzaakt door actieve metabolieten met een hoge polariteit. Deze tussenproducten hebben een uitgesproken alkylerend of acetylerend effect, wat gepaard gaat met een afname van de intracellulaire detoxificatie en wordt gekenmerkt door een significante afname van het gehalte aan glutathion (endogeen peptide), een van de belangrijkste intracellulaire detoxificerende stoffen. Het klinische beloop omvat schade aan andere organen en systemen, met name de nieren, die zich uit in een verstoring van hun functies, tot en met de ontwikkeling van acuut nierfalen.

Necrose van hepatocyten in de eerste zone van de acinus wordt veroorzaakt door ijzerpreparaten en organofosforverbindingen bij orale inname in hoge doses. In het klinische beeld zijn er geen duidelijke tekenen van nierbetrokkenheid, maar schade aan het maag-darmkanaal (gastritis en enteritis) wordt vaak waargenomen.

Mitochondriale cytopathieën worden geassocieerd met het gebruik van tetracycline-antibiotica (doxycycline) en nucleoside-analogen voor de behandeling van virale infecties (didanosine, zidovudine). Het toxische werkingsmechanisme is te wijten aan de blokkade van enzymen van de ademhalingsketen in de mitochondriën. Morfologische kenmerken van leverparenchymschade worden gekenmerkt door hepatocytnecrose, voornamelijk in zone III. Klinisch gezien worden hyperammoniëmie, lactaatacidose, hypoglykemie, dyspeptisch syndroom en polyneuropathieën waargenomen.

Steatohepatitis wordt veroorzaakt door het gebruik van synthetische oestrogenen, calciumantagonisten en antimalariamiddelen. Klinisch manifesteert de laesie zich zeer breed, variërend van een asymptomatische toename van de transaminaseactiviteit tot de ontwikkeling van fulminant leverfalen (2-6% van de gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakte schade van dit type), en de ontwikkeling van een cholestatisch syndroom is ook mogelijk.

Leverfibrose wordt geassocieerd met het gebruik van cytostatica, retinoïden en arseenverbindingen. Fibrose van verschillende ernst als morfologisch proces ontwikkelt zich met vrijwel elk type beschadiging van het leverparenchym. Bij sommige varianten van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade is dit morfologische kenmerk echter het belangrijkste, waarbij bindweefsel zich voornamelijk vormt in de perisinusoïdale ruimten, wat leidt tot een verminderde bloedstroom in de sinusoïden en, in veel mindere mate, tot een verminderde hepatocytfunctie. Klinische manifestatie: niet-cirrotische portale hypertensie.

Vasculaire laesies worden gekenmerkt door peliose, veno-occlusieve ziekte en verwijding van de sinusoiden. Onderzoek van de patiënt toont een vergrote lever, ascites, uitgesproken cytolyse en lichte geelzucht in het beginstadium.

• De uitbreiding van de sinusoïden is voornamelijk gelokaliseerd in zone I van de acinus; het proces wordt waargenomen bij het gebruik van anticonceptiemiddelen, anabole steroïden en azathioprine.
• Peliose is een morfologische variant van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade, waarbij grote, met bloed gevulde holtes ontstaan. Deze leverschade wordt veroorzaakt door het gebruik van anticonceptiva, androgenen, anabole steroïden, anti-oestrogenen (tamoxifen) en antigonadotrope geneesmiddelen.
• Veno-occlusieve ziekte wordt het vaakst geassocieerd met het gebruik van cytostatica (cyclofosfamide, ureumderivaten) en wordt gekenmerkt door beschadiging van de kleine leveraderen van de derde zone van de acinus, die bijzonder gevoelig zijn voor toxische stoffen.

Acute hepatitis is beschreven bij gebruik van tuberculosebestrijdende middelen (isoniazide), aminoglycosiden, antischimmelmiddelen (ketoconazol, fluconazol) en androgenen (flutamide). De ontwikkeling van acute hepatitis is onmogelijk te voorspellen. Leverschade wordt ongeveer 5-8 dagen na aanvang van de medicatie vastgesteld. De pre-icterische periode wordt gekenmerkt door niet-specifieke symptomen van anorexia, dyspepsie en adynamie. In de icterische periode worden achola, verkleuring van de urine en hepatomegalie waargenomen, die samenhangen met een verhoogde transaminaseactiviteit. Wanneer het medicijn dat vermoedelijk de ziekte heeft veroorzaakt, wordt stopgezet, treden de klinische symptomen snel terug, maar kan er fulminant leverfalen ontstaan. Het is klinisch en morfologisch onmogelijk om dit type leverschade te onderscheiden van acute virale hepatitis; de ernst van de ontstekingsinfiltratie varieert en er ontstaat vaak necrose.

Chronische hepatitis lijkt qua symptomen op auto-immuunhepatitis: er zijn geen markers voor een virale infectie en in sommige gevallen kunnen auto-antilichamen worden gedetecteerd. Chronische geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis wordt vaak toevallig ontdekt, zonder dat er eerder een acute hepatitisepisode is vastgesteld. Het morfologische beeld wordt voornamelijk gekenmerkt door acinaire en periportale lokalisatie van laesies, de aanwezigheid van een groot aantal plasmacellen in het infiltraat en soms door uitgesproken fibrose. Van de geneesmiddelen die dit type leverschade kunnen veroorzaken, kunnen isoniazide, nitrofuranen en antibiotica worden genoemd.

Overgevoeligheidsreacties worden veroorzaakt door sulfonamiden, NSAID's, schildklierremmers en anticonvulsiva. Het morfologische beeld bestaat uit "bonte" necrose, betrokkenheid van de galwegen, significante eosinofiele infiltratie van het leverparenchym en vorming van granulomen. Het klinische beeld van leverschade varieert van manifestaties van gewone acute hepatitis met matige activiteit tot zeer actieve vormen met ernstige geelzucht, artritis, cutane vasculitis, eosinofilie en hemolyse.

Tubulaire cholestase ontwikkelt zich bij het gebruik van hormonale geneesmiddelen (androgenen, oestrogenen) die een cyclopentaanperhydrofenantreenring bevatten. Bovendien wordt deze leverpathologie veroorzaakt door anabole steroïden, ciclosporine A. De pathofysiologie van het proces is gebaseerd op een afname van de galstroom, die niet afhankelijk is van galzuren, een afname van de vloeibaarheid van sinusvormige membranen en de contractiliteit van peritubulaire microfilamenten, en een schending van de dichtheid van intercellulaire contacten. Het morfologische teken is de behouden architectonische structuur van de lever; de cholestatische component treft voornamelijk de III-zone van de acinus met de ontwikkeling van een zwak uitgedrukte cellulaire reactie. De belangrijkste klinische verschijnselen zijn jeukende huid met een onbeduidende bilirubinespiegel, een tijdelijke toename van de activiteit van transaminasen, terwijl een toename van de activiteit van alkalische fosfatase (AP) niet altijd wordt waargenomen, maar vaak binnen de normale waarden blijft.

Bij parenchymateuze-tubulaire cholestase wordt significantere schade aan hepatocyten waargenomen. De belangrijkste geneesmiddelen die dit type leverschade veroorzaken, zijn sulfonamiden, penicillines en macroliden (erytromycine). Het morfologische beeld wordt gekenmerkt door een cholestatische component, voornamelijk in zone III en I van de acinus, met een uitgesproken cellulaire reactie, voornamelijk portale, terwijl eosinofielen in grote aantallen in het infiltraat worden aangetroffen en granuloomvorming mogelijk is. Een klinisch onderscheidend kenmerk is een langdurig cholestatisch syndroom (enkele maanden of jaren, ondanks stopzetting van de medicatie).

Intraductale cholestase. De kanalen en tubuli zijn gevuld met stolsels die bilirubine en geconcentreerde gal bevatten, zonder een ontstekingsreactie in de omliggende weefsels. Deze door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging is zeer zeldzaam (een vergelijkbare reactie is alleen beschreven bij gebruik van benoxyprofen, een behandeling waarmee momenteel geen behandeling mogelijk is).

Galslib kenmerkt een verstoring van de galdoorgang door de extrahepatische afvoergangen. Dit fenomeen wordt veroorzaakt door een verstoring van het galzuurtransport in de lever en de uitscheiding van lipiden met gal. Veranderingen in de fysisch-chemische eigenschappen van gal gaan gepaard met een toename van het calciumzoutengehalte van geneesmiddelen. De belangrijkste geneesmiddelen waarvan het gebruik in verband wordt gebracht met de ontwikkeling van het sludgesyndroom zijn cefalosporine-antibiotica (ceftriaxon, ceftazidim). Klinisch is sludge vaak asymptomatisch, maar sommige patiënten ontwikkelen een aanval van galkoliek.

Scleroserende cholangitis ontstaat door toediening van antitumormiddelen (5-fluorouracil, cisplatine) rechtstreeks in de leverarterie, gecombineerd met röntgentherapie en bestraling van de onderbuik. Het klinische beeld wordt gekenmerkt door aanhoudende en persisterende cholestase. Het belangrijkste kenmerk waarmee deze complicatie van primaire scleroserende cholangitis kan worden onderscheiden, is de intactheid van de pancreasafvoergangen.

Diagnostiek

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Laboratoriumonderzoek

Om de schade aan hepatocyten te beoordelen, worden klinische en biochemische onderzoeken naar celintegriteit, uitscheidingscapaciteit en cholestase, leverfunctie, mesenchymale activiteit en immuunreactie uitgevoerd.

Celintegriteitsstudie

Klinische symptomen uiten zich in intoxicatie en geelzucht van wisselende ernst. Enzymtesten zijn zeer gevoelige indicatoren voor hepatocytcytolyse, wat hun rol bepaalt in de primaire diagnostiek van acute hepatitis van verschillende etiologieën. De AST/ALT-ratio wordt berekend, normaal gesproken dicht bij 1. Een daling tot minder dan 0,7 bevestigt bovendien de leverfunctie, en een stijging tot meer dan 1,3 - een niet-levergerelateerde hyperenzymemie. Een bijzonder significante daling van de ratio wordt beschouwd als een indicator van ernstige leverschade. Om de aard van hyperenzymemie en de hepatogene afhankelijkheid ervan te beoordelen, worden studies naar de activiteit van de zogenaamde leverspecifieke enzymen gebruikt - sorbitoldehydrogenase (SDH), fructose-1-fosfaataldolase, urokinase en enkele andere. Ernstigere schade aan de levercel treedt op als gevolg van de vernietiging van mitochondriën en gaat gepaard met een stijging van de glutamaatdehydrogenase (GLD)-spiegel.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Onderzoek naar uitscheidingscapaciteit en cholestase

Bilirubinemetabolisme-indices vormen een significante aanvulling op de klinische beoordeling van geelzucht en bepalen de mate van beschadiging van het leverparenchym. De resultaten van een afzonderlijke kwantitatieve bepaling van de vrije en gebonden fracties van bilirubine in het bloed zijn informatiever. De bilirubine-index karakteriseert de verhouding van de gebonden fractie tot het totale gehalte bij virale hepatitis en bereikt 50-60%, terwijl onder fysiologische omstandigheden de gebonden fractie afwezig is of het gehalte niet hoger is dan 20-25%. Verduidelijking van de aard van geelzucht (overheersend cytolyse of cholestase) is belangrijk voor het onderbouwen van het behandelplan van de patiënt en het kiezen van de meest rationele therapeutische middelen. Cholestase is een functioneel concept dat een verstoring van de galafvoer kenmerkt. Dienovereenkomstig hopen niet alleen galpigmenten (bilirubineglucuroniden), zoals bij cytolytische geelzucht, maar ook andere galcomponenten (galzuren, cholesterol, uitscheidingsenzymen, zoals alkalische fosfatase, leucineaminopeptidase (LAP), β-glutamyltranspeptidase (SGT) en, bij langdurige cholestase, koper) zich op in de lever en het bloed. Het optreden van geelzucht op zich wijst niet op de ontwikkeling van cholestase. Tekenen van een verminderde galafvoer komen veel minder vaak voor bij anicterische vormen van leverfalen. Het criterium voor cholestase is in dit geval de echografie van de lever en de detectie van verwijde galwegen.

Leverfunctietesten

Bij uitgebreide schade aan het leverparenchym, of fulminante PN, is de synthese van bijna alle plasma-eiwitten verminderd. Chronische leverziekten gaan gepaard met een daling van de albumine-, cholinesterase- (ChE) en stollingsfactorenspiegels in het plasma.

Studie van mesenchymale activiteit

Het onderzoek wordt uitgevoerd door de niveaus van y-globulinen, immunoglobulinen en procollageen-III-peptide te bepalen. Chronische leverziekten gaan gepaard met verhoogde niveaus van y-globulinen, IgA, IgG en IgM. Bovendien wijst immunoglobulinemie op uitgesproken auto-immuunprocessen.

Evaluatie van de immuunrespons

Deze methode wordt gebruikt voor de differentiële diagnose en beoordeling van het beloop van leverziekten.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumenteel onderzoek

Om de resultaten van verschillende klinische en biochemische onderzoeken te bevestigen, worden instrumentele onderzoeken zoals CT, leverscintigrafie, echografie en laparoscopie gebruikt.

Behandeling van leverfalen tijdens kankerchemotherapie

Het behandelprogramma moet uitgebreid zijn en twee hoofdgebieden omvatten (etiotrope en pathogenetische therapie). Etiotrope therapie is gericht op het corrigeren van antitumortherapie en wordt uitgevoerd volgens de aanbevelingen van de WHO, die vijf niveaus van intensiteit van bijwerkingen van antitumormedicijnen en manifestaties van hepatotoxiciteit onderscheidt, van 0 - geen manifestaties tot 4 - hepatisch coma. Rekening houdend hiermee is een aanpassing van de cytostaticadosering ontwikkeld, afhankelijk van de leverfunctie. Indien de laboratoriumparameters blijven afwijken van de normale waarden, wordt aanbevolen de antitumortherapie te staken.

Vermindering van de dosering van anthracyclines met 50%, andere cytostatica met 25% met een verhoging van het totale bilirubinegehalte met een factor 1,26-2,5, transaminasen met een factor 2-5.

Vermindering van de dosis anthracyclines met 75%, andere cytostatica met 50% met een verhoging van het totale bilirubinegehalte met een factor 2,6-5, transaminasen met een factor 5,1-10.

In het pathogenetische therapieprogramma wordt onderscheid gemaakt tussen basistherapie en niet-specifieke therapie.

Basistherapie is een geheel van maatregelen die losstaan van het gebruik van medicijnen en die gericht zijn op het waarborgen van een beschermend regime en adequate therapeutische voeding.

Niet-specifieke medicamenteuze therapie omvat het normaliseren van de homeostase van aminozuren en elektrolyten, het bereiken van een positieve stikstofbalans, het voorkomen en behandelen van PE, en ontgifting en metabole therapie.

Medicamenteuze behandeling

Bij medicamenteuze therapie worden medicijnen ingezet die gericht zijn op de leverschade, medicijnen die de absorptie van in de dikke darm gevormde ammoniak verminderen en medicijnen die de vorming van ammoniak in de lever verbeteren.

Geneesmiddelen die de vorming en absorptie van ammoniak en andere gifstoffen in de dikke darm verminderen.

Lactulose 10-30 ml 3 keer per dag, lactitol 0,3-0,5 g/kg per dag. De dosering wordt individueel gekozen; optimaal is een zachte ontlasting die 2-3 keer per dag wordt bereikt, zoals voorgeschreven.

Antibiotica (rifaximine, ciprofloxacine, metronidazol). De effectiviteit van antibiotica is vergelijkbaar met die van lactulose. Bovendien verlichten antibiotica de symptomen van longembolie sneller en worden ze beter verdragen dan lactulose. Een belangrijk nadeel van antibiotica is de beperkte gebruiksduur (5-7 dagen).

Het arsenaal aan geneesmiddelen met gerichte werking bij leverschade is klein. Hieronder vallen onder andere ademetionine, ursodeoxycholzuur (UDCA), essentiële fosfolipiden, flumecinol en metadoxine.

Ademetionine is verkrijgbaar in injectieflacons met lyofilisaat voor injecties en tabletten met een maagsapresistente coating. Het geneesmiddel wordt aanvankelijk parenteraal voorgeschreven in een dosis van 5-10 ml (400-800 mg) intraveneus of intramusculair gedurende 10-14 dagen, gevolgd door 400-800 mg (1-2 tabletten) tweemaal daags. De behandelingsduur is 30 dagen. Indien nodig kan de kuur worden verlengd of herhaald. Risicopatiënten dienen gedurende de chemotherapie constant ademetionine te gebruiken. Er zijn geen contra-indicaties voor het gebruik van ademetionine.

Indicaties voor gebruik:

• het optreden van geelzucht en hyperfermentatie (verhoging van transaminasen met 5 maal of meer) met toxische of virale hepatitis, met cholestase,
• patiënten die aanvankelijk besmet zijn met het hepatitis B- en C-virus,
• preventie van hepatotoxiciteit bij patiënten met een voorgeschiedenis van leverschade als gevolg van eerdere polychemotherapie,
• vermindering van reeds ontwikkelde manifestaties van hepatopathie,
• geplande polychemotherapie met hoge dosering,
• beenmergtransplantatie.

UDCA is een tertiair galzuur dat gevormd wordt in hepatocyten en de darm, hydrofiel en niet-toxisch. Bij het voorschrijven van geneesmiddelen wordt rekening gehouden met de volgende werkingsmechanismen: choleretische, immunomodulerende, choleretische en antifibrotische werking, evenals een cytoprotectief effect, gericht op hepatocyten en galwegen. Voorgeschreven in een dosering van 10-15 mg/kg per dag totdat de cholestase is verdwenen. Choleretica helpen de galproductie te handhaven en galverdikking te voorkomen. Het is raadzaam om geneesmiddelen pas te gebruiken nadat de acholie volledig is verdwenen, anders kan stimulatie van de galproductie biliaire hypertensie veroorzaken en bijdragen aan de progressie van cholestase.

Geneesmiddelen die choleretische gal bevatten: gal (na de maaltijd ingenomen), immortellebloemen, maïszijde, choleretische infusies, flacumine, tanacehol, rozenbottelextract, vetoplosbare vitamines retinol + vitamine E, vitamine E, retinol.

Fosfolipiden, of fosfoglyceriden, behoren tot de klasse van zeer gespecialiseerde lipiden; het zijn esters van glycerofosforzuur. Hun belangrijkste functie is het vormen van een dubbele lipidenlaag in celmembranen. Het aanbevolen regime voor het innemen van fosfolipiden + multivitaminen is 2 capsules 2-4 keer per dag gedurende ten minste 2-3 maanden, fosfolipiden - 2-4 ampullen van 5 ml gedurende 4-6 weken (1 ampul bevat 250 mg essentiële fosfolipiden). Capsules worden 3 keer per dag voorgeschreven, 4-6 weken (vóór de maaltijd). Bij het voorschrijven van geneesmiddelen uit deze groep kunnen klinisch significante effecten worden bereikt:

• verlaging van het niveau van indicatorleverenzymen in het bloedplasma,
• vermindering van lipideperoxidatie,
• het verminderen van de ernst van de membraanschade,
• versnelling van de regeneratie van hepatocyten,
• verbetering van de stofwisselingsprocessen in de lever.

Flumecinol wordt geclassificeerd als een inductor van het fenobarbitaltype. Bij toediening ervan wordt een significante toename van het totale gehalte van het belangrijkste enzym van het monooxygenasesysteem, cytochroom P450, waargenomen, evenals een toename van de activiteit van het levermicrosomale enzym glutathion-B-transferase. Flumecinol is geïndiceerd voor patiënten die oorspronkelijk geïnfecteerd waren met het hepatitis B- en C-virus, en voor patiënten met een voorgeschiedenis van significante leverreacties op eerdere therapie. Het aanbevolen doseringsschema voor flumecinol is 10 mg/kg lichaamsgewicht (maar niet meer dan 800 mg) eenmaal per week. Om de reeds ontwikkelde manifestaties van hepatopathie te verminderen - 1-2 doses van het geneesmiddel, om manifestaties van hepatotoxiciteit te voorkomen, is constante toediening van het geneesmiddel gedurende de chemotherapie noodzakelijk.

Metadoxine is een ionenpaar van pyridoxine en pyrrolidoncarbonzuur. Het geneesmiddel wordt aanvankelijk oraal voorgeschreven in een dosis van 5-10 ml (300-600 mg) intraveneus of intramusculair gedurende 10-14 dagen, en vervolgens in een dosis van 500-1000 mg (1-2 tabletten) tweemaal daags. Voor intraveneuze toediening wordt de vereiste dosis verdund in 500 ml isotone natriumchloride-oplossing of 5% glucose-oplossing en gedurende 1,5 uur druppelsgewijs toegediend. De behandelingsduur is 30 dagen. Indien nodig kan de kuur worden verlengd of herhaald. Het gebruik van metadoxine verbetert de subjectieve toestand van patiënten en vermindert de tekenen van depressie. Het gebruik van metadoxine is geïndiceerd:

• patiënten met een voorgeschiedenis van alcoholische leverziekte,
• patiënten met een voorgeschiedenis van toxische leverreacties tijdens eerdere polychemotherapiekuren,
• tijdens geplande polychemotherapie met hoge dosering,
• tijdens een beenmergtransplantatie.

Een geneesmiddel dat de vorming van ammoniak in de lever verbetert - ornithineaspartaat - beïnvloedt bepaalde schakels in het verstoorde levermetabolisme en de pathogenese van longembolie. Het granulaat wordt opgelost in 200 ml vloeistof en na de maaltijd ingenomen; het concentraat voor infusie wordt opgelost in 500 ml infuusvloeistof. Patiënten met chronisch leverfalen in de periode van remissie wordt aangeraden om een kuur ornithine te nemen van 9-18 g per dag.

Toedieningsschema van ornithine

Granuleren	Concentraat voor infusen
Chronische hepatitis van verschillende oorsprong (waaronder virale, alcoholische toxische), vettige degeneratie	Chronische hepatitis van verschillende oorsprong (waaronder virale, alcoholische toxische), vettige degeneratie
Bij ernstige klachten, 3 maal daags 2 zakjes korrels	Bij ernstige neurologische klachten (hoge dosering) tot 4 ampullen per dag
Bij matige symptomen, 2-3 maal daags 1 zakje korrels	Levercirrose met matige symptomen 1-4 ampullen per dag
Levercirrose met ernstige symptomen van PE 3 maal daags 1-2 zakjes granulaat, afhankelijk van de ernst van de ziekte	Levercirrose met ernstige symptomen van PE met bewustzijnsstoornissen (precoma) of comateuze toestand tot 8 ampullen per dag