Acute door drugs veroorzaakte hepatitis

Acute geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis ontwikkelt zich slechts bij een klein deel van de patiënten die de medicijnen gebruiken en treedt ongeveer 1 week na aanvang van de behandeling op. De kans op het ontwikkelen van acute geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis is meestal niet te voorspellen. Deze is niet afhankelijk van de dosis, maar neemt toe bij herhaald gebruik van het medicijn.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Isoniazide

Ernstige leverschade is beschreven bij 19 van de 2231 gezonde werknemers die isoniazide voorgeschreven kregen vanwege een positieve tuberculinetest. Symptomen van de schade traden binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling op; bij 13 patiënten ontwikkelde zich geelzucht en 2 patiënten overleden.

Na acetylering wordt isoniazide omgezet in hydrazine, waaruit onder invloed van lyserende enzymen een sterk acetylerende stof ontstaat, die necrose in de lever veroorzaakt.

Het toxische effect van isoniazide wordt versterkt bij gelijktijdig gebruik met enzyminductoren, zoals rifampicine, en ook met alcohol, anesthetica en paracetamol. De mortaliteit neemt aanzienlijk toe wanneer isoniazide wordt gecombineerd met pyrazinamide. Tegelijkertijd vertraagt PAS de enzymsynthese en dit verklaart mogelijk de relatieve veiligheid van de combinatie van PAS en isoniazide die voorheen werd gebruikt voor de behandeling van tuberculose.

Bij mensen die "langzame" acetyleerders zijn, is de activiteit van het enzym N-acetyltransferase verminderd of afwezig. Het is onbekend hoe het acetyleringsvermogen de hepatotoxiciteit van isoniazide beïnvloedt, maar het is wel vastgesteld dat bij Japanners "snelle" acetyleerders gevoeliger zijn voor isoniazide.

Leverschade kan optreden onder invloed van immuunmechanismen. Allergische verschijnselen worden echter niet waargenomen en de frequentie van subklinische leverschade is zeer hoog – van 12 tot 20%.

Gedurende de eerste 8 weken van de behandeling wordt vaak een toename van de transaminaseactiviteit waargenomen. Deze is meestal asymptomatisch en zelfs bij voortgezette toediening van isoniazide neemt de activiteit vervolgens af. De transaminaseactiviteit dient echter vóór en na de start van de behandeling na 4 weken te worden bepaald. Indien de transaminaseactiviteit toeneemt, worden de tests met tussenpozen van 1 week herhaald. Indien de transaminaseactiviteit blijft toenemen, dient de behandeling met het geneesmiddel te worden gestaakt.

Klinische manifestaties

Ernstige hepatitis ontwikkelt zich meestal bij mensen ouder dan 50 jaar, vooral bij vrouwen. Na 2-3 maanden behandeling kunnen er aspecifieke symptomen optreden: anorexia en gewichtsverlies. Geelzucht ontwikkelt zich na 1-4 weken.

Nadat met het medicijn is gestopt, verdwijnt de hepatitis doorgaans snel, maar als er geelzucht ontstaat, bedraagt de mortaliteit 10%.

De ernst van hepatitis neemt aanzienlijk toe als de behandeling wordt voortgezet nadat klinische verschijnselen of een verhoogde transaminaseactiviteit zijn opgetreden. Als er meer dan twee maanden zijn verstreken sinds de start van de behandeling, is de hepatitis ernstiger. Ondervoeding en alcoholisme verergeren de leverschade.

Leverbiopsie toont acute hepatitis aan. Voortgezet gebruik van het medicijn bevordert de overgang van acute hepatitis naar chronische hepatitis. Stoppen met het medicijn voorkomt kennelijk verdere progressie van de laesie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicine

Rifampicine wordt meestal gebruikt in combinatie met isoniazide. Rifampicine zelf kan milde hepatitis veroorzaken, maar het treedt meestal op als een uiting van een algemene allergische reactie.

Methyldopa

Tijdens de behandeling met methyldopa is in 5% van de gevallen een toename van de transaminaseactiviteit waargenomen, die meestal zelfs bij voortgezet gebruik van het geneesmiddel verdwijnt. Deze toename kan te wijten zijn aan de werking van een metaboliet, aangezien methyldopa in menselijke microsomen kan worden omgezet in een krachtig arylerend middel.

Bovendien zijn immuunmechanismen van geneesmiddelhepatotoxiciteit geassocieerd met de activering van metabolieten en de productie van specifieke antilichamen mogelijk.

De laesie wordt vaker waargenomen bij postmenopauzale vrouwen die methyldopa langer dan 1-4 weken gebruiken. Hepatitis ontwikkelt zich meestal in de eerste 3 maanden van de behandeling. Hepatitis kan worden voorafgegaan door kortdurende koorts. Leverbiopsie toont brugvorming en multilobulaire necrose aan. In de acute fase is een fatale afloop mogelijk, maar de toestand van de patiënten verbetert meestal na stopzetting van de behandeling.

Andere antihypertensiva

Het metabolisme van andere antihypertensiva, zoals debrisoquine, wordt bepaald door genetisch polymorfisme van cytochroom P450-II-D6. Levertoxiciteit van metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol en hydralazinederivaten is vastgesteld.

Enalapril (een ACE-remmer) kan hepatitis met eosinofilie veroorzaken. Verapamil kan ook een reactie veroorzaken die lijkt op acute hepatitis.

Halothaan

Leverschade door halothaan is zeer zeldzaam en kan mild van aard zijn, waarbij de activiteit van transaminasen enkel toeneemt, of fulminant (meestal bij patiënten die al aan halothaan zijn blootgesteld).

Mechanisme

De hepatotoxiciteit van de producten van reductiereacties neemt toe bij hypoxemie. De producten van oxidatiereacties zijn ook actief. Actieve metabolieten veroorzaken lipideperoxidatie en inactiveren enzymen die verantwoordelijk zijn voor de stofwisseling van geneesmiddelen.

Halothaan hoopt zich op in het vetweefsel en wordt langzaam uitgescheiden; halothaanhepatitis ontstaat vaak in de context van obesitas.

Gezien de ontwikkeling van halothaanhepatitis, doorgaans bij herhaalde toediening van het geneesmiddel, de aard van de koorts en de ontwikkeling van eosinofilie en huiduitslag in sommige gevallen, kan worden aangenomen dat immuunmechanismen hierbij betrokken zijn. Bij halothaanhepatitis worden in het serum specifieke antilichamen tegen levermicrosomale eiwitten, die halothaanmetabolieten binden, aangetroffen.

Verhoogde lymfocytaire cytotoxiciteit wordt waargenomen bij patiënten en hun familieleden. De extreme zeldzaamheid van fulminante hepatitis suggereert dat gepredisponeerde personen het geneesmiddel via een ongebruikelijk mechanisme kunnen biotransformeren en/of een pathologische weefselreactie kunnen vertonen op polaire halothaanmetabolieten.

Klinische manifestaties

Bij patiënten die herhaaldelijk halothaananesthesie ondergaan, ontwikkelt zich aanzienlijk vaker halothaanhepatitis. Het risico is vooral hoog bij zwaarlijvige oudere vrouwen. Leverschade is ook mogelijk bij kinderen.

Als er een toxische reactie ontstaat bij de eerste toediening van halothaan, treedt koorts op, meestal met koude rillingen, gepaard gaande met malaise, niet-specifieke dyspeptische symptomen en pijn in het rechterbovenkwadrant van de buik, en dit niet eerder dan 7 dagen (van 8 tot 13 dagen) na de operatie. Bij meervoudige halothaananesthesie wordt een temperatuurstijging opgemerkt op de 1e tot 11e dag na de operatie. Geelzucht ontwikkelt zich kort na de koorts, meestal 10 tot 28 dagen na de eerste toediening van halothaan en 3 tot 17 dagen bij herhaalde halothaananesthesie. Het tijdsinterval tussen de koorts en het optreden van geelzucht, ongeveer gelijk aan 1 week, is van diagnostische waarde en maakt het mogelijk om andere oorzaken van postoperatieve geelzucht uit te sluiten.

Het aantal witte bloedcellen is meestal normaal, met incidentele eosinofilie. De serumbilirubinespiegels kunnen zeer hoog zijn, met name in fatale gevallen, maar bij 40% van de patiënten overschrijden ze de 170 μmol/l (10 mg%) niet. Halothaanhepatitis kan ook zonder geelzucht voorkomen. De transaminaseactiviteit is vergelijkbaar met die bij virale hepatitis. De activiteit van alkalische fosfatase in het serum kan soms aanzienlijk toenemen. De mortaliteit neemt significant toe bij geelzucht. Uit één onderzoek bleek dat 139 (46%) van de 310 patiënten met halothaanhepatitis overleden. Als er een coma ontstaat en de IIb-spiegels significant stijgen, is er vrijwel geen kans op herstel.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Veranderingen in de lever

Leververanderingen verschillen mogelijk niet van die welke kenmerkend zijn voor acute virale hepatitis. De etiologie van het geneesmiddel kan worden vermoed op basis van leukocyteninfiltratie in de sinusoïden, de aanwezigheid van granulomen en vetveranderingen. Necrose kan submassief en confluent of massief zijn.

Bovendien kan het patroon van leverschade in de eerste week overeenkomen met directe schade door metabolieten met massale necrose van hepatocyten in zone 3, waarbij twee derde of meer van elke acinus wordt bedekt.

Bij het minste vermoeden van zelfs een milde reactie na de eerste halothaananesthesie is hertoediening van halothaan niet toegestaan. Voordat een ander anestheticum wordt toegediend, dient de medische voorgeschiedenis van de patiënt zorgvuldig te worden geanalyseerd.

Herhaalde halothaananesthesie mag niet eerder dan 6 maanden na de eerste worden toegediend. Als een operatie eerder nodig is, dient een tweede anesthesiemiddel te worden gebruikt.

Enfluraan en isofluraan worden in veel mindere mate gemetaboliseerd dan halothaan, en hun slechte oplosbaarheid in het bloed resulteert in een snelle uitscheiding in de uitgeademde lucht. Daardoor worden er minder toxische metabolieten gevormd. Bij herhaald gebruik van isofluraan is echter de ontwikkeling van FPN waargenomen. Hoewel er gevallen van leverbeschadiging zijn beschreven na toediening van enfluraan, zijn deze nog steeds uiterst zeldzaam. Ondanks hun hoge kosten verdienen deze geneesmiddelen de voorkeur boven halothaan, maar ze dienen niet met korte tussenpozen te worden gebruikt. Na halothaanhepatitis blijven antilichamen achter die de metabolieten van enfluraan kunnen "herkennen". Vervanging van halothaan door enfluraan tijdens herhaalde anesthesie zal daarom het risico op leverbeschadiging bij patiënten met een predispositie niet verminderen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketoconazol (nizoral)

Klinisch significante leverreacties tijdens behandeling met ketoconazol zijn zeer zeldzaam. Bij 5-10% van de patiënten die dit geneesmiddel gebruiken, wordt echter een reversibele toename van de transaminaseactiviteit waargenomen.

De laesie wordt voornamelijk waargenomen bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 57,9 jaar), vaker bij vrouwen, meestal met een behandelingsduur van meer dan 4 weken; inname van het medicijn gedurende minder dan 10 dagen veroorzaakt geen toxische reactie. Histologisch onderzoek toont vaak cholestase aan, wat tot de dood kan leiden.

De reactie is idiosyncratisch maar niet immuungemedieerd, aangezien koorts, huiduitslag, eosinofilie of granulomatose zelden voorkomen. Er zijn twee sterfgevallen gemeld als gevolg van massale levernecrose, voornamelijk van zone 3 acinus.

Levertoxiciteit kan ook kenmerkend zijn voor modernere antischimmelmiddelen, zoals fluconazol en itraconazol.

Cytotoxische geneesmiddelen

De hepatotoxiciteit van deze geneesmiddelen en de VOB zijn hierboven al besproken.

Flutamide, een anti-androgeen medicijn dat gebruikt wordt om prostaatkanker te behandelen, kan zowel hepatitis als cholestatische geelzucht veroorzaken.

Acute hepatitis kan veroorzaakt worden door cyproteron en etoposide.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Geneesmiddelen die het zenuwstelsel beïnvloeden

Tacrine, een geneesmiddel tegen de ziekte van Alzheimer, veroorzaakt hepatitis bij maximaal 13% van de patiënten. Een verhoogde transaminaseactiviteit, meestal binnen de eerste drie maanden van de behandeling, wordt bij de helft van de patiënten waargenomen. Klinische verschijnselen zijn zeldzaam.

Wanneer het geneesmiddel wordt stopgezet, neemt de transaminaseactiviteit af en wanneer het wordt hervat, overschrijdt deze gewoonlijk de norm niet. Dit suggereert dat de lever mogelijk is aangepast aan tacrine. Er zijn geen gevallen van overlijden als gevolg van het hepatotoxische effect van het geneesmiddel beschreven; de transaminaseactiviteit dient echter gedurende de eerste drie maanden van de behandeling met tacrine te worden gecontroleerd.

Pemoline, een stimulerend middel voor het centrale zenuwstelsel dat bij kinderen wordt gebruikt, veroorzaakt acute hepatitis (waarschijnlijk door een metaboliet) die dodelijk kan zijn.

Disulfiram, gebruikt om chronisch alcoholisme te behandelen, veroorzaakt acute hepatitis, die soms dodelijk is.

Glafenine. De leverreactie op deze pijnstiller ontwikkelt zich binnen 2 weken tot 4 maanden na aanvang van de behandeling. Klinisch lijkt het op de reactie op cinchofen. Van de 12 patiënten met een toxische reactie op glafenine overleden er 5.

Clozapine: Dit medicijn wordt gebruikt om schizofrenie te behandelen en kan FP veroorzaken.

Preparaten met verlengde afgifte van nicotinezuur (niacine)

Preparaten met verlengde afgifte van nicotinezuur (in tegenstelling tot kristallijne vormen) kunnen een hepatotoxisch effect hebben.

Bij een dosering van 2-4 mg/dag ontstaat 1-4 weken na aanvang van de behandeling een toxische reactie, die zich uit in een psychose en dodelijk kan zijn.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Symptomen van acute door medicijnen veroorzaakte hepatitis

In de pre-icterische periode treden aspecifieke symptomen op van schade aan het maag-darmkanaal, zoals waargenomen bij acute hepatitis. Dit wordt gevolgd door geelzucht, gepaard gaande met verkleurde ontlasting en donkere urine, en een vergrote en pijnlijke lever. Biochemisch onderzoek toont een verhoogde activiteit van leverenzymen aan, wat wijst op de aanwezigheid van hepatocytcytolyse. De concentratie γ-globulinen in het serum neemt toe.

Bij herstellende patiënten begint de serumbilirubinespiegel vanaf de 2e-3e week te dalen. Bij een ongunstig beloop krimpt de lever en overlijdt de patiënt aan leverfalen. De mortaliteit bij mensen met een vastgestelde diagnose is hoog – hoger dan bij patiënten met sporadische virale hepatitis. Bij het ontwikkelen van leverprecoma of coma bereikt de mortaliteit 70%.

Histologische veranderingen in de lever hoeven niet te verschillen van het beeld dat wordt waargenomen bij acute virale hepatitis. Bij matige activiteit wordt bonte necrose waargenomen, waarvan de zone zich uitbreidt en de gehele lever diffuus kan bedekken met het ontstaan van een collaps. Brugnecrose ontwikkelt zich vaak; ontstekingsinfiltratie manifesteert zich in wisselende mate. Soms ontwikkelt zich vervolgens chronische hepatitis.

Het mechanisme van deze leverschade kan liggen in het directe schadelijke effect van toxische metabolieten van geneesmiddelen, of in hun indirecte werking, wanneer deze metabolieten, die als haptenen werken, zich binden aan celproteïnen en immuunschade aan de lever veroorzaken.

Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis kan door veel geneesmiddelen worden veroorzaakt. Soms wordt deze eigenschap van een geneesmiddel pas ontdekt nadat het op de markt is gebracht. Informatie over individuele geneesmiddelen is te vinden in speciale handleidingen. Toxische reacties op isoniazide, methyldopa en halothaan worden gedetailleerd beschreven, hoewel ze ook bij andere geneesmiddelen kunnen voorkomen. Elk afzonderlijk geneesmiddel kan verschillende soorten reacties veroorzaken, en acute hepatitis, cholestase en allergische reactie kunnen samen voorkomen.

Reacties zijn meestal ernstig, vooral als de medicatie niet wordt stopgezet. Een levertransplantatie kan nodig zijn als FPN ontstaat. De effectiviteit van corticosteroïden is niet bewezen.

Acute, door medicijnen veroorzaakte hepatitis komt vooral voor bij oudere vrouwen. Bij kinderen is het zeldzaam.