Levertransplantatie: procedure, prognose

Levertransplantatie is de op één na meest voorkomende orgaantransplantatie. Indicaties zijn onder meer levercirrose (70% van de transplantaties in de Verenigde Staten, waarvan 60-70% verband houdt met hepatitis C); fulminante levernecrose (ongeveer 8%); hepatocellulair carcinoom (ongeveer 7%); galgangatresie of stofwisselingsstoornissen, voornamelijk bij kinderen (ongeveer 3%) en andere cholestatische (bijv. primaire scleroserende cholangitis) en niet-cholestatische (auto-immuunhepatitis) aandoeningen (ongeveer 8%). Bij patiënten met hepatocellulair carcinoom is transplantatie geïndiceerd voor één tumor kleiner dan 5 cm of maximaal 3 tumoren kleiner dan 3 cm (Milaan-criterium) en voor sommige fibrolammellair tumortypes. Bij patiënten met levermetastasen is transplantatie alleen geïndiceerd voor neuro-endocriene tumoren bij afwezigheid van extrahepatische groei na verwijdering van de primaire tumor.

Absolute contra-indicaties zijn onder meer een verhoogde intracraniale druk (> 40 mmHg) of een lage cerebrale perfusiedruk (< 60 mmHg), sepsis, gevorderd of gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom; al deze aandoeningen gaan gepaard met slechte resultaten tijdens of na transplantatie.

Bijna alle donororganen worden verkregen van lijkendonoren met een kloppend hart, ABO- en levergrootte. Ongeveer 500 transplantaties per jaar zijn afkomstig van levende donoren, die mogelijk overleven zonder een rechterkwab (bij transplantaties van volwassene naar volwassene) of zonder een lateraal segment van de linkerkwab (bij transplantaties van volwassene naar kind). De voordelen van een levende donor voor de ontvanger zijn onder andere kortere wachttijden, kortere koude ischemieperioden voor geëxplanteerde organen en de mogelijkheid om de transplantatie zo goed mogelijk af te stemmen op de toestand van de patiënt. Nadelen voor de donor zijn een sterfterisico van 1:300–1:400 (vergeleken met 1:3.300 voor nierdonaties bij leven) en complicaties (met name galverlies) in een kwart van de gevallen wanneer lobaire resectie wordt uitgevoerd in plaats van segmentale resectie. Levende donoren lopen risico op psychische schade. Een klein aantal organen wordt verkregen van donoren die niet aan een hartaandoening zijn overleden.

Risicofactoren voor de ontvanger die verband houden met transplantatie (van levende of overleden donoren) zijn onder meer de leeftijd van de donor boven de 50 jaar; leververvetting; verhoogde leverfunctietests, bilirubine of beide; langdurig verblijf op de intensive care; hypotensie waarvoor vasopressoren nodig zijn; en hypernatriëmie. Transplantatie van een vrouwelijke donor naar een mannelijke ontvanger verhoogt ook het risico. Omdat de onbalans tussen vraag en middelen bij levertransplantatie groot is (en toeneemt vanwege de prevalentie van hepatitis-geassocieerde cirrose), worden organen van donoren ouder dan 50 jaar, organen met een korte koude ischemietijd, organen met vetinfiltratie en organen met virale hepatitis (voor transplantatie naar ontvangers met virale hepatitis-geïnduceerde cirrose) echter steeds vaker gebruikt. Aanvullende technologieën om de orgaanbronnen te vergroten, zijn onder andere split-levertransplantatie, waarbij een lever van een overleden donor wordt verdeeld in een rechter- en linkerlobben of een rechterlob en een linker lateraal segment (uitgevoerd in of ex situ) en verdeeld over twee ontvangers; en dominotransplantatie, een zeldzame techniek waarbij een lever van een overleden donor wordt getransplanteerd naar een ontvanger met een infiltratieve ziekte (bijvoorbeeld amyloïdose) en de geëxplanteerde, zieke lever wordt getransplanteerd naar een oudere patiënt die kan leven met een zieke lever, maar van wie niet wordt verwacht dat hij of zij lang genoeg zal overleven om de nadelige effecten van een disfunctie van het transplantaat te ervaren.

Ondanks deze innovaties overlijden veel patiënten in afwachting van een transplantatie. Leverbehoudende technieken (extracorporale perfusie met gekweekte hepatocytensuspensies of langetermijnhepatoomcellijnen) worden in sommige centra gebruikt om patiënten in leven te houden totdat een geschikte lever is gevonden of de acute disfunctie is verdwenen. Om de toewijzing van beschikbare organen aan patiënten op een nationale lijst te optimaliseren, wordt een prognostische index berekend op basis van creatinine, bilirubine en INR (voor volwassenen) en op basis van leeftijd, serumalbumine, bilirubine, INR en groeiachterstand (voor kinderen). Voor patiënten met hepatocellulair carcinoom omvat deze index de tumorgrootte en de wachttijd (deze neemt toe met elke component). Patiënten met een hogere index hebben een grotere kans om te overlijden en hebben een voordeel bij het ontvangen van organen van donoren met een gematcht gewicht en ABO.

[ 1 ], [ 2 ]

Levertransplantatieprocedure

De lever van overleden donoren wordt verwijderd na laparotomie van de buikholte, waarmee de afwezigheid van abdominale aandoeningen die de transplantatie zouden kunnen beïnvloeden, wordt bevestigd. Bij levende donoren wordt een lobaire of segmentale resectie uitgevoerd. De geëxplanteerde lever wordt geperfundeerd en maximaal 24 uur vóór transplantatie bewaard in een koude conserveermiddeloplossing; naarmate de bewaartijd toeneemt, neemt de kans op disfunctie van het transplantaat en ischemische galschade toe.

De hepatectomie bij de ontvanger is het meest traumatische onderdeel van de procedure, omdat deze vaak wordt uitgevoerd bij patiënten met portale hypertensie en stollingsstoornissen. Het bloedverlies tijdens de operatie kan meer dan 100 eenheden bedragen, maar het gebruik van celbehoudende apparatuur en autotransfusietechnieken kan de behoefte aan allogene transfusies terugbrengen tot 10-15 eenheden. Na de hepatectomie wordt een end-to-side anastomose aangelegd tussen de vena cava supraepatica van het donortransplantaat en de vena cava inferior van de ontvanger (piggy-backtechniek). Vervolgens wordt een anastomose aangelegd tussen de poortaderen van de donor en de ontvanger, de leverslagaders en de galwegen. Met deze technologie is er geen hart-longmachine nodig om het portaalveneuze bloed in de systemische veneuze circulatie te leiden. Heterotope plaatsing van de lever zorgt voor een "extra" lever en helpt enkele technische problemen te voorkomen, maar de resultaten zijn onbevredigend, dus deze technologie bevindt zich nog in de experimentele ontwikkelingsfase.

De kuren van immunosuppressieve therapie kunnen variëren. Doorgaans wordt op de dag van de transplantatie gestart met monoklonale antilichamen tegen IL-2-receptoren met calcineurineremmers (ciclosporine of tacrolimus), mycofenolaatmofetil en glucocorticoïden. Met uitzondering van ontvangers met auto-immuunhepatitis, worden glucocorticoïden bij de meeste patiënten gedurende enkele weken afgebouwd en vaak binnen 3 tot 4 maanden stopgezet. Vergeleken met andere orgaantransplantaties vereist levertransplantatie de laagste doses immunosuppressiva.

Om onbekende redenen worden leverallografts minder agressief afgestoten dan andere orgaanallografts; hyperacute afstoting komt minder vaak voor dan verwacht bij patiënten die eerder gesensibiliseerd zijn voor HLA- en ABO-antigenen, en immunosuppressiva kunnen vaak relatief snel worden afgebouwd en effectief worden stopgezet. De meeste gevallen van acute afstoting zijn mild en zelflimiterend, treden op binnen de eerste 3-6 maanden en vormen geen bedreiging voor de overleving van het transplantaat. Risicofactoren voor afstoting zijn onder andere een jonge leeftijd van de ontvanger, een oudere leeftijd van de donor, significante HLA-verschillen, verlengde koude-ischemietijd en auto-immuunziekten; een slechtere voedingstoestand (bijvoorbeeld door alcoholisme) lijkt beschermend te werken.

Symptomen en objectieve tekenen van afstoting zijn afhankelijk van het type afstoting. Symptomen van acute afstoting worden waargenomen bij bijna 50% van de patiënten; symptomen van chronische afstoting bij 2%.

De differentiële diagnose van acute afstoting omvat virale hepatitis (bijv. cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus; recidiverende hepatitis B, C of beide), calcineurineremmervergiftiging en cholestase. Als de diagnose klinisch moeilijk te stellen is, kan afstoting worden vastgesteld door middel van percutane naaldbiopsie. Vermoedelijke afstoting wordt behandeld met intraveneuze glucocorticoïden; antithymocytenglobuline en OKTZ zijn de eerste keus wanneer glucocorticoïden niet effectief zijn (bij 10-20%). Retransplantatie wordt uitgevoerd wanneer de afstoting refractair is voor immunosuppressiva.

Immunosuppressiva bevorderen het terugkeren van virale hepatitis bij patiënten met hepatitisgerelateerde cirrose vóór transplantatie. Hepatitis C recidiveert bij bijna alle patiënten; viremie en infectie zijn meestal subklinisch, maar kunnen acute hepatitis en cirrose veroorzaken. Risicofactoren voor herinfectie zijn onder andere bepaalde kenmerken van de ontvanger (oudere leeftijd, HLA-type, hepatocellulair carcinoom), donor (oudere leeftijd, leververvetting, verlengde ischemische tijd, levende donor), virus (hoge virale belasting, genotype 1B, verminderde interferonrespons) en postprocedurele factoren (immunosuppressieve doses, behandeling van acute afstoting met glucocorticoïden en OKTZ, cytomegalovirusinfectie). Standaardbehandeling (zie p. 204) heeft weinig effect. Hepatitis B recidiveert bij iedereen, maar wordt succesvol behandeld met immunoglobuline en lamivudine; co-infectie met hepatitis D lijkt bescherming te bieden tegen recidief. ' V

Vroege complicaties (binnen 2 maanden) na een levertransplantatie omvatten primaire disfunctie in 5-15% van de gevallen, galdisfunctie (bijv. ischemische anastomotische stricturen, gallekkage, ductale obstructies, lekkage rond een T-buis) in 15-20%, trombose van de poortader in 8-10%, trombose van de leverader in 3-5% (met name bij patiënten die sirolimus krijgen), mycotisch leverarterie- of pseudoaneurysma, en leverarterieruptuur. Typische symptomen zijn koorts, hypotensie en verhoogde leverenzymen.

De meest voorkomende late complicaties zijn vernauwingen van de intrahepatische of anastomotische galwegen, die zich presenteren met symptomen van cholestase en cholangitis. Vernauwingen worden soms endoscopisch behandeld of door percutane transhepatische cholangiografische dilatatie, stenting of beide, maar vaak vereisen deze complicaties een retransplantatie.

Prognose van een levertransplantatie

Na één jaar is de overlevingskans voor levende donorlevers 85% voor patiënten en 76% voor transplantaten; voor overleden donorlevers zijn de percentages respectievelijk 86% en 80%. De totale overlevingskans voor patiënten en transplantaten bedraagt 78% en 71% na drie jaar en 72% en 64% na vijf jaar. Overleving komt vaker voor bij chronisch leverfalen dan bij acuut leverfalen. Patiëntensterfte na één jaar is zeldzaam en wordt eerder veroorzaakt door een terugkerende ziekte (bijv. kanker, hepatitis) dan door complicaties na de transplantatie.

Recidiverende hepatitis C leidt bij 15-30% van de patiënten binnen 5 jaar tot cirrose. Leverletsels geassocieerd met auto-immuunziekten (bijv. primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, auto-immuunhepatitis) keren bij 20-30% van de patiënten binnen 5 jaar terug.