Plaatselijke verdovingsmiddelen

Lokale anesthetica zijn selectieve medicijnen die specifiek zorgen voor een omkeerbare onderbreking van voornamelijk pijnimpulsen in de geleiders van het perifere zenuwstelsel.

De mogelijkheid om pijngevoeligheid selectief te veranderen en lokale weefselanesthesie te bereiken, werd voor het eerst opgemerkt door VK Anrep (1878), die het lokaal anesthetische effect beschreef van cocaïne, dat bijna 20 jaar eerder door de Duitse chemicus Niemann (1860) was geïsoleerd uit de bladeren van Erythroxylum coca. Al snel gebruikte Karl Koller (K. Roller, 1984) met succes een cocaïneoplossing om manipulaties aan het hoornvlies van het oog te verdoven. De volgende twee decennia vormden een indrukwekkend bewijs van de brede mogelijkheden van het klinische gebruik van cocaïne voor lokale anesthesie van diverse gebieden. Deze vooruitzichten werden voortdurend aangewakkerd door de niet aflatende interesse van clinici in het vinden van een alternatief voor de vroeg onderkende gevaren van maskeranesthesie.

De komst van procaïne (Einhorn, 1904) en later de synthese van andere, minder toxische geneesmiddelen met lokale anesthetische activiteit (tetracaïne - 1934, lidocaïne - 1946, bupivacaïne - 1964, ropivaquine - 1994, enz.), samen met de ontwikkeling en verbetering van verschillende technische methoden die de blokkade van pijngeleiders voor verschillende lichaamsdelen garanderen, maakten deze aanpak van de evolutie van lokale anesthesie in dit stadium van de ontwikkeling van de anesthesiologie volkomen gerechtvaardigd.

Lokale anesthesie is momenteel een apart onderdeel van de anesthesiologie, dat zowel de verschillende technieken voor het toedienen van lokale anesthetica als de operationele pathofysiologie omvat waarvoor de farmacologische effecten van deze geneesmiddelen verantwoordelijk zijn. Lokale anesthesie wordt gebruikt als hoofd- of speciaal onderdeel van anesthesie. Vanuit het oogpunt van de toepassing van de effecten van lokale anesthetica is het gebruikelijk om onderscheid te maken tussen:

• toepassing anesthesie;
• infiltratieanesthesie;
• intraveneuze regionale injectie onder een tourniquet volgens A. Bir;
• geleidingsblokkades van perifere zenuwen;
• geleidingsblokkades van zenuwplexussen;
• epidurale anesthesie;
• subarachnoïdale anesthesie.

De beschikbaarheid en toegankelijkheid van zeer effectieve lokale anesthetica, die weliswaar verschillen in hun werkingsspectrum, maakten de keuze van geneesmiddelen voor lokale anesthesie tot een werkelijk onafhankelijk probleem. Deze diversiteit aan klinische manifestaties van de belangrijkste farmacologische werking hangt terecht samen met zowel de histomorfologische en fysiologische kenmerken van de zenuwstructuren als de fysicochemische eigenschappen van het geneesmiddel zelf, wat de unieke farmacodynamiek en farmacokinetiek van elk geneesmiddel en de verschillende opties voor lokale anesthesie bepaalt. Daarom moet de keuze van een lokaal anestheticum worden beschouwd als de eerste stap naar rationele en veilige lokale anesthesie.

Chemische verbindingen met lokaal anesthetische activiteit hebben bepaalde gemeenschappelijke structurele kenmerken. Lufgren was de eerste die opmerkte dat bijna alle lokale anesthetica bestaan uit een hydrofiele en een hydrofobe (lipofiele) component, gescheiden door een tussenliggende keten. De hydrofiele groep is meestal een secundair of tertiair amine, en de hydrofobe groep is meestal een aromatisch residu. De classificatie van lokale anesthetica is gebaseerd op de verschillen in de structuur van de verbinding met de aromatische groep. Lokale anesthetica met een esterverbinding tussen het aromatische residu en de tussenliggende keten staan bekend als aminoesters. Voorbeelden van lokale anesthetica van deze groep zijn cocaïne, procaïne en tetracaïne. Lokale anesthetica met een amideverbinding tussen de aromatische groep en de tussenliggende keten staan bekend als aminoamiden en worden vertegenwoordigd door anesthetica zoals lidocaïne, trimecaine, bupivacaïne en andere bekende geneesmiddelen. Het type verbinding met een aromatische groep bepaalt de metabole routes van lokale anesthetica; Esterverbindingen worden gemakkelijk gehydrolyseerd in plasma door pseudocholinesterase, terwijl amide-lokale anesthetica langzamer worden gemetaboliseerd door leverenzymen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lokale anesthetica: plaats in de therapie

Het vermogen van lokale anesthetica om totale geleidingsblokkade en regionale anesthesie te veroorzaken of de sympathische of sensorische innervatie selectief uit te schakelen, wordt tegenwoordig veelvuldig gebruikt in de anesthesiologische praktijk, zowel voor diverse chirurgische ingrepen als voor therapeutische en diagnostische doeleinden. In dit geval wordt geleidingsblokkade toegepast als hoofdcomponent of als een speciaal onderdeel van de anesthesie.

Het is raadzaam om onderscheid te maken tussen de varianten van perifere en centrale, of segmentale, anesthesie. De term "anesthesie" impliceert het blokkeren van alle soorten gevoeligheid, terwijl analgesie het uitschakelen van voornamelijk sensorische gevoeligheid kenmerkt. Het concept "blokkade" heeft ook een vergelijkbare terminologische lading, terwijl de term "blokkade" gebruikt zou moeten worden om de techniek van sommige, met name geleidingsvarianten van lokale anesthesie aan te duiden. In de nationale literatuur omvat de term "regionale anesthesie" uitsluitend de techniek van geleidingsblokkades. Zoals echter in alle moderne handleidingen wordt benadrukt, geldt deze term voor alle varianten van lokale anesthesie. De term "verlengde geleidingsanesthesie" impliceert het gebruik van de techniek van katheterisatie van paraneurale structuren om de blokkade te handhaven door herhaalde injecties of infusies van lokale anesthetica, zowel tijdens als na de operatie:

• Applicatie-anesthesie wordt bereikt door het aanbrengen (sprayen) van zeer effectieve lokale anesthetica (bijv. 2-10% lidocaïne-oplossing) op de huid of slijmvliezen (bijv. Bonica intratracheale anesthesie). Dit type anesthesie omvat het inbrengen van een lokaal anestheticum in holtes bedekt met een sereus membraan rijk aan receptorapparatuur (bijv. interpleurale anesthesie);
• Infiltratieanesthesie omvat het achtereenvolgens inbrengen van een lokale verdovingsoplossing in de weke delen in het gebied van de voorgestelde operatie. De meest effectieve vorm van anesthesie wordt beschouwd als anesthesie met behulp van de kruipende infiltratiemethode volgens AV Vishnevsky;
• Geleidingsanesthesie van perifere zenuwen omvat nauwkeurige verificatie van anatomische structuren met het oog op het nauwkeurig creëren van een compacte depot van lokaal anestheticum. Blokkades van grote zenuwbanen in de extremiteiten zijn van het grootste praktische belang;
• i/v regionale anesthesie volgens Biru wordt gebruikt voor operaties die tot 100 minuten duren aan de bovenste en onderste ledematen onder de perifere tourniquet. Lokale anesthetica (0,5% lidocaïne- of prilocaïne-oplossingen zonder toevoeging van epinefrine) worden in een perifere ader geïnjecteerd na het aanbrengen van een pneumatische tourniquet met dubbel lumen in een volume van maximaal 50 ml voor de bovenste ledematen of maximaal 100 ml voor de onderste ledematen. Deze anesthesie verdient de voorkeur bij operaties aan weke delen. Operaties aan botten en zenuwen onder deze omstandigheden kunnen pijnlijk zijn. Een variant van i/v regionale anesthesie is intraossale anesthesie met 0,5% lidocaïne-oplossing in een dosis van maximaal 6 mg/kg, waarbij lokale anesthetica worden geïnjecteerd in tubulaire botten op plaatsen met een dunne corticale laag;
• Geleidingsblokkade van zenuwplexussen is gebaseerd op het creëren van een compacte opslagplaats van lokaal anestheticum binnen de anatomische omhulling die zenuwbanen bevat. Rekening houdend met de anatomische kenmerken van de structuur van verschillende zenuwplexussen, worden verschillende niveaus onderscheiden om een effectieve blokkade te bereiken (bijvoorbeeld axillaire, subclaviale, supraclaviculaire en interscalene benaderingen van de plexus brachialis);
• epidurale anesthesie wordt bereikt door het inbrengen van verdovende oplossingen in de epidurale ruimte, waardoor een blokkade ontstaat van de ruggenmergwortels of de ruggenmergzenuwen die erdoorheen lopen;
• spinale (subarachnoïdale) anesthesie vindt plaats als gevolg van de introductie van een plaatselijke verdovingsoplossing in het hersenvocht van de subarachnoïdale ruimte van het ruggenmerg;
• Gecombineerde spinale-epidurale anesthesie is een combinatie van spinale en epidurale blokkade, waarbij een naald voor punctie van de epidurale ruimte (een naald van het type Tuohy) dient als geleider voor het inbrengen van een dunne (26G) naald voor subarachnoïdale injectie van lokaal anestheticum en daaropvolgende katheterisatie van de epidurale ruimte.

De fundamentele verschillen in de indicaties voor het gebruik van een bepaald lokaal anestheticum met betrekking tot een specifieke toedieningstechniek zijn de overeenstemming van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel met de aard van de chirurgische ingreep. Korte operaties, vaak poliklinisch uitgevoerd, vereisen het gebruik van lokale anesthetica met een korte werkingsduur, zoals novocaïne en lidocaïne. Deze medicijnkeuze garandeert een korte herstelperiode voor de patiënt en verkort de duur van zijn verblijf in de instelling. Omgekeerd is bij operaties die langer dan 2 uur duren het gebruik van bupivacaïne en ropivacaïne geïndiceerd. De urgentie van de klinische situatie dwingt tot de keuze van niet alleen lokale anesthetica met een korte latente periode, maar ook een techniek die een dergelijk voordeel heeft, bijvoorbeeld subarachnoïdale anesthesie met 0,5% bupivacaïne of 0,5% tetracaïne voor een spoedkeizersnede.

Bovendien dwingen de eigenaardigheden van de verloskundige praktijk de anesthesioloog om te kiezen voor een lokaal anestheticum met minimale systemische toxiciteit. Recent is ropivacaïne een dergelijk medicijn geworden voor pijnverlichting bij zowel vaginale bevallingen als keizersneden.

Het bereiken van speciale effecten van regionale blokkades (regionale sympathische blokkade, postoperatieve pijnverlichting, behandeling van chronische pijn) wordt gegarandeerd door het gebruik van lage concentraties lokale anesthetica. De meest gebruikte medicijnen voor deze doeleinden zijn 0,125-0,25% bupivacaïne-oplossingen en 0,2% ropivacaïne-oplossingen.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Het object van interesse van lokale anesthesie is het perifere zenuwstelsel. Dit omvat de wortels, takken en stammen van zowel hersen- als ruggenmergzenuwen, evenals componenten van het autonome zenuwstelsel. Het perifere en centrale zenuwstelsel kunnen worden onderverdeeld in macro-anatomische en histologische componenten, afhankelijk van de twee ontwikkelingsstadia van lokale anesthesie. De macro-anatomische structuur van een zenuwformatie bepaalt de latente periode van blokkade van het geneesmiddel dat op een bepaalde plaats wordt toegediend. Daarentegen bepaalt de histologische structuur, naast de bijbehorende neurofysiologische factoren (pijn, ontsteking) die de werking van het geneesmiddel beïnvloeden, het penetratievermogen van het geneesmiddel door de zenuwvezelmantels voordat de werking ervan wordt verstoord.

Een zenuwvezel is de functionele eenheid van een perifere zenuw. De term verwijst uitsluitend naar het axon dat ontspringt uit een centraal gelegen neuron, maar wordt vaak gebruikt als een bredere definitie, waarbij ook het neuron en de omhulling van Schwann-cellen eromheen wordt bedoeld. Deze omhulling vervult structurele en ondersteunende functies, maar de belangrijkste functie is deelname aan de impulsoverdracht.

Er zijn twee soorten zenuwvezelconfiguraties. Bij het eerste type omringt een uitsteeksel van een enkele Schwann-cel meerdere axonen, die als ongemyeliniseerd worden beschreven. Bij de verbindingen overlappen de Schwann-cellen, die een maximale lengte van 500 micron hebben, elkaar eenvoudigweg gedeeltelijk. Het andere type configuratie bestaat uit een uitsteeksel van elke Schwann-cel dat zich herhaaldelijk om een enkel axon wikkelt. Zo'n axon is omgeven door een "buis" gevormd door meerdere dubbele lagen fosfolipide celmembraan - de myelineschede. Elke Schwann-cel is 1 mm of meer lang, en bij de verbindingen (knooppunten van Ranvier) ontbreekt myeline. Tegelijkertijd worden aanzienlijke openingen tussen de uitsteeksels van individuele cellen overlapt door uitsteeksels, zodat de axonmembranen een extra schede hebben. Het axoplasma bevat de gebruikelijke organellen, zoals mitochondriën en vesikels, die nodig zijn voor een normaal cellulair metabolisme. Het is mogelijk dat bepaalde chemische ‘transmitters’ in het axoplasma terechtkomen.

Verschillen in de histomorfologische structuur van de zenuwvezels maken het mogelijk om vezels met een specifieke functionele belasting gedifferentieerd te blokkeren. Dit wordt mogelijk wanneer de zenuw wordt blootgesteld aan verschillende lokale anesthetica in verschillende concentraties, wat vaak nodig is in de klinische praktijk van regionale blokkades.

De belangrijkste structuur voor de overdracht van zenuwimpulsen is het axonmembraan. De basisstructuur ervan bestaat uit een dubbele fosfolipidelaag, zo georiënteerd dat de polaire hydrofiele fosfaatgroepen in contact staan met de interstitiële en intracellulaire vloeistof. De hydrofobe lipidegroepen zijn daarentegen naar het midden van het membraan gericht. Grote eiwitmoleculen bevinden zich in het membraan. Sommige daarvan hebben een structurele functie, andere zijn actief en fungeren als enzymen, receptoren voor hormonen en geneesmiddelen, of als kanalen voor de ionenstroom in en uit de cel.

Het belangrijkste voor de effecten van lokale anesthetica zijn deze proteïne-ionkanalen. Elk kanaal heeft een porie waardoor ionen zich bewegen. Er zijn verschillende soorten filters die het kanaal specifiek maken voor een bepaald ion. Deze specificiteit kan gebaseerd zijn op de diameter van de porie, de elektrostatische eigenschappen van het kanaal, of beide. Veel kanalen hebben ook poorten die de ionenstroom erdoorheen reguleren. Dit komt door een sensorisch mechanisme dat structurele veranderingen in het eiwit veroorzaakt die de poort openen of sluiten. Lokale anesthetica veroorzaken een afname van de permeabiliteit van het celmembraan voor natriumionen, waardoor, hoewel de rust- en drempelpotentialen behouden blijven, er een duidelijke afname is van de depolarisatiesnelheid van het membraan, waardoor deze onvoldoende is om de drempelpotentiaal te bereiken. Hierdoor vindt er geen voortplanting van de actiepotentiaal plaats en ontstaat er een geleidingsblokkade.

Het is vastgesteld dat de toename van de permeabiliteit voor natrium samenhangt met depolarisatie van het celmembraan en wordt gegarandeerd door het openen van poorten of poriën (natriumkanalen) in het celmembraan. De uitstroom van natrium uit de cel via de poriën wordt verhinderd door een teveel aan calciumionen. De opening van het natriumkanaal wordt verklaard door de verplaatsing van calcium naar de extracellulaire vloeistof tijdens de depolarisatie. In rust dragen calciumionen bij aan het gesloten blijven van het kanaal. Deze ideeën vormen de basis voor de hypothese dat lokale anesthetica concurreren met calciumionen om plaatsing in het natriumkanaal, d.w.z. dat ze concurreren met calcium om de receptor die de permeabiliteit van het membraan voor natriumionen reguleert.

Het exacte werkingsmechanisme van lokale anesthetica is nog steeds onderwerp van discussie. Er worden drie belangrijke mechanismen besproken van zenuwgeleidingsblokkade veroorzaakt door deze middelen:

• receptortheorie, volgens welke lokale verdovingsmiddelen een wisselwerking aangaan met receptoren van de natriumkanalen van het zenuwmembraan, waardoor de geleiding langs de zenuw wordt geblokkeerd;
• De theorie van membraanuitzetting suggereert dat lokale verdovingen een uitzetting van het zenuwmembraan veroorzaken, waardoor natriumkanalen worden samengedrukt en de zenuwgeleiding wordt geblokkeerd;
• De oppervlakteladingstheorie is gebaseerd op het feit dat het lipofiele deel van het lokaal anestheticum zich bindt aan de hydrofiele verbinding aan het uiteinde van het zenuwmembraan. Dit zorgt ervoor dat de positieve lading wordt overschreden, waardoor het transmembraanpotentiaal toeneemt. Een naderende impuls kan het potentiaal tot drempelwaarden verlagen, waardoor een geleidingsblokkade ontstaat.

Veel biotoxines (bijv. tetrodotoxine, saxitoxine), fenothiazines, bètablokkers en sommige opioïden kunnen natriumkanalen blokkeren onder de omstandigheden van hun in vitro toepassing. Echter, alleen lokale anesthetica worden in de klinische praktijk gebruikt voor zenuwgeleidingsblokkade, omdat ze in staat zijn om de zenuwmantel te penetreren en relatief vrij zijn van lokale en systemische toxiciteit. De basis van het werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen is hun chemische gedrag in oplossing. Alle klinisch gebruikte lokale anesthetica hebben gemeenschappelijke structurele elementen: een aromatische ring en een aminegroep verbonden door een tussenliggende keten. Naast het blokkeren van de geleiding van pijnimpulsen hebben lokale anesthetica klinisch significante gelijktijdige effecten op het centrale zenuwstelsel, het cardiovasculaire systeem en de neuromusculaire transmissie.

Effect op het centrale zenuwstelsel

Lokale anesthetica dringen gemakkelijk door in de BBB, wat leidt tot stimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) en, bij overdosering, tot onderdrukking ervan. De ernst van de responseffecten van het CZS correleert met de concentratie van het geneesmiddel in het bloed. Bij zogenaamde therapeutische concentraties van het anestheticum in het plasma worden minimale effecten waargenomen. Lichte symptomen van toxiciteit manifesteren zich in de vorm van gevoelloosheid van de tong en de huid rond de mond, wat gepaard kan gaan met oorsuizen, nystagmus en duizeligheid. Continue toename van de concentratie van het anestheticum in het plasma veroorzaakt excitatie van het CZS in de vorm van angst en tremor. Deze symptomen geven aan dat de concentratie van het geneesmiddel dicht bij het toxische niveau ligt, wat zich manifesteert door convulsies, coma en stopzetting van de bloedsomloop en ademhaling.

Effect op het cardiovasculaire systeem

Lokale anesthetica veroorzaken perifere arteriolaire dilatatie en myocarddepressie. Plasmaconcentraties van lidocaïne van 2 tot 5 μg/ml veroorzaken weinig of geen perifere vasodilatatie en weinig of geen verandering in contractiliteit, diastolisch volume of CO. Lidocaïneconcentraties van 5 tot 10 μg/ml verslechteren progressief de myocardcontractiliteit, verhogen het diastolisch volume en verlagen de CO. Concentraties boven 10 μg/ml veroorzaken depressie van de totale perifere vaatweerstand en een duidelijke afname van de myocardcontractiliteit, wat leidt tot ernstige hypotensie. De cardiovasculaire effecten van lokale anesthetica zijn meestal niet evident bij de meeste regionale anesthetica, tenzij er onbedoelde intravasculaire injectie plaatsvindt, waardoor hoge bloedconcentraties ontstaan. Deze situatie komt vaak voor bij epidurale anesthetica als gevolg van absolute of relatieve overdosering.

Sommige lokale anesthetica hebben een antiaritmisch effect op het hart. Procaïne verlengt de refractaire periode, verhoogt de prikkeldrempel en verlengt de geleidingstijd. Hoewel procaïne niet als antiaritmicum wordt gebruikt, blijft procaïnamide populair bij de behandeling van hartritmestoornissen.

Effect op neuromusculaire geleiding

Lokale anesthetica kunnen de neuromusculaire geleiding beïnvloeden en in bepaalde situaties de effecten van depolariserende en niet-depolariserende spierverslappers versterken. Daarnaast zijn er incidentele meldingen die het ontstaan van maligne hyperthermie in verband brengen met het gebruik van bupivacaïne.

Farmacokinetiek

Fysicochemische eigenschappen

Structurele veranderingen in het molecuul hebben een significante invloed op de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel, die de werkzaamheid en toxiciteit van het lokaal anestheticum bepalen. Vetoplosbaarheid is een belangrijke bepalende factor voor de werkzaamheid van het anestheticum. Veranderingen in de aromatische of aminegroep van het lokaal anestheticum kunnen de lipideoplosbaarheid en daarmee de werkzaamheid van het anestheticum veranderen. Bovendien verhoogt het verlengen van de tussenliggende verbinding de werkzaamheid van het anestheticum tot een kritische lengte is bereikt, waarna de werkzaamheid gewoonlijk afneemt. Verhoging van de eiwitbindingsgraad verlengt de duur van de werkzaamheid van het lokaal anestheticum. Zo verhoogt het toevoegen van een butylgroep aan het aromatische residu van het ether-lokaal anestheticum procaïne de lipideoplosbaarheid en het eiwitbindend vermogen. Tetracaïne, dat zeer actief is en een lange werkingsduur heeft, werd op deze manier verkregen.

De ernst van de belangrijkste farmacologische werking van lokale anesthetica hangt dus af van hun lipideoplosbaarheid, hun vermogen om zich aan plasma-eiwitten te binden en hun pKa.

Vetoplosbaarheid

Sterk in vet oplosbare geneesmiddelen dringen gemakkelijk door het celmembraan. Over het algemeen zijn de meest in vet oplosbare lokale anesthetica krachtiger en hebben ze een langere werkingsduur.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Eiwitbinding

De langere werkingsduur van het anestheticum correleert met een hoog vermogen om in het plasma te blijven. Hoewel eiwitbinding de hoeveelheid vrij geneesmiddel die kan diffunderen vermindert, zorgt het wel voor afzetting van het geneesmiddel om de lokale anesthesie in stand te houden. Bovendien vermindert de binding van een grotere hoeveelheid actief geneesmiddel aan plasma-eiwitten de kans op systemische toxiciteit van het lokale anestheticum.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dissociatieconstante

De mate van ionisatie speelt een belangrijke rol bij de distributie van een geneesmiddel en bepaalt grotendeels de ernst van de belangrijkste farmacologische werking, aangezien alleen de niet-geïoniseerde vormen gemakkelijk celmembranen passeren. De mate van ionisatie van een stof hangt af van de aard van de stof (zuur of base), de pKa en de pH van de omgeving waarin deze zich bevindt. De pKa van een geneesmiddel is de pH-waarde waarbij 50% van het geneesmiddel zich in de geïoniseerde vorm bevindt. Een zwakke base is in sterkere mate geïoniseerd in een zure oplossing, dus een verlaging van de pH zal de ionisatie van de base verhogen. Lokale anesthetica zijn zwakke basen met pKa-waarden van 7,6 tot 8,9. Lokale anesthetica met een pKa-waarde die dicht bij de fysiologische pH (7,4) ligt, worden in de oplossing vertegenwoordigd door een hogere concentratie van de niet-geïoniseerde vorm van moleculen (die gemakkelijker door de zenuwschedes en membranen diffunderen naar de plaats van hun werking) dan lokale anesthetica met een hogere pKa. Geneesmiddelen met een hoge pKa dissociëren meer bij een fysiologische pH, waardoor er minder niet-geïnduceerd geneesmiddel beschikbaar is om de zenuwmantel en het zenuwmembraan te penetreren. Daarom hebben lokale anesthetica met pKa-waarden die dicht bij de fysiologische pH liggen, doorgaans een snellere werking (lidocaïne - 7,8; mepivacaïne - 7,7).

In het licht van het bovenstaande worden de redenen voor de lage efficiëntie van amino-esters – procaïne en tetracaïne – duidelijker. Zoals te zien is in tabel 6.2, wordt procaïne gekenmerkt door een lage lipideoplosbaarheid, een zwak vermogen om zich aan eiwitten te binden en een zeer hoge pKa-waarde. Daarentegen benadert tetracaïne op het eerste gezicht, ten minste in twee opzichten, het ideale lokale anestheticum. Dit wordt bevestigd door een feit dat clinici welbekend is: de hoge potentie. Men zou zich kunnen verzoenen met de lange latentietijd van tetracaïne, die wordt bepaald door de hoge pKa, maar een onvoldoende sterke binding van het geneesmiddel aan eiwitten is verantwoordelijk voor de hoge concentratie van de werkzame stof in het bloed. Als procaïne slechts wordt gekenmerkt door een zwak lokaal anestheticum, moet tetracaïne worden beschouwd als een extreem toxisch lokaal anestheticum. Daarom is het gebruik van tetracaïne tegenwoordig alleen toegestaan voor toediening en subarachnoïdale anesthesie.

Integendeel, moderne lokale anesthetica, de aminoamiden die tegenwoordig beschikbaar zijn (lidocaïne, ultracaïne en bupivacaïne), verschillen in gunstige zin van procaïne en tetracaïne in hun fysisch-chemische eigenschappen, wat hun hoge effectiviteit en voldoende veiligheid bepaalt. De rationele combinatie van de fysisch-chemische eigenschappen die inherent zijn aan elk van deze geneesmiddelen, bepaalt een breed scala aan klinische toepassingsmogelijkheden.

De opkomst van zeer effectieve lokale anesthetica (articaïne en ropivacaïne) vergroot de mogelijkheden voor de keuze van een lokaal anestheticum voor diverse geleidingsblokkades. Articaïne is een nieuw lokaal anestheticum met ongewone fysisch-chemische eigenschappen: pKa = 8,1; lipideoplosbaarheid - 17; eiwitbinding - 94%. Dit verklaart de minimale toxiciteit en de klinische farmacologische kenmerken - een korte latente periode en een relatief lange werkingsduur.

Kennis van de farmacokinetische wetten van het gedrag van lokale anesthetica in het lichaam is van vitaal belang bij het toedienen van lokale anesthesie (tabel 6.3), aangezien de systemische toxiciteit en de ernst van het therapeutische effect van deze geneesmiddelen afhangen van de balans tussen hun absorptie- en systemische distributieprocessen. Vanaf de injectieplaats dringt het lokale anestheticum door de wanden van de bloedvaten in het bloed en komt het in de systemische circulatie terecht. Actieve bloedtoevoer naar het centrale zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem, evenals de hoge lipideoplosbaarheid van lokale anesthetica, maken dat de concentraties in deze systemen snel kunnen distribueren en toenemen tot potentieel toxische niveaus. Dit wordt tegengegaan door de processen van ionisatie (kationen passeren het membraan niet), eiwitbinding (gebonden geneesmiddelen kunnen het membraan ook niet passeren), biotransformatie en renale uitscheiding. Verdere herdistributie van geneesmiddelen naar andere organen en weefsels vindt plaats afhankelijk van regionale bloedstromen, concentratiegradiënten en oplosbaarheidscoëfficiënten.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Absorptie

De farmacokinetiek van lokale anesthetica kan worden onderverdeeld in twee hoofdprocessen: de kinetiek van absorptie en de kinetiek van systemische distributie en eliminatie.

De meeste farmacokinetische studies naar lokale anesthetica bij mensen omvatten het meten van de bloedconcentraties op verschillende tijdstippen na toediening van het geneesmiddel. Plasmaconcentraties van het geneesmiddel zijn afhankelijk van de absorptie vanaf de injectieplaats, de interstitiële distributie en de eliminatie (metabolisme en uitscheiding). Factoren die de mate van systemische absorptie bepalen, zijn onder andere de fysisch-chemische eigenschappen van het lokale anestheticum, de dosis, de toedieningsweg, de toevoeging van een vasoconstrictor aan de oplossing, de vasoactieve eigenschappen van het lokale anestheticum en pathofysiologische veranderingen veroorzaakt door onderliggende medische aandoeningen.

Systemische absorptie na epidurale injectie kan dus worden voorgesteld als een proces in twee fasen: de vorming van een lokaal anestheticumdepot en de absorptie zelf. Zo zal de absorptie vanuit de epidurale ruimte van een langwerkend, goed in vet oplosbaar anestheticum met een hoog vermogen om zich aan eiwitten te binden, langzamer verlopen. Dit wordt waarschijnlijk verklaard door een grotere vertraging van de werking van het geneesmiddel in het vet en andere weefsels van de epidurale ruimte. Het is duidelijk dat het vasoconstrictieve effect van adrenaline een onbeduidend effect zal hebben op de absorptie en werkingsduur van een langwerkend geneesmiddel. Tegelijkertijd veroorzaakt een langzame absorptie van een langwerkend geneesmiddel minder systemische toxiciteit.

De injectieplaats beïnvloedt ook de systemische absorptie van het geneesmiddel, aangezien de bloedstroom en de aanwezigheid van weefseleiwitten die lokale anesthetica kunnen binden, belangrijke factoren zijn die de absorptie van het geneesmiddel vanuit de injectieplaats bepalen. De hoogste bloedconcentraties werden gevonden na intercostale blokkade en namen af in de volgende volgorde: caudale blokkade, epidurale blokkade, blokkade van de plexus brachialis, blokkade van de femorale en ischiadicuszenuw, en subcutane infiltratie van een oplossing van lokaal anestheticum.

[ 17 ], [ 18 ]

Distributie en uitscheiding

Na absorptie van lokale anesthetica vanaf de injectieplaats en opname in de systemische circulatie, worden lokale anesthetica voornamelijk vanuit het bloed naar de interstitiële en intracellulaire vloeistoffen getransporteerd en vervolgens voornamelijk via de stofwisseling en in kleine hoeveelheden via uitscheiding via de nieren uitgescheiden.

De distributie van een geneesmiddel wordt beïnvloed door de fysisch-chemische eigenschappen ervan, zoals lipideoplosbaarheid, plasma-eiwitbinding en ionisatiegraad, evenals door fysiologische omstandigheden (regionale bloeddoorstroming). Langwerkende amide-lokale anesthetica binden zich in sterkere mate aan plasma-eiwitten dan kortwerkende amide- en ester-lokale anesthetica. Bovendien binden deze lokale anesthetica ook aan erytrocyten, en de bloed-plasmaconcentratieverhouding is omgekeerd evenredig met de plasmabinding. Het belangrijkste bindingseiwit voor de meeste belangrijke amide-lokale anesthetica is α-glycoproteïnezuur, en de afname van de mepivacaïnebinding bij pasgeborenen wordt met name verklaard door de lage hoeveelheid α1-glycoproteïnezuur in deze middelen.

Amide-type anesthetica worden voornamelijk in de lever gemetaboliseerd, waardoor hun klaring verminderd is bij ziekten zoals hartfalen, levercirrose en verminderde leverbloedstroom.

Esteranesthetica worden zowel in het plasma als in de lever afgebroken en ondergaan een snelle hydrolyse door plasmacholinesterase. De metabolisatiesnelheid varieert aanzienlijk tussen verschillende geneesmiddelen. Chloroprocaine heeft de hoogste hydrolysesnelheid (4,7 μmol/ml x uur), procaïne - 1,1 μmol/ml x uur en tetracaïne - 0,3 μmol/ml x uur. Dit verklaart hun verschil in toxiciteit; chloroprocaïne is het minst toxische middel van de estergroep en tetracaïne is het meest toxische anestheticum. De uitscheiding van lokale anesthetica vindt plaats via de nieren en lever, voornamelijk in de vorm van metabolieten en in mindere mate in onveranderde vorm.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Contra-indicaties

Contra-indicaties voor het gebruik van lokale anesthetica zijn:

• indicaties van allergische reacties op lokale verdovingsmiddelen;
• de aanwezigheid van een infectie in het gebied waar ze moeten worden toegediend.

Relatieve contra-indicaties omvatten alle aandoeningen die gepaard gaan met hypoproteïnemie, bloedarmoede, metabole acidose en hypercapnie.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Allergische reacties

Allergie voor lokale anesthetica is vrij zeldzaam en kan zich manifesteren als lokaal oedeem, urticaria, bronchospasme en anafylaxie. Dermatitis kan optreden na aanbrengen op de huid of als contactdermatitis in de tandheelkunde. Derivaten van esteranesthetica - derivaten van para-aminobenzoëzuur - veroorzaken de meeste overgevoeligheidsreacties. Overgevoeligheid voor amide-lokale anesthetica is uiterst zeldzaam, hoewel er geïsoleerde waarnemingen van overgevoeligheid voor lidocaïne zijn beschreven.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Lokale toxiciteit

Een voorbeeld van lokale toxiciteit is de ontwikkeling van het "paardenstaartsyndroom" in de praktijk van subarachnoïdale anesthesie bij gebruik van lidocaïne. De belangrijkste reden voor het schadelijke effect van dit veelgebruikte medicijn zijn de zwakke diffusiebarrières tussen het anestheticum en de subarachnoïdale zenuwstructuren. Het gebruik van meer geconcentreerde oplossingen dan aanbevolen voor elke techniek kan leiden tot de ontwikkeling van neurologische deficiëntie, wat een uiting is van lokale toxiciteit van lokale anesthetica in vergelijking met de overeenkomstige opties voor lokale anesthesie.

Systemische toxiciteit

Overmatige absorptie van lokale anesthetica in het bloed is de oorzaak van systemische toxische reacties. Meestal betreft het een accidentele intravasculaire injectie en/of een absolute of relatieve overdosis, als gevolg van de aanwezigheid van gelijktijdige pathologische veranderingen. De ernst van de toxiciteit van lokale anesthetica hangt nauw samen met de geneesmiddelconcentratie in arterieel bloedplasma. Factoren die de geneesmiddelconcentratie in bloedplasma, en daarmee de toxiciteit van het anestheticum, bepalen, zijn onder andere de injectieplaats en -snelheid, de concentratie van de toegediende oplossing en de totale dosis van het geneesmiddel, het gebruik van een vasoconstrictor, de snelheid van herverdeling in verschillende weefsels, de mate van ionisatie, de mate van binding aan plasma- en weefseleiwitten, evenals de snelheid van metabolisme en uitscheiding.

Klinisch beeld van toxische reacties

Toxische effecten van lokale anesthetica manifesteren zich door veranderingen in het cardiovasculaire systeem (CVS) en het centrale zenuwstelsel (CZS). Er zijn vier fasen waarin een toxische reactie op een lokaal anestheticum zich manifesteert, zowel vanuit het CZS als vanuit het CVS.

Zwangere vrouwen zijn bijzonder gevoelig voor het toxische effect van bupivacaïne op het cardiovasculaire systeem. Het cardiovasculaire systeem is beter bestand tegen de toxische effecten van lokale anesthetica dan het centrale zenuwstelsel, maar krachtige lokale anesthetica, met name bupivacaïne, kunnen de functie ervan ernstig aantasten. Er zijn gevallen van ventriculaire aritmie beschreven.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Behandeling van toxische reacties

Vroegtijdige diagnose van toxische reacties en onmiddellijke start van de behandeling zijn essentieel voor de veiligheid van de patiënt tijdens regionale anesthesie. Beschikbaarheid en gebruiksgereedheid van alle apparatuur en medicijnen voor de behandeling van toxische reacties zijn verplicht. Er zijn twee basisregels:

• gebruik altijd zuurstof en indien nodig kunstmatige beademing via een masker;
• Stop de stuiptrekkingen als deze langer dan 15-20 seconden duren door intraveneuze toediening van 100-150 mg thiopental of 5-20 mg diazepam.

Sommige deskundigen geven de voorkeur aan toediening van 50-100 mg suxamethonium, wat de aanvallen snel stopt, maar tracheale intubatie en mechanische beademing vereist. De symptomen van de toxische reactie kunnen net zo snel verdwijnen als ze zijn verschenen, maar op dat moment moet een beslissing worden genomen: ofwel de operatie uitstellen en de geleidingsblokkade herhalen met een andere techniek (bijvoorbeeld spinale anesthesie in plaats van epidurale anesthesie), ofwel overschakelen op algehele anesthesie.

Indien er tekenen van hypotensie of myocarddepressie optreden, is het noodzakelijk om een vasopressor met alfa- en bèta-adrenerge activiteit te gebruiken, met name efedrine in een dosis van 15-30 mg intraveneus. Het gebruik van lokale anesthetica die epinefrine bevatten, sluit inhalatie van fluorthaan tijdens anesthesie volledig uit, aangezien dit leidt tot sensibilisatie van de hartspier voor catecholamines met als gevolg ernstige aritmie.

Een hartstilstand veroorzaakt door een overdosis lokale anesthetica vereist langdurige en intensieve reanimatie, die vaak zonder succes is. Dit vereist het nemen van voorzorgsmaatregelen en het niet verwaarlozen van alle maatregelen om intoxicatie te voorkomen. Intensieve therapie moet in de vroegste stadia van de ontwikkeling worden gestart.

Interactie

Bij lokale anesthesie met lidocaïne bestaat er altijd een risico op absolute of relatieve overdosering van het middel bij pogingen om lidocaïne te gebruiken voor de behandeling van ventriculaire extrasystolen, wat kan leiden tot de ontwikkeling van systemische toxiciteit.

Een heroverweging van de noodzaak om te stoppen met bètablokkers vereist de noodzaak van zorgvuldig gebruik van lokale anesthetica bij regionale blokkades vanwege het risico op het ontwikkelen van dreigende bradycardie, die gemaskeerd kan worden door de effecten van regionale sympathische blokkade. Evenzo bestaat het risico op bradycardie en hypotensie bij gebruik van geneesmiddelen met alfa-adrenolytische activiteit (droperidol) bij regionale blokkades.

Vasoconstrictoren

Het gebruik van vasopressoren bij regionale blokkades heeft ten minste twee onafhankelijke aspecten. Het is algemeen erkend dat vasoconstrictoren de effecten van regionale blokkades kunnen versterken en de veiligheid ervan kunnen verhogen door de absorptie van lokale anesthetica in de injectiezone te vertragen. Dit geldt zowel voor centrale (segmentale) als perifere zenuwblokkades. Recentelijk is veel aandacht besteed aan het mechanisme van de directe adrenomimetische werking van epinefrine op het adrenerge antinociceptieve systeem van de gelatineuze substantie van het ruggenmerg. Door deze directe werking wordt het belangrijkste farmacologische effect van het lokale anestheticum versterkt. Dit mechanisme is belangrijker bij spinale dan bij epidurale anesthesie. Tegelijkertijd mag men, vanwege de specifieke kenmerken van de bloedtoevoer naar het ruggenmerg, het gevaar van ischemische schade met ernstige neurologische gevolgen als gevolg van de lokale werking van overmatige concentraties epinefrine op de slagaders van het ruggenmerg niet vergeten. Een redelijke oplossing in deze situatie lijkt het gebruik van officinale oplossingen met een vaste dosis epinefrine (5 mcg/ml) te zijn, of het weigeren om dit ex tempore aan het lokale anestheticum toe te voegen. Deze laatste conclusie wordt bepaald door het feit dat in de klinische praktijk het grof doseren van epinefrine in druppels vaak is toegestaan, wat wordt vermeld in nationale artikelen, handleidingen en soms in de aantekeningen bij het lokale anestheticum. Veilige praktijk voor het bereiden van een dergelijke oplossing omvat het verdunnen van epinefrine tot een concentratie van ten minste 1:200.000, wat overeenkomt met het toevoegen van 0,1 ml van een 0,1% epinefrine-oplossing aan 20 ml van een lokale anestheticumoplossing. Blijkbaar is het gebruik van een dergelijke combinatie gerechtvaardigd bij een epidurale blokkadetechniek in één fase, terwijl bij langdurige infusie van anestheticum, een techniek die veel voorkomt in de verloskunde, de kans op neurologische complicaties vele malen groter is. Bij het uitvoeren van perifere blokkades is het, met name in de tandartspraktijk, toegestaan om epinefrine in een verdunning van 1:100.000 te gebruiken.

Lokale anesthetica van de estergroep worden gehydrolyseerd, waarbij para-aminobenzoëzuur ontstaat, een antagonist van de farmacologische werking van sulfonamiden. Amino-esters kunnen de werking van suxamethonium verlengen, omdat ze door hetzelfde enzym worden gemetaboliseerd. Cholinesteraseremmers verhogen de toxiciteit van normale doses procaïne en remmen de hydrolyse ervan. Het metabolisme van novocaïne is ook verminderd bij patiënten met een aangeboren afwijking van plasmacholinesterase.

Waarschuwingen

In de meeste gevallen kunnen toxische reacties worden vermeden door een aantal regels te volgen:

• Start de anesthesie niet zonder zuurstofinhalatie via een masker;
• Gebruik altijd alleen de aanbevolen doseringen;
• Voer altijd aspiratietesten uit voordat u een plaatselijke verdoving via een naald of katheter injecteert;
• Gebruik een testdosis van een oplossing met epinefrine. Als de naald of katheter zich in het lumen van een ader bevindt, zal de testdosis 30-45 seconden na de injectie een snelle hartslagverhoging veroorzaken. Tachycardie verdwijnt snel, maar in deze situatie is constante ECG-bewaking noodzakelijk;
• indien er behoefte is aan het gebruiken van grote hoeveelheden geneesmiddelen of het intraveneus toedienen ervan (bijvoorbeeld intraveneuze regionale anesthesie), moeten geneesmiddelen met minimale toxiciteit worden gebruikt en moet worden gezorgd voor een langzame distributie van het geneesmiddel in het lichaam;
• Dien het middel altijd langzaam toe (niet sneller dan 10 ml/min) en onderhoud mondeling contact met de patiënt, die onmiddellijk minimale verschijnselen van een toxische reactie kan melden.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]