Longembolie (TELA) - Oorzaken en pathogenese

Oorzaken van longembolie

Diepe veneuze trombose van het been

Diepe veneuze trombose van het been is een veel voorkomende oorzaak van longembolie (LE). De jaarlijkse incidentie van diepe veneuze trombose van het been is 100 per 100.000 inwoners. Het gaat vaak gepaard met een ontstekingsproces - tromboflebitis - wat het risico op het ontwikkelen van een longembolie (LE) aanzienlijk verhoogt. Trombose van de diepe en oppervlakkige aderen van het been komt vaak gelijktijdig voor. De uitbreiding van het trombotische proces van de oppervlakkige en diepe aderen van het been naar de vena femoralis vindt plaats via de vena saphena magna (grote vena saphena) van het dijbeen. Aanvankelijk heeft de trombus een kleinere diameter dan de vena femoralis, neemt voornamelijk in lengte toe ("zwevende trombus") en blokkeert het lumen van de ader niet. De bloedstroom in de aderen blijft gedurende deze periode intact, maar de kans dat een trombusfragment afbreekt en een longembolie (LE) ontstaat, is zeer groot.

Het moment waarop het trombotische proces zich verplaatst van de diepe aderen van de benen naar de vena poplitea is zeer gevaarlijk, omdat de diameter van de trombus kleiner is dan de vena poplitea en een fragment ervan gemakkelijk in het systeem van de vena cava inferior en verder in de longslagader kan doordringen.

Trombose in het vena cava inferior-systeem

Volgens VB Yakovlev (1995) is trombose in de vena cava inferior de bron van embolie in de longslagader bij 83,6% van de patiënten. Embolieën ontstaan doorgaans door vorming (zonder verbinding met de vaatwand) van trombi in de poplitea-femorale en femoro-iliacaal-cava segmenten. De mobilisatie van deze trombi en het loskomen van een fragment worden vergemakkelijkt door een drukverhoging in het diepe veneuze systeem (contractie van de spieren van de onderste ledematen, defecatie, spanning van de buikspieren).

Het primaire trombotische proces kan zich in de venae iliaca (vena communis, vena externa of vena interna) bevinden, van waaruit het trombusfragment vervolgens de vena cava inferior en vervolgens de arteria longalis binnenkomt.

Volgens Rich (1994) wordt bij 50% van de gevallen van diepe veneuze trombose van het iliofemorale segment een longembolie (LE) gecompliceerd, terwijl dit bij diepe veneuze trombose van het been zelfs 5% is.

Ontstekingsziekten van de bekkenorganen en aderen gaan in sommige gevallen gepaard met trombose en longembolie (LE).

Hart- en vaatziekten

45-50% van de patiënten met longembolie (LE) heeft hart- en vaatziekten die extreem vatbaar zijn voor het ontstaan van trombi en embolie in de longslagader. Tot deze aandoeningen behoren:

• reuma, vooral in de actieve fase, met aanwezigheid van mitralisklepstenose en atriumfibrilleren;
• infectieuze endocarditis;
• hypertensie;
• ischemische hartziekte (meestal transmuraal of subendocardiaal myocardinfarct);
• ernstige vormen van niet-reumatische myocarditis;
• cardiomyopathie.

In al deze gevallen treedt een longembolie (LE) op wanneer het primaire proces en dus de bron van de trombo-embolie zich in de rechter hartkamer en de vena cava superior bevindt, wat relatief zelden voorkomt.

Kwaadaardige neoplasmata

Recidiverende tromboflebitis van de bovenste en onderste ledematen wordt vaak waargenomen bij maligne neoplasmata (paraneoplastisch syndroom) en kan een bron zijn van longembolie (LE). Dit komt het vaakst voor bij alvleesklier-, long- en maagkanker.

Gegeneraliseerd septisch proces

Sepsis wordt in sommige gevallen gecompliceerd door trombose, wat meestal een manifestatie is van de hypercoagulabele fase van het syndroom van gedissemineerde intravasculaire stolling. Deze omstandigheid kan longembolie (LE) veroorzaken.

Trombofiele aandoeningen

Trombofiele aandoening is een verhoogde neiging van het lichaam tot intravasculaire trombose, veroorzaakt door een verstoring van de regulatiemechanismen van het hemostasesysteem. Trombofiele aandoening (of "trombotische ziekte") kan aangeboren of verworven zijn.

Congenitale trombofilie wordt veroorzaakt door aangeboren afwijkingen in de anticoagulantia van de hemostase of het fibrinolytische systeem, en vaak ook in het bloedstollingssysteem. Genetische aandoeningen die vatbaar zijn voor trombose komen voor bij 40-60% van de patiënten met diepe veneuze trombose. Congenitale trombofiele aandoeningen zijn onder andere:

• deficiëntie of kwalitatieve afwijking van antitrombine-III (het primaire anticoagulans, dat een plasmacofactor van heparine is en een remmer van trombine, factoren Xa, IXa, V, XIa, VIIa, XIIIa);
• Deficiëntie of kwalitatief defect van de primaire anticoagulantia proteïne C en S (proteïne C is een remmer van de stollingsfactoren VIIIa en Va en versnelt de fibrinolyse; proteïne S, een vitamine K-afhankelijk glycoproteïne, stimuleert de inactivering van factor Va en VIIIa door proteïne C); bij een proteïne C-deficiëntie wordt trombose veroorzaakt door het onvermogen om de activiteit van factoren V en VIII en de fibrinevorming te beperken. Dit defect werd in 1981 beschreven door Griffin (VS) en wordt waargenomen bij 6-8% van de gevallen van herhaalde trombose, bij 3% van de patiënten met primaire diepe veneuze trombose en bij 0,2% van de gezonde personen, d.w.z. 10 keer vaker dan een defect van antitrombine-III (LI Patrushev, 1998). Een tekort aan proteïne S predisponeert ook tot trombose vanwege onvoldoende remming van de actieve factoren V en VIII. Een erfelijke aanleg voor trombose als gevolg van proteïne S-deficiëntie werd in 1984 beschreven door Komp en Esmon. Deze afwijking komt voor bij 1-2% van de personen met primaire diepe veneuze trombose van het been;
• Vorming van pathologische stollingsfactor Va, resistent tegen de werking van geactiveerd proteïne C ("APC-resistentie van factor VII"). Het defect van factor V bestaat uit een verstoring van de moleculaire structuur - de vervanging van arginine op positie 506 van de polypeptideketen door glycine. Deze erfelijke afwijking komt het meest voor; ze wordt waargenomen bij mensen met primaire diepe veneuze trombose - bij 20%, bij mensen met frequent recidiverende trombose - bij 52% van de gevallen, en bij de gezonde bevolking - bij 3-7%;
• Heparinecofactor II-deficiëntie. Deze cofactor werd in 1974 beschreven door Briginshaw en Shanberg en in 1981 geïsoleerd door Tollefsen. Heparinecofactor II heeft een uitgesproken antitrombine-effect, wordt geactiveerd door dermatansulfaat op het oppervlak van het vaatendotheel en vormt een uniek beschermingssysteem voor het vaatbed. Bij een tekort aan heparinecofactor II wordt trombofilie waargenomen;
• tekort aan plasminogeen en zijn activator;
• fibrinogeen-structuurdefect (abnormale polymerisatie van fibrine verhindert de lysis ervan door geactiveerd plasminogeen); dit defect treedt op bij 0,8% van alle tromboses;
• een tekort aan stollingsfactor XII (Hageman-factor) kan een oorzaak zijn van trombofilie als gevolg van een disfunctie van het fibrinolysesysteem;
• Prostacyclinedeficiëntie kan aangeboren of verworven zijn. Prostacycline wordt gesynthetiseerd door het endotheel en heeft een vaatverwijdend en aggregatieremmend effect. Bij prostacyclinedeficiëntie wordt een aanleg voor verhoogde bloedplaatjesaggregatie en het ontstaan van trombose waargenomen.
• verhoogde activiteit van bloedplaatjesglycoproteïnereceptoren IIB/IIIA. SN Tereshchenko et al. (1998) vonden het genotype van deze receptoren P1A1/A2 bij de meeste patiënten met diepe veneuze trombose en longembolie; bloedplaatjesaggregatie en bloedstolling nemen toe;
• Hyperhomocysteïnemie - komt voor bij 1 per 300.000 inwoners en draagt bij aan een verhoogde bloedplaatjesaggregatie en het ontstaan van trombose. Er is vastgesteld dat bij 19% van de patiënten met juveniele veneuze trombose een hoog homocysteïnegehalte in het bloed wordt aangetroffen.

Antifosfolipidensyndroom

Het antifosfolipidensyndroom is een symptoomcomplex dat gebaseerd is op de ontwikkeling van auto-immuunreacties en de vorming van antilichamen tegen fosfolipiden die aanwezig zijn op de membranen van bloedplaatjes, endotheelcellen en zenuwweefsel. Het antifosfolipidensyndroom wordt gekenmerkt door een verhoogde tromboseneiging op verschillende locaties. Dit komt doordat antifosfolipidenantilichamen de prostacyclinesynthese door vasculaire endotheelcellen onderdrukken, de von-Willebrandfactorsynthese en procoagulante activiteit stimuleren, de heparine-afhankelijke activering van antitrombine III en de heparine-gemedieerde vorming van het antitrombine III-trombinecomplex remmen en de synthese van plaatjesactiverende factor versterken. Er wordt veel belang gehecht aan de interactie van antifosfolipide-antilichamen en endotheelcellen in aanwezigheid van bèta2-glycoproteïne I. Enerzijds vermindert dit de activiteit van bèta2-glycoproteïne, dat anticoagulant is, anderzijds induceert het apoptose (geprogrammeerde celdood), wat op zijn beurt de procoagulante activiteit van het endotheel verhoogt. Antifosfolipide-antilichamen interageren met de anticoagulante proteïnen C en S, die tot expressie komen op het membraan van endotheelcellen. Al deze omstandigheden leiden tot de vorming van veneuze en arteriële trombose.

Risicofactoren voor longembolie (LE)

Risicofactoren die predisponeren voor de ontwikkeling van veneuze trombose en longembolie:

• langdurige bedrust en hartfalen (als gevolg van vertraging van de bloedstroom en ontwikkeling van veneuze congestie);
• massale diuretische therapie (overmatige diurese leidt tot uitdroging, een verhoging van de hematocriet en de bloedviscositeit);
• polycythaemie en sommige typen hemoblastosen (als gevolg van het hoge gehalte aan rode bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed, wat leidt tot hyperaggregatie van deze cellen en de vorming van bloedstolsels);
• langdurig gebruik van hormonale anticonceptiva (verhoogt de bloedstolling);
• systemische bindweefselziekten en systemische vasculitis (bij deze ziekten wordt een verhoogde bloedstolling en bloedplaatjesaggregatie waargenomen);
• suikerziekte;
• hyperlipidemie;
• spataderen (er ontstaan omstandigheden voor veneuze bloedstagnatie en de vorming van bloedstolsels);
• nefrotisch syndroom;
• permanente centrale veneuze katheter;
• beroertes en letsels aan het ruggenmerg;
• kwaadaardige gezwellen en chemotherapie voor kanker.

Pathogenese van longembolie (PE)

Volgens VB Yakovlev (1988) is de bron van de embolie in 64,1% van de gevallen gelokaliseerd in de aderen van de onderste ledematen, in 15,1% in de venae pelvisi en iliaca, en in 8,8% in de holtes van de rechterhartkamer. De volgende pathofysiologische mechanismen ontwikkelen zich bij longembolie.

Acute pulmonale hypertensie

Een significante stijging van de pulmonale arteriële druk is de belangrijkste pathogene factor bij longembolie (LE) en gaat gepaard met een toename van de pulmonale vaatweerstand. Een hoge pulmonale vaatweerstand is op zijn beurt te wijten aan de volgende factoren:

• een afname van de totale dwarsdoorsnede en de capaciteit van het longvaatbed als gevolg van een obstructie van de longslagader door een trombus;
• gegeneraliseerde spasmen van de precapillairen en arteriolen in het longslagadersysteem als gevolg van alveolaire hypoxie en hypoxemie;
• vrijmaking van serotonine uit bloedplaatjesaggregaten in trombi en embolieën; serotonine veroorzaakt spasmen van de longslagader en zijn vertakkingen;
• Verstoring van de verhouding tussen endotheliale vaatverwijdende en vaatvernauwende factoren, waardoor laatstgenoemde de overhand krijgt. Het endotheel produceert biologisch actieve stoffen die de vaattonus reguleren, waaronder de longslagader - prostacycline, eudotheliale relaxerende factor en endothelinen.

Prostacycline is een prostaglandine, een metaboliet van arachidonzuur. Het heeft een significant vaatverwijdend en aggregatieremmend effect.

Endotheelrelaxerende factor wordt geproduceerd door intact endotheel, is stikstofmonoxide (NO), stimuleert guanylaatcyclase in gladde vaatspiercellen, verhoogt het gehalte aan cyclisch guanosinemonofosfaat in deze cellen, verwijdt de bloedvaten en vermindert de bloedplaatjesaggregatie.

Endothelinen worden geproduceerd door het vasculaire endotheel, waaronder het pulmonale endotheel, en het bronchiale endotheel (Gruppi, 1997) en veroorzaken significante vasoconstrictie en verhoogde bloedplaatjesaggregatie. Bij longembolie neemt de productie van prostacycline en endotheelrelaxerende factor af en wordt de synthese van endothelinen significant geactiveerd, wat leidt tot spasmen van de longslagader en haar vertakkingen en bijgevolg tot de ontwikkeling van pulmonale hypertensie.

Overbelasting van het rechterhart

Trombo-embolie van grote takken van de longslagader gaat gepaard met een sterke drukstijging in de longslagader, wat leidt tot een aanzienlijke toename van de weerstand tegen de uitstoting van bloed uit de rechterkamer. Dit leidt tot de ontwikkeling van acute longhartziekten, die gecompenseerd (zonder tekenen van rechterventrikelfalen) of gedecompenseerd (acuut rechterventrikelfalen) kunnen worden.

Bij een massale embolie (75% of meer) neemt de weerstand in het longslagadersysteem zo sterk toe dat de rechterkamer deze niet meer kan overwinnen en een normaal hartminuutvolume kan garanderen. Dit draagt bij aan het ontstaan van arteriële hypotensie (met een gelijktijdige stijging van de centrale veneuze druk).

Alveolaire hypoxie en arteriële hypoxemie

Bij longembolie (LE) kan matige alveolaire hypoxie ontstaan, die wordt veroorzaakt door:

• bronchospasme in het getroffen gebied (als gevolg van reflexmatige effecten op de bronchiale spieren, maar ook door de afgifte van bronchospasmemediatoren - leukotriënen, histamine, serotonine);
• instorting van de ademhalingssecties van de long in de pathologische focus (als gevolg van een gebrek aan perfusie en verstoring van de productie van alveolaire surfactant).

De zuurstofsaturatie in het arteriële bloed is bij longembolie (LE) meestal verlaagd, wat leidt tot arteriële hypoxemie. Dit wordt veroorzaakt door intrapulmonale shunting van zuurstofarm bloed van rechts naar links in het getroffen gebied (waarbij het pulmonalisslagadersysteem wordt omzeild) en door verminderde perfusie van longweefsel.

Reflexeffecten op het cardiovasculaire systeem

Longembolie (LE) veroorzaakt de ontwikkeling van een aantal pathologische reflexen die het cardiovasculaire systeem negatief beïnvloeden. Dit zijn de pulmonaal-coronaire reflex (verkramping van de kransslagaders), de pulmonaal-arteriële reflex (verwijding van de slagaders en een daling van de bloeddruk, soms leidend tot collaps) en de pulmonaal-cardiale reflex (ontwikkeling van ernstige bradycardie, en in ernstige gevallen is zelfs een reflexhartstilstand mogelijk).

Verminderd hartminuutvolume

Een afname van het hartminuutvolume bepaalt grotendeels de klinische symptomen van longembolie (LE). Deze wordt veroorzaakt door een mechanische obstructie van het pulmonale vaatbed en de daaruit voortvloeiende afname van de bloedstroom naar de linker hartkamer, wat ook wordt bevorderd door een afname van de functionele reserves van de rechter hartkamer. Een reflexmatige daling van de arteriële druk speelt ook een belangrijke rol bij de afname van het hartminuutvolume.

Een afname van het hartminuutvolume gaat gepaard met een afname van de bloedstroom naar vitale organen (de hersenen, de nieren en de kransslagaders) en vaak met de ontwikkeling van shock.

Ontwikkeling van een longinfarct

Volgens Moser (1987) komt een longinfarct niet vaak voor - in minder dan 10% van de gevallen van longembolie (LE). Schlant en Alexander (1995) geven aan dat een longinfarct optreedt wanneer distale embolieën een volledige afsluiting van een kleine tak van de longslagader veroorzaken. Bij acute proximale longembolie is een infarct zeldzaam. Dit komt doordat het longparenchym van zuurstof wordt voorzien vanuit vier bronnen: de luchtwegen, de longslagaders, de collaterale bloedstroom vanuit de bronchiale arteriën en de omgekeerde diffusie vanuit de longvenen. Bij een voorafgaande regionale stoornis van de bloedstroom in de bronchiale arteriën komt een longinfarct bij longembolie (LE) echter veel vaker voor. Linkerventrikelfalen, mitralisklepstenose en chronische obstructieve longziekten verhogen ook de kans op het ontstaan van een longinfarct.

Een afname van de productie van oppervlakteactieve stoffen speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van een longinfarct.

Bij longembolie (LE) wordt de fibrinolyse in de eerste dagen geactiveerd en beginnen verse trombo-embolie op te lossen. Dit proces duurt ongeveer 10-14 dagen. Volledige lysis van trombi in de longslagader vindt binnen enkele weken plaats. Niet alle embolieën worden echter gelyseerd - soms organiseert de trombus zich snel en wordt lysis onmogelijk. Naarmate de microcirculatie in de longen verbetert, wordt de productie van surfactanten hersteld, wat bijdraagt aan het snel verdwijnen van pathomorfologische en klinische manifestaties van een longinfarct.