Longtransplantatie

Longtransplantatie is een levensreddende optie voor patiënten met respiratoire insufficiëntie, met een hoog risico op overlijden ondanks optimale medicamenteuze therapie. De meest voorkomende indicaties zijn COPD (chronische obstructieve longziekte), idiopathische longfibrose, cystische fibrose, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie en primaire pulmonale hypertensie. Minder vaak voorkomende indicaties zijn interstitiële longziekten (bijv. sarcoïdose), bronchiëctasieën en aangeboren hartafwijkingen.

Enkelvoudige of dubbele longtransplantatie wordt met evenveel succes toegepast bij de meeste longziekten zonder hartaandoening; een uitzondering hierop zijn chronische diffuse infecties (bijv. bronchiëctasieën), waarbij dubbele longtransplantatie de voorkeur heeft. Hart-longtransplantatie is geïndiceerd bij het Eisenmenger-syndroom en elke longziekte met ernstige irreversibele ventriculaire disfunctie; cor corpulmonale is geen indicatie voor een dergelijke transplantatie, omdat de aandoening vaak terugkeert na longtransplantatie. Enkelvoudige en dubbele longtransplantatie worden even vaak uitgevoerd, en minstens acht keer vaker, dan hart-longtransplantatie.

Relatieve contra-indicaties zijn onder meer leeftijd (65 jaar voor een enkele longtransplantatie, 60 voor een dubbele longtransplantatie, 55 voor een hart-longtransplantatie), actief roken, eerdere borstoperaties en, bij sommige patiënten met cystische fibrose en in sommige medische centra, longinfecties veroorzaakt door resistente stammen van Burkholderia cepacia, wat het risico op overlijden aanzienlijk verhoogt.

Bijna alle longen worden verkregen van hersendode, hartactieve donoren. Minder vaak, als de organen van de overleden donor niet geschikt zijn, wordt een levende donorfractie gebruikt voor transplantatie (meestal bij ouder-op-kindtransplantatie). De donor moet jonger zijn dan 65 jaar, nooit gerookt hebben en geen actieve longziekte hebben, aangetoond door oxygenatie (PaO2 _/ FiO2 _> 250-300 mmHg), longcompliantie (piekinspiratiedruk < 30 cm H₂O bij VT ₁₅ ml/kg en positieve expiratoire druk = 5 cm H₂O) en een normaal macroscopisch beeld bij bronchoscopie. Donoren en ontvangers moeten anatomisch (bepaald door radiografisch onderzoek) en/of fysiologisch (totaal longvolume) in orde zijn.

Het tijdstip van verwijzing voor transplantatie moet worden bepaald door factoren zoals de mate van obstructie (FEV1, geforceerd expiratoir volume in 1 seconde, FEV - geforceerd expiratoir volume < 25-30% van voorspeld bij patiënten met COPD, alfa1-antitrypsinedeficiëntie of cystische fibrose); Pa < 55 mmHg; Pa c > 50 mmHg; rechteratriumdruk > 10 mmHg en pieksystolische druk > 50 mmHg bij patiënten met primaire pulmonale hypertensie; progressie van klinische, radiografische en fysiologische symptomen van de ziekte.

Longtransplantatie is nog steeds een van de minst ontwikkelde gebieden binnen de moderne transplantologie. Succesvolle implementatie van longtransplantatie hangt af van de juiste selectie van donor en ontvanger, vroege diagnose van afstotingscrises, de effectiviteit van immunosuppressie en de juiste anti-infectietherapie in de postoperatieve periode.

De ontwikkeling van terminale longziekten met vernietiging van het longparenchym of de bloedvaten is een van de belangrijkste oorzaken van invaliditeit en mortaliteit bij volwassen patiënten. Er zijn verschillende transplantatiemogelijkheden ontwikkeld voor de behandeling van terminale longziekten, elk met zijn eigen theoretische en praktische voordelen. Deze omvatten longtransplantatie en hart-longtransplantatie. De keuze voor een longtransplantatieprocedure is grotendeels gebaseerd op de gevolgen van het in situ laten van de oorspronkelijke long. Zo is een enkele longtransplantatie niet geïndiceerd bij aanwezigheid van een infectie of ernstig bulleus emfyseem in de contralaterale long. Kruisinfectie zou de gezonde getransplanteerde long infecteren, en ernstige bulleuze ziekte in de oorspronkelijke long kan leiden tot een grote perfusie-ventilatie mismatch en mediastinale verschuiving. In dergelijke gevallen wordt de voorkeur gegeven aan transplantatie van beide longen. Een enkele longtransplantatie is goed haalbaar zonder CPB en wordt zelden gecompliceerd door bloedingen. Een ander voordeel van een enkele longtransplantatie is dat de aangelegde bronchiale anastomose met aanzienlijk minder complicaties geneest in vergelijking met de enkele tracheale anastomose bij een dubbele longtransplantatie.

Dubbele longtransplantatie kan leiden tot betere functionele resultaten bij de behandeling van terminale pulmonale hypertensie. Dubbele longtransplantatie vereist het gebruik van CPB met volledige systemische heparinisatie en uitgebreide mediastinale dissectie, die beide het risico op postoperatieve coagulopathie aanzienlijk verhogen. Bilaterale sequentiële longtransplantatie, recent toegepast in de klinische praktijk, kan een alternatief zijn voor bloktransplantatie van dubbele longen, omdat het de voordelen van een bibronchiale anastomose combineert met de noodzaak van CPB.

Bij de diagnose van chronische pulmonale hypertensie met rechterventrikelfalen is transplantatie van het hart-longcomplex de aangewezen methode. Indien de functionele mogelijkheden van het hart echter behouden blijven, kan transplantatie van een geïsoleerde long optimaal zijn voor een patiënt met terminale longziekte.

Anatomische en fysiologische kenmerken van het ademhalingsstelsel en pathofysiologische veranderingen in het terminale stadium van parenchymateuze longziekten Het terminale stadium van parenchymateuze longziekten is restrictief, obstructief of infectieus in zijn etiologie. Restrictieve longziekten worden gekenmerkt door interstitiële fibrose met verlies van elasticiteit en rekbaarheid van de long. De meeste fibrotische ziekten zijn idiopathisch van aard (van onduidelijke oorsprong), maar ze kunnen ook worden veroorzaakt door inhalatieschade of immuunprocessen. Interstitiële longziekten tasten de bloedvaten aan met daaropvolgende manifestatie van pulmonale hypertensie. Ziekten van deze categorie worden functioneel gemanifesteerd door een afname van longvolumes en diffusiecapaciteit met een behouden luchtstroomsnelheid.

De meest voorkomende oorzaak van obstructieve longziekte in het eindstadium is emfyseem veroorzaakt door roken, maar er zijn ook andere oorzaken, waaronder astma en enkele relatief zeldzame aangeboren aandoeningen. Een daarvan is alfa1-antitrypsinedeficiëntie, geassocieerd met ernstig bulleus emfyseem. Bij obstructieve aandoeningen is de luchtwegweerstand sterk verhoogd, de expiratoire flow verlaagd, het restvolume sterk toegenomen en de ventilatie-perfusieverhouding verstoord.

Cystic fibrosis en bronchiëctasieën hebben een infectieuze oorzaak en vormen het terminale stadium van longziekten. Cystic fibrosis veroorzaakt obstructie van de perifere luchtwegen met slijm, chronische bronchitis en bronchiëctasieën. Bovendien kan het terminale stadium van pulmonale vaatziekten een gevolg zijn van primaire pulmonale hypertensie, een relatief zeldzame ziekte met onbekende oorzaak die zich manifesteert door een verhoogde PVR als gevolg van musculaire hyperplasie van de PA en fibrose van arteriolen met een kleine diameter. Een andere oorzaak van deformatie van het pulmonale arteriële bed is een aangeboren hartafwijking met het Eisenmenger-syndroom en diffuse arterioveneuze malformaties.

De belangrijkste indicaties voor transplantatie in het terminale stadium van een longziekte zijn progressieve verslechtering van de tolerantie, een verhoogde zuurstofbehoefte en CO2-retentie. Andere factoren die transplantatie bepalen, zijn de noodzaak van continue infusieondersteuning en de manifestatie van fysieke en sociale beperkingen.

Of de operatie wordt uitgevoerd, hangt af van de mate van progressie van de functionele beperking en het vermogen van de rechterkamer om de progressie van pulmonale hypertensie te compenseren. Gezien de beperkte beschikbaarheid van donororganen, zijn specifieke contra-indicaties voor longtransplantatie onder andere ernstige ondervoeding, neuromusculaire aandoeningen of beademingsafhankelijkheid (omdat ademhalingsspierkracht cruciaal is voor succesvol herstel); ernstige deformiteit van de borstkas of pleurale aandoeningen (die chirurgische ingrepen en postoperatieve beademing compliceren); en progressie van rechterkamerfalen of glucocorticoïdafhankelijkheid (omdat de genezing van de geanastomoseerde luchtwegen wordt belemmerd door steroïden).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Longtransplantatie: preoperatieve voorbereiding

Preoperatieve longfunctietests en katheterisatie van het rechterhart, ventilatie-/perfusierelaties en arteriële bloedgassen zijn zeer nuttig bij het voorspellen van mogelijke problemen die kunnen optreden tijdens en na inductie. Zo kunnen verlaagde expiratoire stroomsnelheden en abnormale pulmonale luchtinsluiting hypoxemie en hypercapnie verhogen en leiden tot hemodynamische instabiliteit tijdens maskerbeademing en na tracheale intubatie. Een verhoogde PAP kan wijzen op de noodzaak van CPB, omdat rechterventrikelfalen bijna plotseling kan ontstaan wanneer beademing met één long wordt gestart of de pulmonalisslagader wordt gehecht. Zelfs bij afwezigheid van pulmonale hypertensie wordt in deze gevallen een venoveneuze bypass aanbevolen, omdat de gasuitwisseling dan in gevaar is. Uiteraard is monitoring van de systemische en pulmonale arteriële druk essentieel bij longtransplantatie, hoewel ernstige dyspneu katheterisatie van de vena jugularis interna vóór inductie kan bemoeilijken.

Enkele longtransplantatie

De procedure voor een enkele longtransplantatie omvat pneumonectomie en implantatie van de nieuwe long, evenals mobilisatie van het omentum op een vaatsteel voor overdracht naar de bronchiën. Als de oorspronkelijke longen in gelijke mate beschadigd zijn en er geen tekenen van pleuraal littekenweefsel zijn, wordt om technische redenen de linkerlong gekozen voor transplantatie: de rechter longader van de ontvanger is minder toegankelijk dan de linker, de linker bronchus is langer en de linker hemithrax biedt gemakkelijker plaats aan een donorlong die groter is dan die van de ontvanger. De meeste chirurgen geven er de voorkeur aan om de donorlong tijdens verwijdering te laten inklappen, met behulp van bronchiale blokkers en endobronchiale tubes met dubbel lumen.

Voor inductie van anesthesie wordt een snelle intubatietechniek gebruikt, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan geneesmiddelen die geen cardiodepressieve of histaminogene effecten hebben (bijvoorbeeld etomidaat, vecuroniumbromide). Het gebruik van distikstofoxide wordt vermeden bij patiënten met bullae of verhoogde PVR, evenals in gevallen waarin 100% zuurstof nodig is om een acceptabele arteriële bloedsaturatie te handhaven. Hooggedoseerde opioïden, krachtige intraveneuze intubatie in combinatie met langwerkende spierverslappers worden met succes gebruikt om de anesthesie te handhaven. Bij het begin van enkelvoudige longbeademing treden doorgaans sterke verstoringen op in de gasuitwisseling en hemodynamiek. Methoden om de oxygenatie bij deze aandoeningen te verbeteren, zijn onder andere het gebruik van PEEP in de onafhankelijke long, CPAP of hoogfrequente beademing in de onafhankelijke long met hechting van de longslagader. Als de PAP op dit punt sterk stijgt, kan rechterventrikelfalen ontstaan.

Vasodilatatoren en/of inotrope middelen kunnen de belasting van het rechterhart verminderen; indien deze niet effectief zijn, dient de beademing met één long te worden voortgezet. Ook als de hemodynamische parameters of de systemische arteriële saturatie verslechteren door het afklemmen van de longslagader vóór pneumonectomie, kan het nodig zijn om een cardiopulmonale bypassbeademingsapparaat te gebruiken.

Zodra de donorlong opnieuw is doorbloed, eindigt de ischemische periode, maar de systemische arteriële saturatie is meestal laag totdat het transplantaat goed geventileerd is. In dit stadium kan een bronchoscopie nodig zijn om afscheidingen of bloed uit de luchtwegen te verwijderen en de inflatie van het transplantaat te herstellen. Zodra de bronchiale anastomose voltooid is, wordt het omentum op een intact vaatsteel in de borstkas geplaatst en om de bronchiale anastomose gewikkeld. Zodra de borstkas gesloten is, wordt de endobronchiale tube vervangen door een standaard endotracheale tube.

Dubbele longtransplantatie

Dubbele longtransplantatie wordt het meest toegepast bij patiënten met primaire pulmonale hypertensie of cystische fibrose. Dubbele longbloktransplantatie wordt uitgevoerd in rugligging en, omdat beide longen gelijktijdig worden vervangen, is het gebruik van een cardiopulmonale bypass verplicht. Cardioplegische arrestatie wordt gebruikt om anastomoses aan te brengen van de linker atriumstomp die alle vier de pulmonale veneuze openingen bevat. De luchtweg wordt onderbroken ter hoogte van de trachea, dus wordt een standaard endotracheale tube gebruikt. Omdat de systemische arteriële toevoer naar de trachea verstoord is, wordt deze omhuld door gevasculariseerd omentum. Uitgebreide retrocardiale dissectie resulteert vaak in cardiale denervatie en postoperatieve bloedingen zijn moeilijk te stelpen. Bilaterale sequentiële enkele longtransplantatie is geïntroduceerd voor dezelfde groep patiënten die geïndiceerd is voor dubbele longbloktransplantatie, maar deze elimineert de noodzaak van CPB en tracheale anastomose. Een relatief nadeel van deze operatie is dat bij sequentiële implantatie de ischemische tijd van de tweede longtransplantatie aanzienlijk wordt verlengd.

Longtransplantatieprocedure

Een koude kristalloïde conserveringsoplossing met prostaglandinen wordt via de longslagaders in de longen geïnjecteerd. Donororganen worden ter plaatse of via een cardiopulmonale bypass gekoeld met ijskoude zoutoplossing en vervolgens verwijderd. Er wordt een profylactische antibioticakuur gegeven.

Voor een enkele longtransplantatie is een posterolaterale thoracotomie vereist. De oorspronkelijke long wordt verwijderd en er worden anastomoses gevormd met de corresponderende stompen van de bronchiën, longslagaders en longaders van de donorlong. De bronchiale anastomose vereist intussusceptie (het inbrengen van het ene uiteinde in het andere) of omwikkeling met omentum of pericardium om adequate genezing te bereiken. De voordelen zijn een eenvoudigere chirurgische techniek, geen noodzaak voor een hart-longmachine en systemische anticoagulantia (meestal), nauwkeurige selectie van de grootte en de geschiktheid van de contralaterale long van dezelfde donor voor een andere ontvanger. Nadelen zijn onder meer de mogelijkheid van een ventilatie-/perfusiemismatch tussen de oorspronkelijke en getransplanteerde longen en de mogelijkheid van slechte genezing van een enkele bronchiale anastomose.

Dubbele longtransplantatie vereist een sternotomie of anterieure transversale thoracotomie; de procedure is vergelijkbaar met twee opeenvolgende enkele longtransplantaties. Het belangrijkste voordeel is volledige verwijdering van al het beschadigde weefsel. Het nadeel is een slechte genezing van de tracheale anastomose.

Transplantatie van het hart-longcomplex vereist een mediale sternotomie met een pulmonale-cardiale bypass. Er worden aorta-, rechteratrium- en tracheale anastomosen aangelegd, waarbij de tracheale anastomose direct boven de bifurcatieplaats wordt aangelegd. De belangrijkste voordelen zijn een verbeterde transplantaatfunctie en een betrouwbaardere genezing van de tracheale anastomose, omdat de coronair-bronchiale collateralen zich in het hart-longcomplex bevinden. Nadelen zijn de lange operatieduur en de noodzaak van een kunstmatig circulatieapparaat, een nauwkeurige selectie van de grootte en het gebruik van drie donororganen voor één patiënt.

Vóór reperfusie van de getransplanteerde long krijgen ontvangers vaak intraveneus methylprednisolon toegediend. De gebruikelijke immunosuppressieve therapie omvat calcineurineremmers (ciclosporine of tacrolimus), purinemetabolismeremmers (azathioprine of mycofenolaatmofetil) en methylprednisolon. Antithymocytenglobuline of OKTZ wordt profylactisch toegediend gedurende de eerste twee weken na de transplantatie. Glucocorticoïden kunnen worden gestaakt om normale genezing van de bronchiale anastomose mogelijk te maken; deze worden vervangen door hogere doses van andere geneesmiddelen (bijv. ciclosporine, azathioprine). Immunosuppressieve therapie wordt voor onbepaalde tijd voortgezet.

Afstoting ontwikkelt zich bij de meeste patiënten ondanks immunosuppressieve therapie. Symptomen en tekenen zijn vergelijkbaar in de hyperacute, acute en chronische vormen en omvatten koorts, dyspneu, hoesten, verlaagde Sa02 _, interstitiële infiltraten op röntgenfoto's en een afname van FEV1 met meer dan 10-15%. Hyperacute afstoting moet worden onderscheiden van vroege transplantaatdisfunctie, die wordt veroorzaakt door ischemisch letsel tijdens de transplantatieprocedure. De diagnose wordt bevestigd door bronchoscopische transbronchiale biopsie, die perivasculaire lymfocytaire infiltratie van kleine bloedvaten onthult. Intraveneuze glucocorticoïden zijn meestal effectief. De behandeling van recidiverende of refractaire gevallen is variabel en omvat hoge doses glucocorticoïden, vernevelde cyclosporine, antithymocytenglobuline en RT-β-glucose.

Chronische afstoting (na 1 jaar of langer) treedt op bij minder dan 50% van de patiënten en manifesteert zich in de vorm van bronchiolitis obliterans of, minder vaak, atherosclerose. Acute afstoting kan het risico op chronische afstoting verhogen. Patiënten met bronchiolitis obliterans presenteren zich met hoest, dyspneu en een verlaagd FEV1, met of zonder fysiek of radiografisch bewijs van luchtwegaandoeningen. Pneumonie moet worden uitgesloten in de differentiële diagnose. De diagnose wordt gesteld door middel van bronchoscopie en biopsie. Geen enkele behandeling is bijzonder effectief, maar glucocorticoïden, antithymocytenglobuline, OCTG, geïnhaleerde ciclosporine en retransplantatie kunnen worden overwogen.

De meest voorkomende chirurgische complicaties zijn slechte genezing van de tracheale of bronchiale anastomosen. Minder dan 20% van de patiënten met een enkele long ontwikkelt bronchiale stenose, wat leidt tot kortademigheid en luchtwegobstructie; dit kan worden behandeld met dilatatie en het plaatsen van een stent. Andere chirurgische complicaties zijn heesheid en diafragmaverlamming als gevolg van terugkerend letsel aan de nervus laryngeus of phrenicus; gastro-intestinale dysmotiliteit als gevolg van letsel aan de nervus vagus thoracicus; en pneumothorax. Sommige patiënten ontwikkelen supraventriculaire aritmieën, mogelijk als gevolg van geleidingsveranderingen veroorzaakt door hechting van de vena pulmonalis en de atriale...ritmie.

Wat is de prognose bij longtransplantatie?

Na 1 jaar is de overlevingskans 70% voor patiënten met een transplantatie van een levende donor en 77% voor een transplantatie van een overleden donor. Over het geheel genomen is de overlevingskans na 5 jaar 45%. Het sterftecijfer is hoger bij patiënten met primaire pulmonale hypertensie, idiopathische pulmonale fibrose of sarcoïdose en lager bij patiënten met COPD of alfa1-antitrypsinedeficiëntie. Het sterftecijfer is hoger bij transplantaties van één long dan bij transplantaties van twee longen. De meest voorkomende doodsoorzaken binnen 1 maand zijn primair transplantaatfalen, ischemie en reperfusieschade en infecties (bijv. pneumonie) met uitzondering van cytomegalovirus; de meest voorkomende oorzaken tussen 1 maand en 1 jaar zijn infecties en na 1 jaar bronchiolitis obliterans. Risicofactoren voor overlijden zijn onder meer cytomegalovirus mismatch (donor positief, ontvanger negatief), HLA-DR mismatch, diabetes en eerdere behoefte aan mechanische beademing of inotrope ondersteuning. Terugval van de ziekte is zeldzaam en komt vaker voor bij patiënten met interstitiële longziekte. De inspanningstolerantie is enigszins beperkt vanwege de hyperventilatierespons. De 1-jaarsoverleving na een hart-longtransplantatie is 60% voor patiënten en transplantaten.

Evaluatie van de toestand van de patiënt na longtransplantatie

De postoperatieve behandeling van patiënten na een geïsoleerde longtransplantatie omvat intensieve ademhalingsondersteuning en differentiële diagnostiek tussen afstoting en longinfectie, waarbij transbronchiale biopsieën, uitgevoerd met een flexibele bronchoscoop, worden gebruikt. Vroegtijdig respiratoir falen kan optreden als gevolg van conserverings- of reperfusieletsels en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een uitgesproken arterioalveolaire zuurstofgradiënt, verminderde elasticiteit van het longweefsel (lage pulmonale compliantie) en de aanwezigheid van parenchymateuze infiltraten, ondanks een lage cardiale vullingsdruk. In deze gevallen wordt meestal mechanische beademing met PEEP gebruikt, maar gezien de eigenaardigheden van de anastomose van de nieuw herstelde luchtwegen, wordt de inademingsdruk op minimale waarden gehandhaafd. Ook de FiO2 wordt gehandhaafd op de laagste waarden die voldoende bloedsaturatie mogelijk maken.

Naast chirurgische complicaties, waaronder bloedingen, hemo- en pneumothorax, vroegtijdige disfunctie van het transplantaat en de noodzaak van langdurige beademing, brengt longtransplantatie een extreem hoog risico op infectieuze complicaties met zich mee. De long is uniek onder de getransplanteerde viscerale organen doordat deze direct wordt blootgesteld aan de omgeving. Verminderde lymfedrainage, onvoldoende functie van het trilhaarepitheel en de aanwezigheid van een hechtingslijn in de luchtwegen – deze en andere factoren verhogen de vatbaarheid van getransplanteerde longen voor infectie. Gedurende de eerste postoperatieve maand zijn bacteriën de meest voorkomende oorzaak van pneumonie. Na deze periode wordt CMV-pneumonitis de meest voorkomende. Episoden van acute afstoting na longtransplantatie komen vaak voor en zijn moeilijk te onderscheiden van infectie op basis van klinische kenmerken alleen. Dit onderscheid is essentieel omdat corticosteroïden die worden gebruikt voor de behandeling van afstoting pneumonie kunnen verergeren en gegeneraliseerde systemische sepsis kunnen bevorderen. Bronchoalveolaire lavagevloeistof of sputummonsters verkregen tijdens bronchoscopie kunnen nuttig zijn bij het diagnosticeren van infectieuze etiologieën. Om de diagnose afstoting te stellen, is een transbronchiale of open longbiopsie nodig.

Bloeding is de meest voorkomende complicatie na en bloc dubbele longtransplantatie, vooral bij patiënten met pleurale aandoeningen of het Eisenmenger-syndroom met uitgebreide mediastinale vasculaire collateralen. De nervus phrenicus, nervus vagus en nervus laryngeus recurrens lopen een groot risico tijdens longtransplantatie en hun beschadiging compliceert het proces van het afbouwen van mechanische beademing en het herstellen van adequate spontane ademhaling. De meeste bronchiale anastomosen genezen meestal primair; zeer zelden leiden bronchiale fistels tot stenose, die succesvol kan worden behandeld met siliconenstents en dilataties. Daarentegen leiden falende tracheale anastomotische verbindingen vaak tot fatale mediastinitis. Oblitererende bronchiolitis, gekenmerkt door vernietiging van kleine respiratoire bronchioli, is beschreven na hart-longtransplantatie.

[ 5 ], [ 6 ]