Metabolische metabolismestoornissen

Een aantal defecten in methioninemetabolisme leidt tot de accumulatie van homocysteïne (en de dimeer, homocystine), met nadelige gevolgen, met inbegrip van een neiging tot trombose, dislocatie van de lens en aandoeningen van het zenuwstelsel en het skelet.

Homocysteïne is een intermediaire metaboliet van methionine; het wordt ofwel opnieuw gemethyleerd om methionine te vormen, of het combineert met serine in een cascade van transsulfuratiereacties, waarbij cystathionine en vervolgens cysteïne worden gevormd. Cysteïne wordt vervolgens gemetaboliseerd tot sulfiet, taurine en glutathion. Verschillende defecten van remethylering of transsulfuratie kunnen leiden tot de accumulatie van homocysteïne, wat leidt tot de ziekte.

De eerste stap in het metabolisme van methionine is de omzetting in adenosylmethionine; hiervoor is een methionine-oxidase-enzym-enzym vereist. Een tekort aan dit enzym leidt tot een verhoging van het niveau van methionine, wat niet klinisch significant is, behalve dat dit leidt tot vals-positieve resultaten bij de screening van pasgeborenen op homocystinurie.

[1], [2], [3], [4], [5],

Klassieke homocystinurie

Homocystinurie - een ziekte is het gevolg van het tekort cystathionine-p-synthase, die de vorming van tsistationa van homocysteine en serine katalyseert, is autosomaal recessieve wijze. Homocysteïne accumuleert en dimeriseert en vormt een homocysteïnedisulfide, dat wordt uitgescheiden in de urine. Omdat remethylering niet wordt verstoord, wordt een deel van het extra homocysteïne omgezet in methionine, dat zich ophoopt in het bloed. Overdreven homocysteïne predisponeert tot trombose en heeft een negatief effect op bindweefsel (waarschijnlijk werkend op fibrilline), vooral de ogen en het skelet; Het negatieve effect op het zenuwstelsel kan een gevolg zijn van trombose en directe blootstelling.

Arteriële en veneuze trombo-embolie kan zich op elke leeftijd ontwikkelen. Velen hebben ectopie van de lens (subluxatie van de lens), mentale retardatie en osteoporose. Patiënten hebben mogelijk een marfan-achtig fenotype, hoewel ze meestal niet hoog zijn.

De diagnose is gebaseerd op neonatale screening op verhoogde serum-methionineniveaus; bevestigt de diagnose van een verhoogd niveau van homocysteïne in het plasma. Ook wordt het gebruik van enzymen in huidfibroblasten gebruikt. De behandeling omvat een dieet met een laag methioninegehalte in combinatie met hoge doses pyridoxine (co-factor van cystathionsynthetase) 100-500 mg oraal eenmaal daags. Aangezien ongeveer de helft van de patiënten een effect heeft op de benoeming van alleen hoge doses pyridoxine, beperken sommige artsen de inname van methionine bij dergelijke patiënten niet. Betaine (trimethylglycine), dat remethylatie verbetert, kan ook helpen de homocysteïnespiegel te verlagen; De dosis is oraal tweemaal daags 100-120 mg / kg. Ook voorgeschreven foliumzuur is eenmaal daags 500-1000 mcg. Bij een vroege start van de behandeling is intellectuele ontwikkeling normaal of bijna normaal.

[6], [7], [8], [9], [10]

Andere vormen van homocystinurie

Diverse gebreken remethylering proces kan leiden tot homocystinurie. Gebreken zijn het gebrek aan methionine synthase (MS) en het MS reductase (MCP), onvoldoende inname van methylcobalamine en adenosylcobalamine en tekort aan methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR, die nodig is voor de formatie 5metilentetragidrofolata nodig voor de werking van methionine synthase). Aangezien de toename van methionine in deze vormen van homocystinurie niet gemerkt, kunnen ze niet worden gedetecteerd in neonatale screening.

Symptomen zijn vergelijkbaar met manifestaties van andere vormen van homocystinurie. Bovendien gaat de tekort aan MS en MSR gepaard met neurologische stoornissen en megaloblastaire anemie. Klinische manifestaties van het tekort van MTHFR variëren, waaronder mentale retardatie, psychose, zwakte, ataxie en spasticiteit.

De diagnose van MS en MCP-deficiëntie wordt gesuggereerd door de aanwezigheid van homocystinurie en megaloblastaire bloedarmoede en bevestigd door DNA-testen. In aanwezigheid van cobalaminefouten worden interregionale anemie en methylmalonacidemie opgemerkt. Deficiëntie van MTHFR wordt gediagnosticeerd door DNA-testen.

Voer een vervanging van hydroxy-cobalamine 1 mg intramusculair uit eenmaal per dag (bij patiënten met MS, MCP en cobalamine-tekort) en foliumzuur in doses zoals bij klassieke homocystinurie.

Tsistationinuriya

Deze ziekte wordt veroorzaakt door een tekort aan cystathionase, dat cystathionine omzet in cystine. Accumulatie van cystathionine leidt tot een verhoogde uitscheiding ervan met urine, maar er zijn geen klinische manifestaties.

[11], [12], [13], [14]

Tekort aan sulfietoxidase

Sulfietoxidase zet sulfiet in sulfaat om in de laatste fase van afbraak van cysteïne en methionine; dit vereist de aanwezigheid van cofactor - molybdeen. Een tekort aan zowel het enzym als de cofactor veroorzaakt vergelijkbare klinische manifestaties; het type overerving in beide varianten is autosomaal recessief. In de ernstigste vormen ontwikkelen zich klinische manifestaties tijdens de neonatale periode en omvatten stuiptrekkingen, hypotensie en myoclonus, waarbij het overgaat tot de vroege dood van het kind. Patiënten met lichtere vormen kunnen klinische verschijnselen ontwikkelen die lijken op infantiele cerebrale parese en er kunnen chorea-achtige bewegingen optreden. De diagnose is gebaseerd op een toename van het urinaire sulfiet en wordt bevestigd door het bepalen van het niveau van het enzym in de fibroblasten, evenals het niveau van co-factor in het leverweefsel. De behandeling is ondersteunend.

[15], [16], [17], [18], [19], [20]