Stoornis in het methioninemetabolisme

Een aantal defecten in het methioninemetabolisme leiden tot ophoping van homocysteïne (en het dimeer homocystine). Dit heeft nadelige effecten, zoals een neiging tot trombose, lensluxaties en aandoeningen van het zenuwstelsel en het skelet.

Homocysteïne is een intermediaire metaboliet van methionine; het wordt ofwel geremethyleerd tot methionine, ofwel gecombineerd met serine in de transsulfuratiecascade tot cystathionine en vervolgens cysteïne. Cysteïne wordt vervolgens gemetaboliseerd tot sulfiet, taurine en glutathion. Verschillende defecten in de remethylering of transsulfuratie kunnen leiden tot ophoping van homocysteïne, wat de oorzaak is van ziekte.

De eerste stap in het metabolisme van methionine is de omzetting ervan in adenosylmethionine; hiervoor is het enzym methionine-adenosyltransferase nodig. Een tekort aan dit enzym resulteert in verhoogde methioninespiegels die klinisch niet significant zijn, behalve dat ze resulteren in vals-positieve uitslagen bij de screening van pasgeborenen op homocystinurie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klassieke homocystinurie

Homocystinurie is een aandoening die het gevolg is van een tekort aan cystathionine-bèta-synthetase, dat de vorming van cystathion uit homocysteïne en serine katalyseert, en die autosomaal recessief overerft. Homocysteïne accumuleert en dimeriseert tot homocysteïnedisulfide, dat via de urine wordt uitgescheiden. Omdat de remethylering niet verstoord is, wordt een deel van de extra homocysteïne omgezet in methionine, dat zich in het bloed ophoopt. Overtollig homocysteïne verhoogt de kans op trombose en heeft een negatief effect op bindweefsel (waarschijnlijk door de werking op fibrilline), met name de ogen en het skelet; trombose en directe blootstelling kunnen negatieve effecten op het zenuwstelsel tot gevolg hebben.

Arteriële en veneuze trombo-embolie kan op elke leeftijd voorkomen. Velen hebben ectopia lentis (subluxatie van de lens), mentale retardatie en osteoporose. Patiënten kunnen een Marfan-achtig fenotype hebben, ook al zijn ze meestal niet lang.

De diagnose wordt gesteld door neonatale screening op verhoogd methionine in het serum; verhoogd homocysteïnegehalte in het plasma bevestigt de diagnose. Enzymbepalingen in huidfibroblasten worden ook gebruikt. De behandeling bestaat uit een methioninearm dieet plus een hoge dosis pyridoxine (een cofactor voor cystathioninesynthetase) van 100-500 mg, oraal, eenmaal daags. Omdat ongeveer de helft van de patiënten reageert op alleen een hoge dosis pyridoxine, beperken sommige artsen de methionineconcentratie bij deze patiënten niet. Betaïne (trimethylglycine), dat de remethylering bevordert, kan ook helpen het homocysteïnegehalte te verlagen; de dosis is 100-120 mg/kg, oraal, tweemaal daags. Foliumzuur, 500-1000 mcg, eenmaal daags, wordt ook gegeven. De intellectuele ontwikkeling is normaal of vrijwel normaal wanneer de behandeling vroeg wordt gestart.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Andere vormen van homocystinurie

Verschillende defecten in het remethyleringsproces kunnen leiden tot homocystinurie. Defecten zijn onder andere een tekort aan methioninesynthase (MS) en MC-reductase (MCP), een ontoereikende inname van methylcobalamine en adenosylcobalamine, en een tekort aan methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR, wat nodig is voor de vorming van 5-methyleentetrahydrofolaat, wat nodig is voor de werking van methioninesynthase). Omdat methionine niet verhoogd is bij deze vormen van homocystinurie, worden ze niet opgespoord door neonatale screening.

De symptomen zijn vergelijkbaar met die van andere vormen van homocystinurie. Bovendien gaan MS- en MCP-deficiëntie gepaard met neurologische stoornissen en megaloblastaire anemie. De klinische manifestaties van MTHFR-deficiëntie variëren, waaronder mentale retardatie, psychose, zwakte, ataxie en spasticiteit.

De diagnose MS en MSR-deficiëntie wordt gesuggereerd door de aanwezigheid van homocystinurie en megaloblastaire anemie en bevestigd door DNA-onderzoek. Bij cobalaminedefecten worden interregionale anemie en methylmalonacidurie vastgesteld. MTHFR-deficiëntie wordt vastgesteld door DNA-onderzoek.

Vervangingstherapie wordt uitgevoerd met hydroxycobalamine 1 mg intramusculair eenmaal daags (bij patiënten met een defect in MS, MCP en cobalamine) en foliumzuur in doses zoals bij klassieke homocystinurie.

Cystathionineurie

Deze ziekte wordt veroorzaakt door een tekort aan cystathionase, een stof die cystathionine omzet in cystine. De ophoping van cystathionine leidt tot een verhoogde uitscheiding in de urine, maar er zijn geen klinische verschijnselen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Sulfietoxidase-deficiëntie

Sulfietoxidase zet sulfiet om in sulfaat in de laatste stap van de afbraak van cysteïne en methionine; hiervoor is de cofactor molybdeen nodig. Een tekort aan het enzym of de cofactor veroorzaakt vergelijkbare klinische verschijnselen; beide worden autosomaal recessief overgeërfd. Bij de ernstigste vormen ontwikkelen de klinische verschijnselen zich in de neonatale periode en omvatten ze toevallen, hypotonie en myoclonus, die kunnen leiden tot vroegtijdig overlijden. Patiënten met mildere vormen kunnen klinische verschijnselen ontwikkelen die lijken op cerebrale parese en kunnen choreaforme bewegingen vertonen. De diagnose wordt gesuggereerd door een verhoogd sulfietgehalte in de urine en bevestigd door meting van de enzymspiegels in fibroblasten en cofactorspiegels in leverweefsel. De behandeling is ondersteunend.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]