Moleculaire diagnose van prostaatkanker

De geschiedenis van biomarkerdiagnostiek van prostaatkanker (PCa) is driekwart eeuw. In zijn studies, A.B. Gutman et al. (1938) merkte een significante toename op van de activiteit van serumzuurfosfatase bij mannen met PCa-metastasen. Later werd een meer nauwkeurige methode voor het bepalen van prostaatspecifieke subfractie van zuurfosfatase (PAP) ontwikkeld. Ondanks de lage sensitiviteit en specificiteit (PAP toename van 70-80% van de gevallen gepaard met uitgezaaide prostaatkanker en slechts 10-30% - gelokaliseerd), dit biologische marker voor bijna een halve eeuw, was een belangrijke in de "arsenaal" uroloog.

MS Wong et al (1979) beschreven een eiwit dat specifiek is voor de prostaatklier en dat vervolgens een prostaatspecifiek antigeen (PSA) wordt genoemd. Er is aangetoond dat PSA uitsluitend wordt gekenmerkt door prostaatlokalisatie en dat het niveau verhoogd is in zowel goedaardige hyperplasie als prostaatkanker. De introductie van screeningsprogramma's met behulp van PSA heeft positieve resultaten opgeleverd: de detectie van de ziekte is met 82% toegenomen, de specifieke mortaliteit is afgenomen van 8,9 tot 4,9% en de opkomst van metastasen op afstand - van 27,3 tot 13,4%.

De onvolledigheid van de methode voor het bepalen van het PSA-niveau hangt samen met de lage specificiteit ervan, een groot aantal fout-negatieve resultaten met een lagere drempelwaarde (4 ng / ml). Momenteel zijn vele andere markers van prostaatkanker ontdekt.

[1], [2], [3], [4],

E-kadgerinы

Cadherinen zijn membraanglycoproteïnen, die een belangrijke rol spelen in Ca + -afhankelijke intercellulaire adhesie. Het is bekend dat het verlies van intercellulaire "bruggen" en de verbinding met naburige epitheliale cellen een van de eerste stadia van tumorontwikkeling is. De afname van E-cadherine-expressie, die vaak wordt waargenomen bij prostaatkanker, correleert met het overlevings-, klinische en morfologische stadium van de ziekte.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Collagenase IV-type (MMP-2 en MMP-9)

Zoals uit talrijke studies blijkt, zijn de voornaamste enzymen die door de tumor worden geproduceerd en die de componenten van de intercellulaire matrix vernietigen type IV collagenase (metalloproteinase-2, -9, MMP-2 en MMP-9). In dit verband wordt aangenomen dat de mate van toename van de productie van collagenase de agressiviteit van de tumor en het vermogen ervan om de lokale verspreiding verder te bevorderen, weerspiegelt.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

De genen p53 en p6S

Het p53-gen, gelokaliseerd in de kern van de cel, wordt beschouwd als een suppressor van tumorgroei. Het voorkomt de binnenkomst van een cel uit het beschadigde DNA in de synthetische fase van de splijtingscyclus en induceert apoptose. Verlies van normaal functionerende p53 leidt tot ongecontroleerde celdeling. Het p5S-gen is de functionele homoloog van p53. De producten zijn alleen vreemd aan de basale laag van het epitheel van de prostaatklier, in de formatie waarvan het een belangrijke rol speelt. Bij prostaatkanker is de expressie van pB3 significant verminderd, wat wordt gevonden in immunohistochemische studies.

P21Cip1 en p27KiP1

Eiwitten p21Cip1 en p27Kip1 zijn tumorsuppressors die alle soorten cyclineafhankelijke kinase (CDK) remmen en voorkomen dat de cel de volgende fase van de splijtingscyclus binnengaat. Mutaties van genen die coderen voor p21 (CDKN1A) en p27 (CDKN1B) worden vaak genoeg gedetecteerd in prostaatkanker, wat wijst op een slechte prognose van de ziekte.

Telomerase

De overgrote meerderheid van menselijke cellen heeft een geprogrammeerd aantal delingen, waarna ze apoptotisch zijn of naar de GO-fase van de celcyclus gaan. De "tellers" van celdelingen zijn telomeren - terminale chromosoomsecties die herhaalde korte nucleotide-patches bevatten (TTAGGG). Met elke verdeling van de cel verkorten de telomeren. Telomeren kunnen echter ook worden voltooid met behulp van ribonucleoproteïne telomerase. Er is een verband tussen de activiteit van telomerase, de mate van differentiatie van adenocarcinoom op de Gleason-schaal en lokale agressiviteit van de tumor. Momenteel actief onderzoek doen naar de mogelijkheid om telomeraseremmers te maken voor de behandeling van prostaatkanker.

DDZ / PCAS

Er wordt aangenomen dat dit gen de ontwikkeling en differentiatie van weefsels beïnvloedt, maar de functie ervan is tot nu toe niet vastgesteld. Expressie van het gen in het prostaat adenocarcinoomweefsel is een zeer specifieke indicator. Voor verschillende soorten pathologie van de klier, wordt de overmaat van de normale inhoud tot 34 keer genoteerd. Een lichte expressie van DDZ / RSAZ wordt alleen in het nierweefsel opgemerkt. Tot op heden is een methode voor het schatten van de expressie van DD3 / RSAZ, bepaald in urine, ontwikkeld. De sensitiviteit is 82%, de specificiteit 76%, de prognostische significantie van de negatieve en positieve resultaten is respectievelijk 67% en 87% (de overeenkomstige waarden voor PSA zijn 98, 5, 40 en 83%).

[17], [18], [19],

Ki-67 (MIB-1) en PCNA (nucleair antigeen van prolifererende cellen)

Ki-67 en RSNA gedetecteerd met immunohistochemie in de kernen van cellen in een actieve fase van de celcyclus (G1, S, G2, M), maar afwezig in fase G0, waarmee ze te gebruiken als effectieve markers van celproliferatie en bepaling van de groeifractie van de cel bevolking. Studies hebben aangetoond dat Кi-67 en РСNА differentiëren met zeer nauwkeurige prostaat- en intra-epitheliale neoplasie van II-III graad en adenocarcinoom. Correlatie van deze indicator met Gleason schaalgegevens, fase van PCa- en PSA-niveau werd echter gevonden, met betrekking tot de prognostische significantie ervan, zijn de gegevens inconsistent. Er is momenteel geen overtuigend bewijs van de effectiviteit van de detectie van Ki-67 en RSNA om het risico van de lokale invasie, metastase of biochemische herhaling na radicale prostatekgomii beoordelen.

SD44

De mechanismen die ten grondslag liggen aan de vorming van botmetastasen van prostaatkanker zijn tot nu toe weinig bestudeerd. Er wordt gesuggereerd dat adenocarcinoomcellen voor permeatie door het endotheel van beenmergvaten dezelfde mechanismen gebruiken als lymfocyten en circulerende voorlopercellen. Een van de noodzakelijke voorwaarden voor adhesie aan het endotheel en extravasatie is de aanwezigheid van de CD44-receptor op het celoppervlak. CD44-expressie wordt gevonden in 77,8% van de gevallen van prostaat-adenocarcinoom, wat correleert met de frequentie van metastasen,

[20], [21], [22], [23]

α-Methylacyl-CoA-racemase (AMASR)

Racemaz wordt aangeduid als enzymen die de overgang van vertakte vetzuren van R- naar S-stereoisomeren katalyseren.Wanneer peroxisoom-oxidasen worden geactiveerd, worden processen van vrije radicalen versterkt en wordt het DNA van de cel beschadigd. Bepaling van α-metilatsil-CoA racemase ten immunogistohimicheskhom studie maakt differentiëren kanker van andere processen en nauwkeuriger bepalen van het stadium van de ziekte (inclusief de bestudering van biopsie specimens).