Mucopolysaccharidose type I: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Mucopolysaccharidose type I (Synoniemen: lysosomale aL-iduronidase-deficiëntie, Hurler-, Hurler-Scheie- en Scheie-syndromen).

Mucopolysaccharidose type I is een autosomaal recessieve aandoening die het gevolg is van een verminderde activiteit van lysosomale alfa-iduronidase, een stof die betrokken is bij het metabolisme van glycosaminoglycanen. De ziekte wordt gekenmerkt door progressieve aandoeningen van de inwendige organen, het skelet, psychoneurologische en cardiopulmonale aandoeningen.

ICD-10-code

• E76 Stoornissen van het glycosaminoglycanmetabolisme.
• E76.0 Mucopolysaccharidose, type I.

Epidemiologie

Mucopolysaccharidose I is een panetnische ziekte met een gemiddelde incidentie van 1 op de 90.000 levendgeborenen. De gemiddelde incidentie van het Hurler-syndroom in Canada is 1 op de 100.000 levendgeborenen, het Hurler-Scheie-syndroom 1 op de 115.000 en het Scheie-syndroom 1 op de 500.000.

Classificatie

Afhankelijk van de ernst van de klinische symptomen van de ziekte worden drie vormen van mucopolysacharidose I onderscheiden: het Hurler-, Hurler-Scheie- en Scheie-syndroom.

Oorzaken van mucopolysaccharidose type I

Mucopolysaccharidose I is een autosomaal recessieve ziekte die het gevolg is van mutaties in het structurele gen van lysosomale alfa-L-iduronidase.

Het alfa-L-iduronidasegen - IDUA - bevindt zich op de korte arm van chromosoom 4 op locus 4p16.3. Er zijn momenteel meer dan 100 verschillende mutaties in het IDUA-gen bekend . De meeste bekende mutaties zijn puntmutaties in verschillende exonen van het IDUA-gen . Twee veelvoorkomende mutaties zijn kenmerkend voor blanken: Q70X en W402X.

De meest voorkomende mutatie bij patiënten uit de Russische bevolking is de Q70X-mutatie. De frequentie hiervan is 57%, vergelijkbaar met de Q70X- frequentie in de Scandinavische bevolking (62%). De frequentie van de W402X-mutatie, die voorkomt in 48% van de gevallen van mucopolysacharidose I in een aantal Europese populaties, bedraagt 5,3% in de Russische bevolking.

Pathogenese van mucopolysaccharidose type I

Het enzym aL-iduronidase is betrokken bij het metabolisme van twee glycosaminoglycanen: dermatansulfaat en heparansulfaat. Omdat iduronzuur een onderdeel is van dermatansulfaat en heparansulfaat, is bij deze ziekte de intralysosomale afbraak van deze glycosaminoglycanen verstoord. Deze glycosaminoglycanen hopen zich overal op in lysosomen: in kraakbeen, pezen, periost, endocardium en vaatwand, lever, milt en zenuwweefsel. Oedeem van de pia mater veroorzaakt een gedeeltelijke afsluiting van de subarachnoïdale ruimten, wat leidt tot progressieve interne en externe hydrocefalie.

De cellen van de hersenschors, thalamus, romp en voorhoorns worden aangetast. Gewrichtsstijfheid is het gevolg van metafysaire deformatie, en de verdikking van het gewrichtskapsel is secundair aan de afzetting van glycosaminoglycanen en fibrose. Luchtwegobstructie is het gevolg van vernauwing van de trachea, verdikking van de stembanden en overmatig oedeemweefsel in de bovenste luchtwegen.

Symptomen van mucopolysaccharidose type I

Mucopolysacharidose, type IH (syndroom van Hurler)

Bij patiënten met het Hurler-syndroom manifesteren de eerste klinische tekenen van de ziekte zich in het eerste levensjaar, met een piek van manifestatie tussen 6 en 12 maanden. In sommige gevallen worden een lichte vergroting van de lever en navel- of lies-scrotale hernia's vanaf de geboorte waargenomen. De diagnose wordt meestal gesteld tussen 6 en 24 maanden oud. Karakteristieke veranderingen in gelaatstrekken volgens het gargoyilisme-type worden duidelijk tegen het einde van het eerste levensjaar: een groot hoofd, prominente voorhoofdsbeentjes, een brede neusbrug, korte neusholtes met naar buiten gedraaide neusgaten, een halfopen mond, een grote tong, dikke lippen, tandvleeshyperplasie en onregelmatige tanden. Andere frequente manifeste symptomen zijn stijfheid van kleine en grote gewrichten, kyfose van de lumbale wervelkolom (lumbale gibbus), chronische otitis media en frequente infectieziekten van de bovenste luchtwegen. Bijna alle patiënten met het syndroom van Hurler, evenals met andere vormen van mucopolysacharidose, hebben een dichte huid die aanvoelt. Hypertrichose komt vaak voor. Bij geïsoleerde patiënten jonger dan 1 jaar begon de ziekte met de ontwikkeling van acuut hartfalen veroorzaakt door endocardiale fibroelastose. Naarmate de ziekte vordert, komen er symptomen bij die wijzen op betrokkenheid van de interne organen, het cardiopulmonale, centrale en perifere zenuwstelsel bij het pathologische proces. De belangrijkste neurologische symptomen zijn verminderde intelligentie, vertraagde spraakontwikkeling, veranderingen in spierspanning, peesreflexen, schade aan de hersenzenuwen, gecombineerd geleidings- en perceptief gehoorverlies. Progressieve ventriculomegalie leidt vaak tot de ontwikkeling van communicerende hydrocefalie. Tegen het einde van het eerste en het begin van het tweede levensjaar ontstaan hartruisen, later ontstaan verworven aorta- en mitralisklepdefecten. Tegen het einde van het tweede levensjaar worden hepatosplenomegalie en karakteristieke skeletafwijkingen van het type multipele dysostose vastgesteld: korte nek, groeiachterstand, totale platyspondylie, lumbale gibbus, stijfheid van kleine en grote gewrichten, heupdysplasie, valgusafwijkingen van de gewrichten, veranderingen in de handen zoals een "klauwpoot", ton- of klokvormige vervorming van de borstkas. Progressieve hoornvliestroebeling, megalocornea, glaucoom, congestieve papil en/of gedeeltelijke atrofie ervan worden vaak waargenomen.

Vroege radiologische tekenen zijn ribdeformatie (van het "roeiriemtype") en ovoïde deformatie van de wervellichamen, overmatige trabeculatie van de diafysen van de lange buisvormige botten in combinatie met insufficiëntie in het gebied van de metafysen en epifysen. Naarmate de ziekte vordert, ontstaat macrocefalie met verdikking van de botten van de schedel, voortijdige sluiting van de lambdoïde en sagittale naden van de schedel, verkleining van de oogkassen en uitzetting van de achterkant van de sella turcica. Patiënten overlijden meestal vóór de leeftijd van 10 jaar aan luchtwegobstructie, luchtweginfecties en hartfalen.

Mucopolysacharidose type IH/S (syndroom van Hurler-Scheie). Het klinische fenotype van het syndroom van Hurler-Scheie bevindt zich tussen het syndroom van Hurler en het syndroom van Scheie in en wordt gekenmerkt door langzaam progressieve aandoeningen van de inwendige organen, het skelet, een lichte verstandelijke beperking of de afwezigheid daarvan. De ziekte manifesteert zich meestal op de leeftijd van 2-4 jaar. De belangrijkste klinische aandoeningen zijn hartschade en de ontwikkeling van het obstructieve bovensteluchtwegsyndroom. Sommige patiënten hebben een totale spondylolisthesis, wat kan leiden tot compressie van het ruggenmerg. De meeste patiënten overleven tot in hun dertigste levensjaar. De belangrijkste doodsoorzaak is acuut cardiovasculair en pulmonaal falen.

Mucopolysaccharidose, type IS (syndroom van Scheie)

In de initiële classificatie van mucopolysaccharidosen, vóór de ontdekking van het primaire biochemische defect bij het Scheie-syndroom, werd het geclassificeerd als een apart type: mucopolysaccharidose V. Het Scheie-syndroom is het mildste beloop van de ziekte, vergeleken met andere vormen van mucopolysaccharidose I. Het wordt gekenmerkt door gewrichtsstijfheid, aorta-hartafwijkingen, hoornvliesvertroebeling en tekenen van multipele botdysostose. De eerste symptomen manifesteren zich meestal tussen de leeftijd van 5 en 15 jaar. De belangrijkste klinische symptomen zijn skeletafwijkingen in de vorm van gewrichtsstijfheid met de ontwikkeling van het carpaal tunnelsyndroom. Oftalmologische aandoeningen omvatten hoornvliesvertroebeling, glaucoom en pigmentdegeneratie van het netvlies. Sensorineuraal gehoorverlies is een late complicatie van de ziekte. Obstructief syndroom van de bovenste luchtwegen leidt vaak tot de ontwikkeling van slaapapneu, waarvoor in sommige gevallen de plaatsing van een tracheostoma vereist is. Cervicale myelopathie komt minder vaak voor dan bij het Hurler-Scheie-syndroom. Aortaklepstenose met circulatoir falen en hepatosplenomegalie worden vaak waargenomen. De intelligentie is bij dit syndroom niet aangetast, of er wordt een lichte cognitieve stoornis waargenomen.

Diagnose van mucopolysaccharidose type I

Laboratoriumonderzoek

Bevestigende biochemische diagnostiek van mucopolysacharidose I omvat het bepalen van de uitscheiding van glycosaminoglycanen in de urine en het meten van de activiteit van lysosomale aL-iduronidase. De totale uitscheiding van glycosaminoglycanen in de urine neemt toe. Hyperuitscheiding van dermatansulfaat en heparansulfaat wordt ook waargenomen. De activiteit van aL-iduronidase wordt gemeten in leukocyten of huidfibroblastenkweek met behulp van kunstmatige fluorogene of chromogene substraten.

Prenatale diagnostiek is mogelijk door de activiteit van aL-iduronidase te meten in een vlokkentest bij 9-11 weken zwangerschap en/of door het GAG-spectrum te bepalen in vruchtwater bij 20-22 weken zwangerschap. Bij families met een bekend genotype is DNA-diagnostiek mogelijk.

Functionele studies

Röntgenonderzoek bij patiënten met het syndroom van Hurler toont typische tekenen van zogenaamde multipele botdysostose. MRI van de hersenen toont meerdere cysten in de periventriculaire gebieden van de witte stof van de hersenen, het corpus callosum en, minder vaak, de basale ganglia, tekenen van hydrocefalie; in zeldzame gevallen hersenafwijkingen zoals lissencefalie en Dandy-Walker-malformatie.

Differentiële diagnostiek

Differentiële diagnostiek wordt zowel binnen de groep van mucopolysacharidosen als bij andere lysosomale stapelingsziekten uitgevoerd: mucolipidosen, galactosialidose, sialidose, mannosidose, fucosidose, GM1-gangliosidose.

Behandeling van mucopolysaccharidose type I

Bij het syndroom van Hurler is beenmergtransplantatie geïndiceerd, wat het beloop van de ziekte radicaal kan veranderen en de prognose kan verbeteren. Deze procedure kent echter veel complicaties en wordt uitgevoerd in de vroege stadia van de ziekte, voornamelijk tot de leeftijd van 1,5 jaar. Momenteel is er een geneesmiddel ontwikkeld voor enzymvervangingstherapie bij mucopolysacharidose I: aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), dat geregistreerd is in Europa, de VS en Japan; het wordt gebruikt voor de behandeling van extraneurale aandoeningen bij mucopolysacharidose I. Het geneesmiddel is geïndiceerd voor de correctie van milde vormen van mucopolysacharidose I (syndroom van Hurler-Scheie en Scheie). Het geneesmiddel wordt wekelijks intraveneus, infuus, langzaam toegediend in een dosis van 100 E/kg. Voor de behandeling van het syndroom van Hurler met ernstige neurologische complicaties is het geneesmiddel minder effectief, omdat het enzym de bloed-hersenbarrière niet passeert.

[ 1 ], [ 2 ]