Mucopolysacharidose, type I: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Mucopolysaccharidosis, type I (Synoniemen: enzymdeficiëntie van lysosomaal aL-iduronidase, syndromen van Hurler, Gurler-Scheye en Sheie).

Mucopolysaccharidose type I - een autosomaal recessieve ziekte die optreedt als gevolg van verminderde activiteit van het lysosomale aL-iduronidazy, dat betrokken is bij het metabolisme van glycosaminoglycanen. De ziekte wordt gekenmerkt door progressieve stoornissen van de inwendige organen, het botstelsel, psychoneurologische en cardiopulmonale aandoeningen.

ICD-10 code

• E76 Stoornissen van het glycosaminoglycaanmetabolisme.
• E76.0 Mucopolysaccharidosis, type I.

Epidemiologie

Mucopolysaccharidosis I - een pan-etnische aandoening met een frequentie van voorkomen in een populatie van gemiddeld 1 per 90.000 levendgeborenen. De gemiddelde incidentie van het Hurler-syndroom in Canada is 1 per 100.000 levendgeborenen, het Hurler-Scheye-syndroom is 1 op 115.000 en het Scheye-syndroom is 1 op 500.000.

Classificatie

Afhankelijk van de ernst van de klinische symptomen van de ziekte zijn er drie vormen van mucopolysaccharidose I: de syndromen van Hurler, Gurler-Scheye en Sheie.

Oorzaken van mucopolysaccharidosis type I

Mucopolysaccharidosis I is een autosomale recessieve ziekte die optreedt als gevolg van mutaties in het structurele gen van lysosomaal alfa-L-iduronidase.

Het alfa-L-iduronidase-gen IDUA- bevindt zich op de korte arm van chromosoom 4 op de locus 4p16.3. Tot op heden zijn er meer dan 100 verschillende mutaties in het IDUA- gen . Het overwegende aantal bekende mutaties zijn punctaat in verschillende exons van het IDUA- gen . Voor blanken worden gekenmerkt door twee frequente mutaties Q70X en W402X.

De meest voorkomende mutatie bij patiënten uit de Russische populatie is de Q70X- mutatie . De frequentie is 57%, wat vergelijkbaar is met de frequentie van Q70X in de Scandinavische bevolking (62%). De frequentie van mutatie W402X, die voorkomt in 48% van de gevallen van mucopolysaccharidose I in een aantal Europese populaties, is in de Russische bevolking 5,3%.

Pathogenese van type I mucopolysacharidose

Het enzym aL-iduronidaza betrokken bij het metabolisme van beide glycosaminoglycanen - dermatansulfaat en heparansulfaat. Aangezien iduronzuur is lid van dermatansulfaat en heparansulfaat bij deze ziekte gebroken vnutrilizosomny verval van deze glycosaminoglycanen, die overal ophopen in lysosomen: in kraakbeen, pees, periosteum, endocardium en de vaatwand, lever, milt en zenuwweefsel. Pia oedeem veroorzaakt gedeeltelijke afsluiting subarachnoïdale ruimte, waardoor binnenste en buitenste progressieve hydrocephalus.

De cellen van de hersenschors, thalamus, romp, voorhoorns worden beïnvloed. De stijfheid van de gewrichten is het resultaat van de vervorming van de metafysen, de verdikking van de gewrichtscapsule is ondergeschikt aan de depositie van glycosaminoglycanen en fibrose daarin. Obstructie van de luchtwegen is een gevolg van vernauwing van de luchtpijp, verdikking van de stembanden, overtolligheid van de oedemateuze weefsels in de bovenste luchtwegen.

Symptomen van mucopolysaccharidosis type I

Mucopolysaccharidosis, type IH (Hurler-syndroom)

Bij patiënten met Hurler syndroom, de eerste klinische verschijnselen van de ziekte verschijnen in het eerste jaar van het leven, met een piek van demonstraties van 6 tot 12 maanden. In sommige gevallen, vanaf de geboorte was er een lichte vergroting van de lever, umbilical of lies-scrotum hernia. Meestal wordt de diagnose gesteld op de leeftijd van 6 tot 24 maanden. Karakteristieke veranderingen in aanwezigheid type gargoilizma kenmerken zullen duidelijk worden aan het eind van het eerste levensjaar: groot hoofd, uitstekende frontale hopen, brede neusbrug, korte neus met de binnenstebuiten neusgaten open mond, grote tong, dikke lippen, gingivale hyperplasie, onregelmatige tanden. Andere veel voorkomende symptomen manifestnye - stijfheid van kleine en grote gewrichten, kyphose van de lumbale wervelkolom (lumbale Gibus), chronische otitis en herhaalde infecties van de bovenste luchtwegen. Bijna alle patiënten met Hurler syndroom, evenals in andere soorten mucopolysaccharidosis, huid strak gevoel. Hypertrichosis komt vaak voor. In individuele patiënten onder de leeftijd van 1 jaar, de ziekte maakte zijn debuut met de ontwikkeling van congestief hartfalen, veroorzaakt door endocardiale fibroelastosis. Naarmate de ziekte voortschrijdt verbonden symptomen wijzen op betrokkenheid bij het ziekteproces van ingewanden, hart, longen, centrale en perifere zenuwstelsels. Toonaangevende neurologische symptomen - verminderde intelligentie, vertraagde spraakontwikkeling, veranderingen in spierspanning, peesreflexen, hersenzenuwen, de gecombineerde geleidend en perceptief gehoorverlies. Progressive ventriculomegaly leidt vaak tot de ontwikkeling van communiceren waterhoofd. Tegen het einde van het eerste en het begin van het tweede jaar van het leven lijken een hartruis, en later vormden de verworven aorta en mitralisklep hartafwijkingen. Tegen het einde van het tweede levensjaar openbaren hepatosplenomegalie en karakteristieke skeletaandoeningen type meervoudige dysostosis: korte hals, groeivertraging, totale platispondiliyu, lumbale Gibus, stijfheid van de kleine en grote gewrichten, heupdysplasie, valgus van de getroffen gewrichten, de overgang van de borstels van het type "klauwen benen", de vervorming van de borst in de vorm van een tonvormig of klokvormige. Vaak is er een geleidelijke vertroebeling van de cornea, megalocornea, glaucoom, congestief optische schijf en / of de gedeeltelijke atrofie.

Vroege radiografische tekenen - de randen van de vervorming (vergelijkbaar met "roeien") en eivormige vervorming van de wervellichamen, overmatige trabeculation diafyse van de pijpbeenderen, gecombineerd met de storing in de metafysaire en epifyse. Naarmate de ziekte voortschrijdt gevormde macrocefalie verdikking calvarial botten, lyambdovidnogo voortijdige sluiting van craniale hechtingen en sagittale verminderen baan expansie sella rugleuning. Patiënten sterven meestal op de leeftijd van maximaal 10 jaar na obstructie van de luchtwegen, infecties van de luchtwegen, hartfalen.

Mucopolysaccharidose typen IH / S (Hurler-Scheie syndroom) klinisch fenotype-Mucopolysacharidose I Sheye neemt een tussenpositie tussen Hurler syndroom en Sheye wordt gekenmerkt door langzaam progressieve aandoeningen van de ingewanden, bot, long vermindering of gebrek aan intelligentie. De ziekte begint meestal op de leeftijd van 2-4 jaar. Major klinische stoornissen - hartfalen en ontwikkeling van obstructieve bovenste luchtwegen syndroom. Sommige patiënten ervaren totale spondylolisthesis, wat kan leiden tot compressie van het ruggenmerg. De meeste patiënten leven tot het derde decennium van hun leven. De belangrijkste oorzaak van de dood - acute cardiovasculaire en pulmonale insufficiëntie.

Mucopolysaccharidosis, type IS (Scheye-syndroom)

De eerste indeling van mucopolysaccharidosis vóór de opening van de primaire biochemische defect syndroom Sheye, werd geïsoleerd als een apart soort - V. Mucopolysaccharidosis syndroom Sheye - de mildste van het ziekteverloop bij andere vormen van mucopolysaccharidose I, wordt gekenmerkt door stijfheid en aorta hartafwijkingen, corneale troebeling en tekenen van botdysostose met meerdere botten. De eerste symptomen verschijnen meestal tussen de leeftijd van 5 tot 15 jaar. Toonaangevende klinische symptomen - skeletaandoeningen in de vorm van gezamenlijke stijfheid aan de ontwikkeling van het carpale tunnel syndroom. Oogheelkundige aandoeningen omvatten het hoornvlies, glaucoom en retinitis pigmentosa. Perceptief gehoorverlies is een latere complicatie van de ziekte. Obstructieve bovenste luchtwegen syndroom leidt vaak tot apneu, die in sommige gevallen vragen om de oprichting van een tracheotomie slapen. Myelopathie cervicale ruggenmerg minder voor dan in Mucopolysacharidose I-Sheye. Vaak markeren aortastenose met onvoldoende bloedcirculatie en hepatosplenomegalie. Intelligentie met dit syndroom hebben geen last of kijken lichte cognitieve stoornissen.

Diagnose van type I mucopolysacharidose

Laboratoriumonderzoek

De bevestigende biochemische diagnose van mucopolysaccharidose I bestaat uit het bepalen van het niveau van glycosaminoglycan-excretie in de urine en meting van de activiteit van lysosomaal aL-iduronidase. De totale uitscheiding van Glycosaminoglycanen in de urine neemt toe. Ook wordt hyperexcretie van dermataansulfaat en heparaansulfaat waargenomen. De activiteit van aL-iduronidase wordt gemeten in leukocyten of in de kweek van huidfibroblasten met behulp van kunstmatige fluorogene of chromogene substraten.

Prenatale diagnose is mogelijk door het meten van de activiteit van aL-iduronidazy biopsie van chorion villi bij 9-11 weken zwangerschap en / of bepalen van het spectrum van GAG in het vruchtwater bij 20-22 weken zwangerschap. Voor families met een bekend genotype is het mogelijk om DNA-diagnostiek uit te voeren.

Functioneel onderzoek

Bij röntgenfoto's bij patiënten met het syndroom vertoont de Hurler typische symptomen van de zogenaamde multiple-bone dysostosis. Met MRI van de hersenen worden meerdere cysten aangetroffen in periventriculaire gebieden van witte hersenweefsel, corpus callosum, minder vaak basale ganglia, tekenen van hydrocephalus; in zeldzame gevallen - hersenmisvormingen in de vorm van lissencefalie, misvorming van de Dandy Walker.

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose is binnen mucopolysacharidose onderscheiden categorieën, en andere lysosomale stapelingsziekten: mukolipi doses galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, Fucosidose, GM1-gangliosidose.

Behandeling van mucopolysaccharidosis type I

Wanneer Hurler syndroom is een beenmergtransplantatie, die dramatisch het verloop van de ziekte kan veranderen en verbeteren prognose, maar deze procedure heeft veel complicaties en wordt gehouden in de vroege stadia van de ziekte, vooral in de leeftijd van 1,5 jaar. Momenteel is een medicijn ontwikkeld voor enzymvervangingstherapie van mucopolysaccharidosis I-aldurazim (Aldurazyme, Genzyme), dat is geregistreerd in Europa, de VS, Japan; het wordt gebruikt voor de behandeling van extra neurale stoornissen in mucopolysaccharidose I. Het medicijn is geïndiceerd voor de correctie van zachte vormen van mucopolysaccharidose I (de syndromen van Hurler-Scheye en Sheie). Het geneesmiddel wordt wekelijks toegediend, intraveneus, infuus, langzaam, in een dosis van 100 eenheden / kg. Voor de behandeling van het Hurler-syndroom met ernstige neurologische complicaties is het medicijn minder effectief, omdat het enzym niet door de bloed-hersenbarrière dringt.

[1], [2]