Mucopolysacharidose, type II: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Mucopolysaccharidose type II (synoniem: lysosomaal enzym deficiëntie iduronate-2-sulfatase (aL-iduronosulfatsulfatazy), Gunter syndroom (Hunter)).

Mucopolysaccharidose type II - aaneengeschakeld met X-gebonden recessieve aandoening als gevolg van verminderde activiteit lysosomaal iduronate-2-sulfatase, dat betrokken is bij het metabolisme van glycosaminoglycanen. MPS II wordt gekenmerkt door progressieve psychoneurologische aandoeningen, hepatosplenomegalie, cardiopulmonale aandoeningen, botafwijkingen. Tot op heden zijn 2 gevallen van de ziekte bij meisjes beschreven die zijn geassocieerd met de inactivatie van het tweede, normale, X-chromosoom.

ICD-10 code

• E76 Stoornissen van het glycosaminoglycaanmetabolisme.
• E76.1 Mucopolysaccharidosis, type II.

Epidemiologie

Mucopolysaccharidose II is een pan-etnische aandoening met een gemiddelde incidentie in de wereld van maximaal 1 op 75.000 pasgeborenen van pasgeborenen. De incidentie van de ziekte in de populatie varieert van 1 op 165.000 (Australië) tot 1 op 34.000 (Israël) bij levende pasgeboren jongens.

Oorzaken en pathogenese van mucopolysaccharidose II

Ontwikkeling II mucopolysaccharidosis door mutaties in het structurele gen lysosomale iduronate-2-sulfatase - IDS, op de lange arm van het X-chromosoom op een plaats Xq28. Meer dan 300 verschillende mutaties in het IDS-gen zijn nu beschreven. 53,4% up puntmutaties (missense en nonsense) mutaties, 26,1% - kleine deleties en inserties, 11,2% - grote deleties en aanpassingen IDS gen 9,3% - splitsingsplaats mutatie. De meeste gevonden mutaties zijn uniek. Voor Russische patiënten toonde DNA-analyse van het IDS-gen aan dat belangrijke deleties en herschikkingen van het IDS-gen slechts 5,4% van het aantal gevonden mutaties uitmaken.

In de literatuur worden relatief frequente mutaties in het IDS-gen in het gebied van CpG-dinucleotiden (de zogenaamde "hot spots" van mutagenese) beschreven. De frequentie van dergelijke mutaties is 15,2%. Volgens de verzamelde gegevens van verschillende laboratoria in de wereld, is ongeveer 5% van de gevallen van de ziekte van Gunther te wijten aan mutaties die de novo zijn ontstaan. Mutaties in het gen voor het lysosomale iduronaat-2-sulfatase leidt tot verstoring van de structuur en / of functie van het enzym en de ophoping in de lysosomen glycosaminoglycanen - dermatansulfaat en heparansulfaat. De pathogenese van het Gunter-syndroom is vergelijkbaar met de pathogenese van het Hurler-syndroom.

Symptomen van mucopolysaccharidose II

Het klinische fenotype is uiterst heterogeen en redelijk voorwaardelijk onderverdeeld in een zware en lichte vorm, wat in feite een continuüm van klinische fenotypen vertegenwoordigt die in ernst verschillen. Bij patiënten met ernstige mucopolysaccharidose II worden klinische symptomen waargenomen die lijken op die van het Hurler-syndroom, maar er is geen troebeling van het hoornvlies in het Gunther-syndroom en de progressie van de ziekte is langzamer. Meestal manifesteert de ernstige vorm van het Gunther-syndroom zich op de leeftijd van 1 tot 3 jaar. Bij dergelijke patiënten, tegen het tweede levensjaar, zijn er veranderingen in gelaatstrekken, zoals gargoyleisme, groeiachterstand, tekenen van botdysostose met meerdere botten en verminderde intelligentie. Vaak vinden "Mongoloid spots" in de lumbosacrale regio, hirsutisme, verruwing en verdikking van de huid. Sommige patiënten merken gelokaliseerde veranderingen in de huid in de vorm structuren die lijken op zee kiezels ivoor, meestal gelegen aan de interscapular regio, borstbeen, nek en symmetrisch posterior axillairlijn. Dergelijke huidveranderingen zijn specifiek voor dit type mucopolysaccharidose. De meeste patiënten hebben gastro-enterologische aandoeningen in de vorm van chronische diarree. Onder de neurologische aandoeningen vaak waargenomen symptomen van progressieve communicatie hydrocephalus, spastische paraplegie als gevolg van compressie van het ruggenmerg en progressieve doofheid. Net zoals bij het Hurler-syndroom. Let op hepatosplenomegalie, stijfheid van grote en kleine gewrichten, cardiopulmonale stoornissen. Dodelijke afloop vindt meestal plaats in het tweede decennium van zijn leven door progressieve neurologische aandoeningen.

De longvorm lijkt sterk op het Scheye-syndroom (MPS IS); want het wordt gekenmerkt door normale intelligentie met langzaam voortschrijdende somatische pathologie en langzaam voortschrijdende meervoudige bot dysostose. De ziekte manifesteert zich op de leeftijd van 3-8 jaar of in het geval van goedaardige vormen in 10-15 jaar. De belangrijkste klinische symptomen van deze vorm van de ziekte zijn obstructief bovenste luchtwegsyndroom, verworven hartafwijkingen, gehoorverlies, gezamenlijke stijfheid. De levensverwachting varieert in een zeer breed bereik en is afhankelijk van de ernst van de somatische pathologie: deze kan normaal zijn (beschreven door een patiënt van 87 jaar oud), maar kan aanzienlijk worden verminderd (tweede-derde levensdecennium). De meest voorkomende doodsoorzaak is hartfalen of luchtwegobstructie.

Diagnose van mucopolysaccharidose II

Laboratoriumonderzoek

Om de ziekte van Hunter te bevestigen, wordt een bepaling gedaan van het niveau van uitscheiding van glycosaminoglycanen in de urine en de meting van de activiteit van lysosomaal iduronaat-2-sulfatase. In het geval van mucopolysaccharidose II in de urine neemt de totale excretie van glycosaminoglycanen toe en is er sprake van hyperexcretie van dermataansulfaat en heparaansulfaat. Activiteit van iduronaat-2-sulfatase wordt gemeten in leukocyten of kweken van huidfibroblasten met behulp van een kunstmatig fluorogeen substraat. Gezien de prevalentie van unieke mutaties in het IDS- gen , is het uitvoeren van de DNA-analyse een zeer lange en complexe diagnostische procedure. De bepaling van moleculaire defecten die leiden tot de ziekte van Hunter is meer een wetenschappelijke interesse, die bijdraagt aan het begrip van de fenotype-genotypische correlaties bij ziekten en mogelijk het creëren van bepaalde selectiecriteria voor daaropvolgende effectieve behandeling. Indien nodig, voor behandeling, de definitie van dragerschap, of als prenatale diagnose is gepland in belaste families, is het mogelijk om individueel te zoeken naar familiemutaties.

In het geval van mucopolysaccharidose II kunnen ook indirecte DNA-diagnosemethoden worden gebruikt op basis van het onderzoek van X-chromosoomloci dichtbij het IDS- gen .

Prenatale diagnose is mogelijk door het meten van de activiteit van iduronaat-2-sulfatase de biopsie van chorion villi bij 9-11 weken zwangerschap en / of bepalen van het spectrum van GAG in het vruchtwater bij 20-22 weken zwangerschap. Voor families met een bekend genotype of een informatieve verdeling van polymorfe markers van het X-chromosoom, is het mogelijk om DNA-diagnostiek uit te voeren in de vroege stadia van de zwangerschap.

Functioneel onderzoek

Met MRI van de hersenen bij patiënten met mucopolysaccharidose II, wordt een toename van de signaalintensiteit in de projectie van witte stof, ventriculomegalie, uitzetting van perivasculaire en subarachnoïdale ruimten waargenomen.

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose is binnen mucopolysacharidose onderscheiden categorieën, en andere lysosomale stapelingsziekten: mucolipidose, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, Fucosidose, GM1-gangliosidose.

Behandeling van mucopolysaccharidose II

Symptomatische therapie wordt uitgevoerd. De bereiding van idursulfase (elapraza) is geregistreerd in Europese landen, de VS voor de behandeling van mucopolysaccharidose, type II (ziekte van de jager). Het medicijn is geïndiceerd voor de correctie van milde en matige ernst van de ziekte en extra-neurale complicaties in ernstige vorm. Het geneesmiddel wordt wekelijks toegediend, intraveneus, door druppel, in een dosis van 2 mg / kg.

[1], [2], [3], [4]