Multiple Sclerose - Oorzaken en pathogenese

Oorzaken van multiple sclerose

De oorzaak van multiple sclerose blijft onbekend. Er is geen overtuigend bewijs dat een virus of een andere infectieuze agens de enige oorzaak van deze ziekte is. Virussen worden echter beschouwd als de meest waarschijnlijke etiologische factor van de ziekte, wat wordt ondersteund door epidemiologische gegevens en enkele van hun welbekende eigenschappen. Bepaalde virussen kunnen de toestand van het immuunsysteem beïnvloeden, in een latente vorm in het centrale zenuwstelsel (CZS) blijven bestaan en demyelinisatie in het CZS veroorzaken. Bovendien hebben patiënten met multiple sclerose volgens sommige gegevens een veranderde immuunreactiviteit op sommige veelvoorkomende virussen, waaronder een verhoogde reactie op mazelenvirussen. Subacute scleroserende panencefalitis, een zeldzame complicatie van een mazeleninfectie die zich vele jaren na een ogenschijnlijk gunstige genezing van de ziekte manifesteert, kan dienen als model voor de persistentie van virussen in het CZS. Sommige virussen en sommige bacteriën kunnen in verband worden gebracht met de ontwikkeling van acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM). Het is meestal een monofasische demyeliniserende ziekte, pathologisch vergelijkbaar met, maar niet identiek aan, multiple sclerose. Het hondenziektevirus, dat nauw verwant is aan het mazelenvirus, wordt gezien als Kurtzke's "primaire aandoening van multiple sclerose", waarmee de inheemse Faeröer-bevolking besmet raakte via honden die door Britse troepen naar de eilanden waren gebracht. Het Theiler-muiene encefalomyelitisvirus, een picornavirus, is een experimenteel model voor demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel bij knaagdieren, hun natuurlijke gastheren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Omgevingsfactoren

Omgevingsfactoren, waaronder blootstelling aan virale en bacteriële agentia zoals het Epstein-Barr-virus (EBV), het humaan herpesvirus type 6 en Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], maar ook roken [ 6 ], vitaminetekort [ 7 ], dieet [ 8 ], [ 9 ] en blootstelling aan UV-straling [ 10 ] worden in verband gebracht met de ontwikkeling van multiple sclerose.

Vreemde pathogenen kunnen een nucleair antigeen hebben dat structureel homogeen is met componenten van de myelineschede, zoals proteolipide-eiwit, myeline-basiseiwit en myeline-geassocieerd glycoproteïne. Wanneer immuuncellen door deze pathogenen worden geactiveerd, treedt er dus schade aan de myelineschede op.

Er is nu bewijs dat roken een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van multiple sclerose vanwege de vorming van stikstofoxide (NO) en koolmonoxide (CO). NO is een giftig oplosbaar gas dat in pathologische concentraties neuronen en oligodendrocyten kan beschadigen [ 11 ], [ 12 ]. NO-geïnduceerde lipideperoxidatie en mitochondriale schade kunnen leiden tot apoptose van oligodendrocyten, axonale degeneratie en demyelinisatie [ 13 ].

Uit eerder onderzoek is gebleken dat blootstelling aan CO leidt tot blokkering van de zuurstofvoorziening van weefsel [ 14 ], afbraak van het myeline-basisch eiwit (MBP) en axonale schade, evenals een daaropvolgende ontstekingsreactie met invasie van geactiveerde microglia en CD4+-lymfocyten in het centrale zenuwstelsel, wat leidt tot demyelinisatie [ 15 ].

Vitaminetekort (met name vitamine D en B12) wordt beschouwd als een risicofactor voor multiple sclerose. Vitamine D is een groep vetoplosbare cholesterolverlagers, waaronder vitamine D3 (cholecalciferol) en vitamine D2 (ergocalciferol). Cholecalciferol kan in de huid worden aangemaakt door ultraviolette B-straling op 7-dehydrocholesterol, een voorloper van cholecalciferol.

In de lever wordt cholecalciferol omgezet in het prohormoon calcidiol [25(OH)D3] door hepatische hydroxylatie. In de nieren vervangt een renale hydroxylatiestap een deel van het calcidiol door calcitriol, de biologisch actieve vorm van vitamine D. In de bloedsomloop bindt calcitriol aan vitamine D-bindend eiwit en wordt het naar verschillende doelweefsels getransporteerd, van waaruit het zich bindt aan specifieke intracellulaire receptoren en een belangrijke rol speelt bij celproliferatie en -differentiatie [ 16 ]. Daarnaast speelt deze vitamine een rol bij genexpressie en immuunregulatie [ 17 ], evenals bij de inductie van apoptose van B-lymfocyten [ 18 ], IL-10-synthese [ 19 ] en de onderdrukking van pro-inflammatoire cytokinen zoals IFN-γ [ 20 ] en IL-2 [ 21 ].

Vitamine B12 is een belangrijke factor bij de vorming van componenten van de myelineschede. Een tekort aan deze vitamine kan daarom een belangrijke oorzaak zijn van neurologische aandoeningen zoals multiple sclerose. Resultaten van een eerdere studie onder patiënten met multiple sclerose lieten zien dat vitamine B12-suppletie het klinische beloop van multiple sclerose verbeterde [ 22 ].

Naast vitaminetekort is kortdurende blootstelling aan zonlicht geïdentificeerd als een potentiële risicofactor voor de ontwikkeling van multiple sclerose. De resultaten van een eerdere studie toonden een omgekeerd verband aan tussen blootstelling aan ultraviolette straling en de incidentie van multiple sclerose. Ter ondersteuning van dit verband is zonlicht een belangrijke bron van vitamine D3 en kan het door de inductie van T-regulerende (Treg) cellen en ontstekingsremmende cytokinen zoals IL-10 en TNF-α immunomodulerende effecten op het menselijk lichaam uitoefenen. MS [ 23 ].

Volgens eerdere rapporten kan voeding een omgevingsfactor zijn die betrokken is bij de ontwikkeling van multiple sclerose [ 24 ]. Uit onderzoeken is gebleken dat er een significante negatieve associatie bestaat tussen het risico op multiple sclerose en een hoge visconsumptie [ 25 ], een positief significante associatie tussen een hoge calorie-inname op basis van dierlijk vet en het risico op multiple sclerose [ 26 ], een niet-significante afname van het risico tussen de incidentie van multiple sclerose en een hogere visconsumptie van linolzuur, en een positief significante associatie tussen obesitas bij adolescente meisjes en het risico op multiple sclerose [ 27 ].

Mogelijke mechanismen van virusgeïnduceerde demyelinisatie

• Directe virale blootstelling
• Virale penetratie in oligodendrocyten of Schwann-cellen veroorzaakt demyelinisatie door cellyse of verandering van het cellulaire metabolisme
• Vernietiging van het myelinemembraan door een virus of de producten ervan
• Virus-geïnduceerde immuunreactie
• Antilichaamproductie en/of celgemedieerde respons op virale antigenen op het celmembraan
• Sensibilisatie van het gastorganisme voor myeline-antigenen
• De afbraak van myeline als gevolg van een infectie, waarbij fragmenten in de algemene bloedbaan terechtkomen
• Incorporatie van myeline-antigenen in de virale envelop
• Modificatie van myelinemembraanantigenen
• Kruisreagerende antigenen van het virus en myeline-eiwitten
• Demyelinisatie als bijwerking
• Disfunctie van de regulatiemechanismen van het immuunsysteem onder invloed van virussen

Een ziekte die lijkt op spinale multiple sclerose wordt veroorzaakt door een retrovirus, humaan T-cellymfotroop virus type 1. De ziekte staat in verschillende geografische gebieden bekend als tropische spastische paraparese of hiv-geassocieerde myelopathie. Zowel tropische spastische paraparese als hiv-geassocieerde myelopathie zijn langzaam progressieve myelopathieën die worden gekenmerkt door vasculopathie en demyelinisatie. Bewijs dat multiple sclerose wordt veroorzaakt door een retrovirus blijft onduidelijk, ondanks het feit dat DNA-sequenties van humaan T-cellymfotroop virus type 1 zijn geïdentificeerd bij sommige patiënten met multiple sclerose. Massale demyelinisatie geassocieerd met subacute infectie met herpes simplex virus type 6 is ook beschreven. Er zijn aanwijzingen dat bepaalde bacteriën, met name chlamydia, betrokken kunnen zijn bij de ontwikkeling van multiple sclerose, maar ook dit moet worden bevestigd.

De rol van genetische factoren bij de ontwikkeling van multiple sclerose

De rol van raciale en etnische factoren bij het ontstaan van aanleg voor multiple sclerose is moeilijk te scheiden van de invloed van externe factoren. Zo vestigden afstammelingen van immigranten uit Scandinavië en West-Europa, gekenmerkt door een hoog risico op multiple sclerose, zich in Canada, de noordelijke en westelijke regio's van de Verenigde Staten, waar ook een relatief hoge prevalentie van multiple sclerose wordt opgemerkt. Hoewel Japan op dezelfde afstand van de evenaar ligt, is de prevalentie van multiple sclerose in dit land laag. Bovendien hebben een aantal studies aangetoond dat het risico op het ontwikkelen van de ziekte varieert tussen verschillende etnische groepen die in hetzelfde gebied wonen. Zo is de ziekte zeldzaam bij zwarte Afrikanen en onbekend bij sommige etnisch zuivere populaties van Aboriginals, waaronder de Eskimo's, Inuit, Indianen, Australische Aboriginals, de Maori-stam in Nieuw-Zeeland of de Sami-stam.

Genetische markers van aanleg voor multiple sclerose worden geïdentificeerd in studies met tweelingen en familiale gevallen van de ziekte. In westerse landen is het risico om de ziekte te ontwikkelen bij eerstegraads familieleden van een patiënt 20-50 keer hoger dan het gemiddelde voor de bevolking. De concordantiegraad bij eeneiige tweelingen bedraagt volgens verschillende studies ongeveer 30%, terwijl deze bij twee-eiige tweelingen en andere broers en zussen minder dan 5% bedraagt. Bovendien is aangetoond dat de concordantiegraad bij eeneiige tweelingen mogelijk hoger is wanneer rekening wordt gehouden met gevallen waarin magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) asymptomatische hersenletsels aan het licht brengt. Deze studies hebben geen afhankelijkheid van klinische kenmerken of ernst van de ziekte van de familiale aard vastgesteld. Specifieke genen die geassocieerd worden met multiple sclerose zijn niet geïdentificeerd en het type overdracht van de ziekte komt overeen met polygene overerving.

Genoomscreening

Er worden multicenterstudies uitgevoerd waarbij het volledige genoom wordt gescreend om mogelijke genen voor multiple sclerose te identificeren. Deze studies hebben al meer dan 90% van het menselijk genoom getest, maar hebben geen genetische markers voor de ziekte kunnen detecteren. Tegelijkertijd is een genetische link geïdentificeerd met de HLA-regio op de korte arm van chromosoom 6 (6p21), wat overeenkomt met gegevens over een verhoogde aanleg voor multiple sclerose bij personen die bepaalde HLA-allelen dragen. Hoewel Amerikaanse en Britse onderzoekers een matige link met de HLA-regio hebben aangetoond, hebben Canadese wetenschappers een dergelijke link niet gevonden, maar, net als Finse wetenschappers, wel een sterke link met een gen gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 5. Van sommige HLA-allelen is bekend dat ze geassocieerd zijn met een hoger risico op multiple sclerose, met name het HLA-DR2-haplotype (subtype Drw15). Het risico op het ontwikkelen van multiple sclerose bij blanke Europeanen en Noord-Amerikanen die het DR2-allel dragen, is vier keer hoger dan het bevolkingsgemiddelde. De voorspellende waarde van deze eigenschap is echter beperkt, omdat 30-50% van de patiënten met multiple sclerose DR2-negatief is, terwijl DR2 bij 20% van de algemene bevolking voorkomt.

Andere risicofactoren voor het ontwikkelen van multiple sclerose

Het risico op het ontwikkelen van multiple sclerose bij jonge vrouwen is twee keer zo hoog als bij mannen. Na de leeftijd van 40 jaar stabiliseert de geslachtsverhouding bij patiënten met multiple sclerose echter. De periode met het hoogste risico op het ontwikkelen van de ziekte ligt tussen de 2e en 6e levensdecade, hoewel er gevallen van multiple sclerose zijn gemeld bij jonge kinderen en ouderen. Volgens verschillende studies verschilt multiple sclerose bij kinderen niet significant van de ziekte bij volwassenen, noch wat betreft klinische manifestaties noch wat betreft het beloop. Na de leeftijd van 60 jaar ontwikkelt multiple sclerose zich zelden en in sommige klinische series vertegenwoordigen deze gevallen minder dan 1% van het totale aantal gevallen van de ziekte.

Een hogere sociaaleconomische status hangt samen met een hoger risico op de ziekte, en een eerdere virusinfectie gaat gepaard met exacerbaties van de ziekte. Er is geopperd dat fysiek trauma een oorzaak van multiple sclerose zou kunnen zijn, maar deze mening is controversieel, aangezien een dergelijk verband niet overtuigend is bevestigd door retrospectieve of prospectieve studies. Studies naar het beloop van de ziekte tijdens de zwangerschap laten zien dat de ziekteactiviteit in deze periode afneemt, maar dat in de eerste zes maanden na de bevalling het risico op exacerbaties toeneemt.

Myelino-oligodendocytisch complex

Myeline is een complexe, metabolisch actieve, gelaagde omhulling die axonen met een grote diameter omgeeft. Het wordt gevormd door dubbellaagse membraanuitgroeisels van oligodendrocyten (in het CZS) en Schwann-cellen (in het perifere zenuwstelsel - PZS). De binnenste laag van de omhulling is gevuld met het cytoplasma van de corresponderende myelinevormende cellen. Hoewel de myelineschede gevoelig is voor directe schade, kan deze ook schade oplopen wanneer de cellen die de schede vormen beschadigd raken. De myelineschede in het CZS en PZS heeft een verschillende gevoeligheid voor ontstekingsschade. Tegelijkertijd wordt myeline in het PZS minder vaak beschadigd door demyelinisatie van het CZS en vice versa. Verschillen tussen CZS- en PZS-myeline worden ook getraceerd in de samenstelling van structurele eiwitten, antigeenstructuur en functionele relaties met de corresponderende cellen. In CZS-myeline is het belangrijkste structurele eiwit het proteolipide-eiwit (50%), dat contact maakt met de extracellulaire ruimte. Het op één na meest voorkomende eiwit is myeline-basiseiwit (30%), dat zich aan de binnenkant van het dubbellaagmembraan bevindt. Andere eiwitten, hoewel in kleine hoeveelheden aanwezig, kunnen ook een antigene rol spelen in de immunopathogenese van multiple sclerose. Deze omvatten myeline-geassocieerd glycoproteïne (1%) en myeline-oligodendrocytglycoproteïne (minder dan 1%).

Omdat het myeline-oligodendrocytencomplex van het CZS meer axonen beslaat dan het myeline-lemmocytencomplex van het PZS, is het gevoeliger voor beschadiging. Zo kan één oligodendrocyt in het CZS tot 35 axonen myeliniseren, terwijl er in het PZS één Schwann-cel per axon zit.

Myeline is een stof met een hoge weerstand en een lage geleidbaarheid. Samen met de ongelijkmatige verdeling van natriumkanalen zorgt dit ervoor dat actiepotentialen ontstaan in bepaalde gespecialiseerde delen van het axon – de knopen van Ranvier. Deze knopen worden gevormd op de grens van twee met myeline bedekte gebieden. Depolarisatie van het axonmembraan vindt alleen plaats in het gebied van de knoop van Ranvier, waardoor de zenuwimpuls zich in discrete sprongen over de zenuwvezel verplaatst – van knoop naar knoop. Deze snelle en energiezuinige geleidingsmethode wordt saltatoire geleiding genoemd.

Omdat het myeline-oligodendrocytencomplex gevoelig is voor een aantal schadelijke factoren – metabole, infectieuze, ischemisch-hypoxische, inflammatoire – is demyelinisatie mogelijk bij diverse ziekten. Een veelvoorkomend kenmerk van demyeliniserende ziekten is de vernietiging van de myelineschede met relatief behoud van axonen en andere ondersteunende elementen. Een aantal andere effecten, waaronder vergiftiging met koolmonoxide of andere toxische stoffen, leverfunctiestoornissen, vitamine B12-tekort, virale infecties of postvirale reacties, moeten worden uitgesloten bij de diagnose van multiple sclerose. Primaire inflammatoire demyelinisatie bij multiple sclerose (ADEM) wordt gekenmerkt door perivasculaire infiltratie van ontstekingscellen en multifocale verspreiding van laesies in de subcorticale witte stof, waarbij de haarden symmetrisch of confluent kunnen zijn.

Pathomorfologie van multiple sclerose

Belangrijke informatie over multiple sclerose is verkregen uit vergelijkend histologisch onderzoek van demyelinisatielaesies (plaques) van verschillende leeftijden bij dezelfde patiënt, evenals uit vergelijking van patiënten met verschillende klinische kenmerken en een verschillend beloop. Sommige patiënten overleden als gevolg van het fulminante beloop van recente multiple sclerose, anderen aan bijkomende ziekten of complicaties in een laat stadium van de ziekte.

Macroscopische veranderingen in de hersenen en het ruggenmerg bij multiple sclerose zijn meestal niet scherp tot uiting te brengen. Slechts milde atrofie van de hersenschors met verwijding van de ventrikels, evenals atrofie van de hersenstam en het ruggenmerg worden opgemerkt. Dichte roze-grijze depressies die wijzen op de aanwezigheid van onderliggende plaques kunnen worden gedetecteerd op het ventrale oppervlak van de pons, medulla oblongata, corpus callosum, oogzenuwen en ruggenmerg. Plaques worden gevonden in de witte stof, soms in de grijze stof van de hersenen. Plaques bevinden zich meestal in bepaalde delen van de witte stof - bijvoorbeeld in de buurt van kleine aderen of postcapillaire venulen. Ze worden vaak gedetecteerd in de buurt van de laterale ventrikels - in die gebieden waar de subependymale aderen langs de binnenwanden lopen, evenals in de hersenstam en het ruggenmerg - waar de piaivae grenzen aan de witte stof. Individuele plaques in de periventriculaire zone hebben vaak de neiging om samen te smelten naarmate ze groter worden, vooral in het gebied van de achterhoorns van de laterale ventrikels. Discrete ovale plaques in de witte stof van de hemisferen, loodrecht op de ventrikels georiënteerd, worden Dawsonvingers genoemd. Histologisch gezien zijn het beperkte ontstekingszones met of zonder demyelinisatie die de parenchymateuze venen omringen en overeenkomen met hun radiale verloop diep in de witte stof.

Klinische en pathologische gegevens wijzen erop dat de oogzenuwen en het cervicale ruggenmerg vaak worden aangetast bij demyeliniserende aandoeningen. Aangenomen wordt dat de frequente vorming van plaques in deze structuren wordt verklaard door de mechanische uitrekking die ze ondergaan tijdens oogbewegingen of nekflexie, maar de validiteit van deze hypothese is niet bewezen. Andere hersengebieden zijn vaak betrokken: de bodem van de vierde ventrikel, de periaqueductale zone, het corpus callosum, de hersenstam en de cerebellaire banen. De verbinding tussen de grijze en witte stof van de hersenhelften (de corticomedullaire verbindingszone) kan ook betrokken zijn, maar de subcorticale U-vormige verbindingen blijven meestal intact.

Multifocale demyelinisatie is de regel bij multiple sclerose. In een autopsieserie van 70 patiënten met multiple sclerose had slechts 7% van de patiënten hersenschade (exclusief oogzenuwpathologie) zonder betrokkenheid van het ruggenmerg, en slechts 13% van de patiënten had ruggenmergschade zonder betrokkenheid van de hersenen.

Histologische veranderingen bij multiple sclerose

De vroegste veranderingen voorafgaand aan demyelinisatie blijven controversieel. In de hersenen van patiënten met multiple sclerose worden perivasculaire infiltraten, bestaande uit lymfocyten, plasmacellen en macrofagen, aangetroffen in zowel gedemyeliniseerde als normaal gemyeliniseerde witte stof. Deze cellen kunnen zich ophopen in de perivenulaire Virchow-Robin-ruimten tussen bloedvaten en het hersenparenchym, die verbonden zijn met de cerebrospinale vloeistofcirculatie. Deze gegevens kunnen worden beschouwd als bewijs voor de beslissende pathogene rol van het immuunsysteem bij multiple sclerose. Volgens indirecte tekenen treedt de ontstekingsreactie niet alleen op als gevolg van veranderingen in myeline. Dit blijkt uit de aanwezigheid van vergelijkbare perivasculaire ophopingen van lymfocyten in het netvlies, zonder gemyeliniseerde vezels, bij patiënten met multiple sclerose. Bij multiple sclerose worden perivasculaire infiltraten en focale verstoringen van de bloed-retinabarrière waargenomen.

Er zijn verschillende interpretaties voorgesteld van het mechanisme van myelinevernietiging in multiple sclerosehaarden. Sommigen geloven dat monocyten alleen fragmenten van de myelineschede absorberen die al door andere factoren zijn vernietigd. Anderen geloven dat monocyten direct betrokken zijn bij de vernietiging van myeline. Macrofaagmembranen bevatten met clathrine bedekte holtes die grenzen aan de myelineschede. Aangenomen wordt dat hier de Fc-afhankelijke interactie tussen het antilichaam en de receptor plaatsvindt, wat leidt tot opsonisatie van myeline door monocyten. Macrofagen blijken ook direct de myelineschede te penetreren, wat de vorming van blaasjes in de myeline veroorzaakt.

Myeline-afbraakproducten in het cytoplasma van macrofagen zijn markers van acute demyelinisatie. De samenstelling en ultrastructuur van deze fragmenten in macrofagen komen overeen met die van normale myeline. Naarmate de afbraak vordert, wordt de ultrastructuur vernietigd, worden er druppeltjes neutraal vet gevormd en krijgen de macrofagen een schuimachtig uiterlijk. Zulke macrofagen verdwijnen veel langzamer uit de foci en worden daar 6-12 maanden na acute demyelinisatie gedetecteerd.

"Frisse" demyelinisatiehaarden worden gekenmerkt door de aanwezigheid van grote aantallen cellen, voornamelijk B-cellen, plasmacellen, CD4 ^+- en CD8 ⁺ -T-lymfocyten en vroeg-reactieve macrofagen, die zich in de plaque en aan de randen ervan bevinden. Morfologisch gezien kunnen acute axonale veranderingen in de vorm van bolletjes worden gedetecteerd. Volledige of afgebroken remyelinisatie wordt vaak waargenomen aan de periferie van de laesies. Soms worden in deze of aangrenzende gebieden tekenen van herhaalde demyelinisatie aangetroffen. Soms is de gehele plaque geremyeliniseerd. Dergelijke plaques worden "schaduw" genoemd omdat ze zowel bij macroscopisch onderzoek als bij neuroimaging samensmelten met de omringende normale witte stof.

De oorsprong van de remyeliniserende celpopulaties blijft onbekend. De bron van remyeliniserende oligodendrocyten kan bestaan uit volwassen cellen die aan vernietiging op de plaats van de verwonding zijn ontsnapt, cellen die vanuit een aangrenzend gebied zijn gemigreerd, of juveniele oligodendrocyten die zich hebben gevormd uit voorlopercellen. Aangenomen wordt dat de mate van vernietiging van volwassen oligodendrocyten het remyelinisatiepotentieel op een bepaalde locatie bepaalt, dat zeer variabel kan zijn. Van Schwann-cellen is gemeld dat ze naar het ruggenmerg migreren en axonen remyeliniseren.

Vergeleken met normale axonen hebben remyeliniseerde axonen een dunnere myelineschede met verkorte myelinesegmenten en verbrede Ranvier-noduli. Experimentele gegevens tonen aan dat gedemyeliniseerde axonen elektrofysiologische functies kunnen herstellen, maar of dit gepaard gaat met symptoomregressie bij multiple sclerose blijft onbekend. Na remyelinisatie van experimenteel gedemyeliniseerde axonen met behulp van getransplanteerde gliacellen werd een vrijwel volledig herstel van de normale geleidbaarheid waargenomen, wat erop wijst dat celtransplantatie effectief kan zijn bij multiple sclerose.

Oude laesies met inactieve centrale zones bevatten meestal weinig macrofagen en andere ontstekingscellen, hoewel actieve demyelinisatie en ontstekingsinfiltratie aan de randen kunnen voorkomen. Chronisch gedemyeliniseerde axonen zijn ingebed in een matrix van fibreuze astrogliale uitlopers, vandaar de term sclerose. Bloedvatwanden kunnen verdikt zijn door hyalinisatie. Het remyelinisatiepotentieel lijkt lager te zijn in oude laesies dan in verse laesies, omdat ze minder levensvatbare oligodendrocyten bevatten.

Magnetic resonance imaging (MRI) is een zeer gevoelige techniek voor het in beeld brengen van plaques. Hoewel gewone MRI oedeem niet betrouwbaar onderscheidt van demyelinisatie, gliose of axonaal verlies, worden deze laesies vaak demyelinisatielaesies genoemd. Sagittale, coronale en axiale MRI-beelden van de hersenen en het ruggenmerg maken het mogelijk de topografie van de laesies bij een bepaalde patiënt te onderzoeken. Sagittale beelden van de hersenen tonen het best laesies in het corpus callosum en hun uitbreiding naar boven door de optische straling naar de cortex. Coronale beelden maken het mogelijk de locatie van laesies ten opzichte van de ventrikelwanden te bestuderen. Axiale beelden zijn het meest nuttig voor het lokaliseren en kwantificeren van laesies. Multiple sclerose-laesies verschijnen op T2-gewogen beelden als hyperintense (witte) gebieden die goed contrasteren met de donkere achtergrond van normale witte stof, maar die slecht gedifferentieerd zijn van het cerebrospinaalvocht (CSF) van de ventrikels. Op protondichtheidsbeelden hebben de laesies een hogere intensiteit dan het hersenvocht en de schijnbaar intacte witte stof, die donkerder van kleur zijn. Op FLAIR-beelden is het contrast tussen de laesie en de omliggende witte stof versterkt.

MPT, MPC en de evolutie van pathologische veranderingen bij multiple sclerose

Magnetic resonance imaging (MRI) in de dynamica maakt het mogelijk om informatie te verkrijgen over de ontwikkeling van pathologische veranderingen in de hersenen in de loop van de tijd. De integriteit van de bloed-hersenbarrière kan worden beoordeeld met behulp van een contrastmiddel - gadolinium-di-ethientriaminepenta-acetaat (Gd-DPTA) - een paramagnetisch middel dat de T1-relaxatietijd van omringende mobiele waterprotonen verlengt, waardoor foci op T1-gewogen beelden helderder lijken. De permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière hangt samen met de aanwezigheid van vesikels in endotheelcellen die Gd bevatten. Studies bij proefdieren en mensen hebben aangetoond dat de mate van contrast met Gd-DPTA de ernst van de perivasculaire ontsteking weerspiegelt. Een reeks MRI's met de introductie van Gd-DPTA toont contrast in een vroeg stadium van de ontwikkeling van laesies, dat 2 weken tot 3 maanden duurt. Naarmate de laesies minder zichtbaar worden, verdwijnen ze volledig of verschijnen ze als hyperintense gebieden op T2-gewogen beelden.

De lokalisatie van laesies op MRI komt vaak niet overeen met klinische symptomen, hoewel de activiteit van de laesies wel enigszins verband houdt met het beloop van multiple sclerose. Zo is de kans groter dat nieuwe laesies het signaal verhogen bij secundair progressieve multiple sclerose dan bij primair progressieve multiple sclerose. Deze veranderingen zijn zichtbaar op zowel T2-gewogen als T1-gewogen beelden met contrast en wijzen op de aanwezigheid van vasogeen oedeem en een verhoogd extracellulair watergehalte. De detectie van actieve laesies kan worden verbeterd door toediening van een hogere dosis Gd-DPTA.

Magnetische resonantiespectroscopie (MRS), waarmee het hersenmetabolisme in vivo kan worden gekwantificeerd, kan de axonale integriteit bepalen met behulp van protonresonantie van N-acetylaspartaat (NAA) in neuronen. Bij grotere laesies (zoals bepaald met conventionele MRI) en bij ernstigere aandoeningen is het NAA-gehalte in de laesies lager.

Immunopathogenese van multiple sclerose

De heersende mening onder experts is dat multiple sclerose gebaseerd is op een cellulaire immuunreactie gericht tegen een of meer myeline-antigenen in het centrale zenuwstelsel (CZS). Histopathologische veranderingen in de vroege fase van de ontwikkeling van een demyelinisatielaesie wijzen overtuigend op een sleutelrol van T-lymfocyten. T-helpercellen (CD4-lymfocyten) worden in een vroeg stadium in de laesie gedetecteerd en worden verondersteld de ontstekingscascade te initiëren. Suppressor/cytotoxische T-cellen (CD8-lymfocyten) worden aangetroffen aan de perimeter van de laesie en in perivasculaire ruimten en kunnen een contraregulerend effect hebben op pro-inflammatoire processen. Daarnaast wordt lokale versterking van de immuunreactiviteit gedetecteerd met de expressie van major histocompatibility complex (MHC) klasse I en II-moleculen op zowel immuun- als niet-immuuncellen, waaronder astrocyten en vasculaire endotheelcellen. Deze cellen kunnen dus mogelijk deelnemen aan de immuunrespons door myeline-autoantigenen te presenteren aan CD8- en CD4-cellen. Belangrijk is dat oligodendrocyten geen MHC-klasse I- of II-moleculen lijken te produceren, wat suggereert dat ze geen belangrijke rol spelen in de immunopathogenese. De macrofagen in de laesie worden vanuit de periferie naar het centrale zenuwstelsel (CZS) gelokaliseerd en/of zijn afkomstig van lokale microgliacellen.

Hoewel er geen specifiek autoantigeen bij multiple sclerose is geïdentificeerd, is een werkhypothese dat de ziekte gebaseerd is op een proliferatieve T-celrespons op een of meer myeline-antigenen. De specificiteit van T-celreceptoren voor myeline-antigenen in een vroeg stadium komt mogelijk niet overeen met het repertoire van T-celreceptoren in een gevorderd stadium van de ziekte, mogelijk als gevolg van het fenomeen van "epitoopexpansie", waardoor T-cellen in situ affiniteit verwerven voor een breder scala aan autoantigenen. Perifere T-cellen afkomstig van patiënten met multiple sclerose kunnen reageren met meerdere myeline-antigenen uit het centrale zenuwstelsel, waaronder myeline basic protein (MBP), proteolytic protein (PLP), myeline-associated glycoprotein (MAG) en myeline-oligodendrocyt glycoprotein (MOG). T-cellen die in staat zijn te reageren met MBP en PLB worden echter ook aangetroffen bij gezonde personen.

Als MS wordt veroorzaakt door geactiveerde myeline-gesensibiliseerde T-cellen, suggereert dit een afbraak van immuuntolerantiemechanismen. Centrale immuuntolerantie ontstaat vroeg in de thymus en omvat zowel positieve als negatieve selectie van T-cellen die MHC-antigenen herkennen, waarbij T-cellen met affiniteit voor autoantigenen worden geëlimineerd. Perifere immuuntolerantie wordt in stand gehouden door actieve onderdrukking van potentieel autoreactieve cellen. Het is nog onbekend hoe tolerantie voor CZS-antigenen ontstaat, aangezien het CZS normaal gesproken een "geprivilegieerde zone" is voor het immuunsysteem. Bewijs dat T-cellen contact maken met MHC buiten het CZS komt van de ontdekking van het Golli-MBP-gen (tot expressie gebracht in oligodendrocyten). Dit gen, dat tot expressie komt in de foetale thymus, milt en leukocyten, is mogelijk betrokken bij mechanismen van positieve of negatieve selectie van MBP-reactieve T-cellen in de thymus.

Er zijn specifieke studies uitgevoerd om te bepalen of het aantal pathogene T-celklonen beperkt is bij patiënten met multiple sclerose. De meeste van deze studies hebben de specificiteit van de alfa-bètaketen van de T-celreceptor onderzocht met behulp van genherschikking en antigeen-geïnduceerde proliferatie-assays. De bronnen van T-cellen in deze studies waren hersenweefsel, cerebrospinaalvocht en perifeer bloed. In sommige gevallen van multiple sclerose en EAE bij knaagdieren is een beperkt repertoire van de variabele regio van de alfa-bètaketen van de receptor van geactiveerde T-cellen geïdentificeerd, wat mogelijk een weerspiegeling is van specifieke reactiviteit op bepaalde fragmenten van MBP. Vergelijking van MBP-reactieve T-cellen bij verschillende patiënten en proefdiersoorten onthult een grote variabiliteit in receptorgenexpressie en MBP-specificiteit. Het feit dat personen met HLA DR2+ een hoger risico hebben op het ontwikkelen van multiple sclerose wijst op het belang van interactie met specifieke T-celreceptoren. Steinman et al. (1995) toonde aan dat bij HLA DR2+-individuen de B-cel- en T-celreacties voornamelijk gericht zijn tegen bepaalde fragmenten van de MBP-peptideketen (van 84 tot 103 aminozuren).

Dergelijke studies hebben praktische toepassingen en maken het mogelijk om peptiden te ontwikkelen die beschermende reacties kunnen blokkeren of stimuleren door de interactie tussen T-celreceptor-antigeen en MHC te beïnvloeden, die het pathologische proces in gang zet. Deze aanpak, waarbij gebruik wordt gemaakt van een aantal verschillende peptiden, is getest in EAE en in klinische studies bij patiënten met multiple sclerose. Andere T-celsubtypen spelen mogelijk ook een pathogene rol bij MS. Zo zijn T-cellen met receptoren met gamma-deltaketens (in plaats van de alfa-bètaketens die kenmerkend zijn voor CD4- en CD8-cellen) aangetroffen in multiple sclerose-laesies.

Aangenomen kan worden dat de auto-immuunreactie bij multiple sclerose een aantal pathologische mechanismen omvat, waaronder de binding van virale of bacteriële antigenen aan T-celreceptoren die mogelijk in staat zijn om te interacteren met myeline-autoantigenen (moleculaire mimicry), of polyklonale activering van T-cellen veroorzaakt door binding aan microbiële toxines (superantigenen) met gemeenschappelijke bètaketens van receptoren.

Een vroeg stadium van de ontwikkeling van demyelinisatie kan diapedese van geactiveerde lymfocyten zijn via tight junctions van endotheelcellen in de hersenen, met penetratie in perivasculaire ruimtes. Zoals reeds vermeld, kunnen endotheelcellen een rol spelen in de immuunrespons door antigenen te presenteren in complex met MHC-klasse I- en II-receptoren aan T-cellen. Endotheelcellen in de hersenen kunnen de penetratie van T-cellen door de bloed-hersenbarrière vergemakkelijken door verhoogde hoeveelheden adhesiemoleculen tot expressie te brengen, waaronder ICAM-1 (intracellulair adhesiemolecuul) en VCAM (vasculaire celadhesiemoleculen), die zich hechten aan de corresponderende liganden, namelijk LFA-1 (lymfocytfunctie-antigeen) en VLA-4 (zeer laat activeringsantigeen). Geactiveerde lymfocyten brengen ook een speciale klasse enzymen tot expressie, matrixmetalloproteïnasen genaamd, die de afbraak van type IV-collageen in de extracellulaire matrix katalyseren en migratie vergemakkelijken.

Een aantal coreceptoren en cytokinen zijn betrokken bij het initiëren, in stand houden en reguleren van de lokale immuunrespons. Het trimoleculaire complex van de T-celreceptor, antigeen en MHC zorgt voor specificiteit van de immuunrespons. Er zijn echter andere receptor-gemedieerde signalen nodig voor T-celactivatie. Een voorbeeld van zo'n signaal is de interactie van de B7.1-coreceptor op antigeenpresenterende cellen met zijn ligand (CTIA-4) op lymfocyten. Bij afwezigheid van deze coreceptorinteractie reageert de T-cel niet op het antigeen dat aan hem wordt gepresenteerd. Het blokkeren van deze interactie met CTIA-4Ig kan EAE en transplantaatafstoting voorkomen. Dit zou dus een van de veelbelovende benaderingen voor de behandeling van MS kunnen zijn.

Andere cytokine-gemedieerde signalen binnen de lokale micro-omgeving in het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen de betrokkenheid van bepaalde subtypen effectorcellen bij de reactie en de interacties tussen hen bepalen. Zo differentiëren T-helpers (CD4 ⁺ -cellen) tot het Th1-fenotype in aanwezigheid van gamma-interferon (IFN) en interleukine 12 (IL-12) en kunnen ze op hun beurt IL-2 en gamma-interferon produceren. De belangrijkste functie van Th1-cellen is het implementeren van vertraagde overgevoeligheid, wat leidt tot de activering van macrofagen. Th1-cellen worden verondersteld een sleutelrol te spelen in het pathologische proces van multiple sclerose. T-helpers (CD4 ⁺ -cellen) met het Th2-fenotype zijn betrokken bij de aanmaak van antilichamen door B-cellen, en dit subtype T-cellen produceert IL-4, -5, -6 en -10. Er is ook een Th3-fenotype geïdentificeerd, dat transformerende groeifactor bèta (TGFP) produceert.

Het is bekend dat INF macrofagen stimuleert tot de afgifte van tumornecrosefactor bèta (TNFP, oftewel lymfotoxine), wat apoptose veroorzaakt in oligodendrocytenkweek. Bovendien activeert en versterkt gamma-interferon de microbicide werking van macrofagen en induceert het de expressie van klasse II MHC-moleculen op verschillende cellen in het centrale zenuwstelsel, waaronder endotheelcellen, astrocyten en microglia. Daarnaast brengen geactiveerde macrofagen klasse II MHC-moleculen en Fc-receptoren tot expressie en produceren ze IL-1 en TNFa, die mogelijk ook een rol spelen in de pathogenese van multiple sclerose.

Interferon gamma (type II interferon) voor multiple sclerose

Het immunostimulerende effect van INFu wordt beschouwd als een centrale rol in de pathogenese van multiple sclerose. Tijdens exacerbatie van multiple sclerose wordt een toename in de activiteit van INFu-afscheidende cellen waargenomen, zowel in ongestimuleerde als in MBP-gestimuleerde culturen van perifere mononucleaire cellen. Er zijn meldingen van een toename in INFu-expressie voorafgaand aan het optreden van exacerbatiesymptomen, evenals een verhoogde INFu-spiegel in actieve foci van multiple sclerose. Bovendien bevordert INFu de expressie van adhesiemoleculen op endotheelcellen en versterkt het de proliferatieve respons van CD4+-cellen op mitogene stimulatie via een transmembraan ionkanaal. Dit fenomeen kan enigszins verband houden met het beloop van de ziekte, beoordeeld aan de hand van de dynamiek van de symptomen en MRI-gegevens.

Experimentele gegevens wijzen erop dat bij chronische progressieve multiple sclerose de IL-12-productie toeneemt, wat op zijn beurt een toename van de INF-productie door gestimuleerde CD4 ⁺ -cellen kan bevorderen. In een klinische studie bij patiënten met recidiverende multiple sclerose veroorzaakte de toediening van INF in de eerste maand exacerbaties, waardoor verdere tests moesten worden stopgezet. De patiënten vertoonden een INF-afhankelijke toename van het aantal geactiveerde monocyten (HLA-DR2+) in het perifere bloed.

Immunocorrectie bij multiple sclerose

Een van de methoden voor immunocorrectie bij multiple sclerose kan het gebruik van T-suppressoren (CD8 ⁺ -cellen) zijn. Daarnaast is aangetoond dat een aantal cytokinen inflammatoire demyelinisatie kunnen verminderen. De belangrijkste hiervan zijn INF en INFa (type I interferonen). In actieve demyelinisatiehaarden worden met behulp van speciale kleuring INFa en INFa gedetecteerd in macrofagen, lymfocyten, astrocyten en endotheelcellen, en is INFa het dominante cytokine in endotheelcellen van de onaangetaste witte stof. INFa blokkeert enkele pro-inflammatoire effecten van INFa, waaronder de expressie van MHC-klasse II-antigenen in humane astrocytenkweek, en induceert in andere experimentele modellen de HLA-DR-expressie op cellen. Bovendien voorkomt INFa de ontwikkeling van EAE bij proefdieren na systemische of intrathecale toediening van de corresponderende antigenen en verhoogt het de suppressieve functie van cellen in vitro.

Elektrofysiologie van demyelinisatie bij multiple sclerose

Een aantal pathofysiologische veranderingen belemmeren de geleiding van actiepotentialen langs gedemyeliniseerde maar structureel intacte axonen. Zonder de myelineschede met hoge weerstand en lage geleiding is het axon niet in staat een voldoende elektrische ontlading af te geven om membraandepolarisatie te veroorzaken in de knoop van Ranvier. Een verstoorde snelle saltatoire geleiding van de ene knoop naar de andere resulteert in een verminderde snelheid en geleidingsblokkade. Klinisch wordt dit het best aangetoond door onderzoek van de oogzenuwen en het chiasma. Visuele opgewekte potentiaal (VEP)-testen omvatten het meten van het occipitale signaal (P100) met oppervlakkige EEG-elektroden als reactie op veranderende visuele stimulatie. Een verhoogde P100-latentie treedt op als gevolg van demyelinisatie en ontsteking van de optische banen bij acute neuritis optica. De P100-latentie blijft vaak pathologisch verlengd, zelfs nadat het zicht weer normaal is. Deze kan verlengd zijn, zelfs zonder voorgeschiedenis van visusverlies, wat wijst op subklinische demyelinisatie van de oogzenuw. Andere opgewekte potentialen beoordelen op vergelijkbare wijze geleiding langs auditieve en somatosensorische gemyeliniseerde afferente banen. Demyelinisatie veroorzaakt ook andere klinisch significante neurofysiologische veranderingen. De temporele spreiding van actiepotentialen als gevolg van verschillende mate van demyelinisatie leidt tot verschillen in geleidingssnelheid tussen aangrenzende axonen. Dit wordt beschouwd als de reden waarom vibratiegevoeligheid eerder verloren gaat dan bij andere modaliteiten bij laesies van perifeer en centraal myeline.

Destabilisatie van het gedemyeliniseerde axonmembraan kan leiden tot autonome lokale generatie van actiepotentialen en mogelijk abnormale efaptische transmissie van het ene axon naar het andere. Dit fenomeen kan ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van "positieve" symptomen, waaronder paresthesie, pijn en paroxysmale dyskinesieën. Deze veranderingen reageren vaak goed op behandeling met natriumkanaalblokkers zoals carbamazepine of fenytoïne. Reversibele, temperatuurafhankelijke veranderingen in de functie van gedemyeliniseerde axonen kunnen de verergering van de symptomen van multiple sclerose bij een stijgende lichaamstemperatuur verklaren.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Moleculaire organisatie van gemyeliniseerde axonen

Het axonmembraan in de knoopregio is zeer geschikt om actiepotentialen te genereren, terwijl het membraan tussen de knopen relatief ongevoelig is voor depolarisatie. Het belangrijkste kenmerk van het membraan in de knoopregio is dat de dichtheid van natriumkanalen hier 100 keer hoger is dan in andere delen van het axon. De knoopregio bevat ook langzame kaliumkanalen, die de langdurige depolarisatie moduleren die optreedt tijdens hoogfrequente ontlading. Het axonmembraan in het gebied grenzend aan de knoop wordt gekenmerkt door een relatief hoge dichtheid van snelle kaliumkanalen, waarvan de activering leidt tot snelle hyperpolarisatie van het axonmembraan. Dit mechanisme voorkomt herhaalde afwijkende excitatie van de knoopregio. Vanwege de lage dichtheid van natriumkanalen in de gemyeliniseerde delen van het axon, leidt demyelinisatie ertoe dat de impuls op deze plaats verloren gaat, zonder depolarisatie te veroorzaken van impulsen in axonen die recent gedemyeliniseerd zijn.

Veranderingen die worden waargenomen in chronisch gedemyeliniseerde axonen kunnen bijdragen aan een gedeeltelijk herstel van de geleiding, wat resulteert in symptomatische verlichting na een exacerbatie. Continue (maar niet saltatoire) geleiding kan worden hersteld door de dichtheid van natriumkanalen in gedemyeliniseerde delen van het axon te verhogen. Hoewel de bron van deze extra kanalen onbekend is, kunnen ze worden geproduceerd in het cellichaam of in astrocyten grenzend aan het gedemyeliniseerde segment.

Het is aangetoond dat 4-aminopyridine (4-AP), dat snelle kaliumkanalen blokkeert, de geleiding langs gedemyeliniseerde vezels kan verbeteren. Tegelijkertijd heeft 4-AP een minimaal effect op intacte axonen, omdat myeline, dat snelle kaliumkanalen bedekt, deze ontoegankelijk maakt voor het geneesmiddel. Het klinische effect van 4-AP is bevestigd in onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose en het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom. Bij patiënten met multiple sclerose verbeterde het geneesmiddel de objectieve indices van visuele functie, waaronder de latente periode van VEP, contrastgevoeligheid en andere neurologische functies. Een gunstige reactie op het geneesmiddel werd vaker waargenomen bij patiënten met temperatuurafhankelijke symptomen, met een langere ziekteduur en een ernstiger neurologisch defect. Het vermogen van 4-AP om de geleidingsdrempel te verlagen, komt ook tot uiting in het optreden van enkele bijwerkingen, waaronder paresthesie, duizeligheid, angst en verwardheid, en bij hoge serumconcentraties - gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Momenteel vinden er klinische onderzoeken plaats naar dit medicijn bij multiple sclerose.