Multiple sclerose: oorzaken en pathogenese

Oorzaken van multiple sclerose

De oorzaak van multiple sclerose is nog onbekend. Er is geen sluitend bewijs dat een virus of een ander infectieus agens de enige oorzaak van deze ziekte is. Echter, werden virussen beschouwd als de meest waarschijnlijke oorzakelijke factor van de ziekte, die werd bevestigd door epidemiologische gegevens en sommige van hun bekende eigenschappen. Bepaalde virussen kunnen het immuunsysteem beïnvloeden, volharden in een latente vorm in het centrale en demyelinisatie veroorzaken in het centrale zenuwstelsel. Bovendien, volgens sommige bronnen, bij patiënten met multiple sclerose onthuld veranderde immuunreactiviteit voor enkele bekende virussen, waaronder verbeterde reactie op het mazelenvirus. Een zeldzame complicatie van mazelen infectie, die zich in vele jaren manifesteert na ogenschijnlijk succesvolle oplossing van de ziekte - Model persistentie van virussen in het centraal zenuwstelsel kan subacute scleroserende panencephalitis zijn. Sommige virussen en sommige bacteriën kunnen worden geassocieerd met de ontwikkeling van acute verspreide encefalomyelitis (OMEM). Dit is meestal een monofasische demyeliniserende ziekte, pathomorfologisch vergelijkbaar met multiple sclerose, maar niet identiek daaraan. Er werd aangenomen dat het virus is hondenziekte, dat dicht bij het mazelenvirus, en was de "primaire invloed van multiple sclerose» Kurtzke, die de inheemse bewoners van de Faeröer zijn gevangen van honden naar de eilanden door de Britse troepen gebracht. Murine encephalomyelitis virus Teylers betrekking tot picornavirussen, - een experimenteel model van demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel bij knaagdieren, de natuurlijke gastheren.

[1], [2], [3], [4]

Mogelijke mechanismen van door virus geïnduceerde demyelinisatie

• Directe virale blootstelling
• De penetratie van virussen in oligodentrocyten of Schwann-cellen veroorzaakt demyelinisatie door cellysis of veranderingen in cellulair metabolisme
• Vernietiging van het myelinemembraan door een virus of zijn producten
• Virus-geïnduceerde immuunrespons
• Antilichaamproductie en / of cel-gemedieerde respons in reactie op virale antigenen op het celmembraan
• Sensibilisatie van het gastheerorganisme tegen myeline-antigenen
• De afbraak van myeline onder invloed van infectie met het binnendringen van fragmenten in de totale bloedstroom
• Incorporatie van myeline-antigenen in de virale envelop
• Modificatie van myeline membraanantigenen
• Kruisreagerende antigenen van het myeline-virus en eiwitten
• Demyelinisatie als een nevenproces
• Disfunctie van regulatorische mechanismen van het immuunsysteem onder invloed van virussen

De ziekte, vergelijkbaar met de spinale vorm van multiple sclerose, wordt veroorzaakt door een retrovirus, een menselijk T-cel lymfotroop virus type I. De ziekte is in verschillende geografische gebieden bekend als tropische spastische paraparese of HIV-geassocieerde myelopathie. En tropische spastische paraparese en HIV-geassocieerde myelopathie is een langzaam progressieve myelopathie gekenmerkt door vasculopathie en demyelinisatie. Bewijs dat MS wordt veroorzaakt door een retrovirus, blijft onduidelijk, hoewel de DNA-sequentie van de humane T-cel lymfotroop virus type I werden bij sommige patiënten met multiple sclerose gedetecteerd. Beschreven als een enorme demyelinisatie gepaard met een subacute infectie met herpes simplex virus type 6 Volgens sommige rapporten, kan de ontwikkeling van multiple sclerose worden geassocieerd met bepaalde bacteriën, in het bijzonder - chlamydia, maar ze moeten ook worden bevestigd.

De rol van genetische factoren in de ontwikkeling van multiple sclerose

Rol ras of etnische factoren bij de vorming van een aanleg voor multiple sclerose moeilijk te scheiden van de invloed van externe factoren. Bijvoorbeeld, de nakomelingen van immigranten uit Scandinavië en West-Europa, worden gekenmerkt door een hoog risico op multiple sclerose, gekoloniseerd Canada, de noordelijke en westelijke regio's van de VS, die ook een relatief hoge prevalentie van multiple sclerose. Hoewel Japan zich op dezelfde afstand van de evenaar bevindt, is de prevalentie van multiple sclerose in dit land laag. Bovendien hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat het risico van het ontwikkelen van de ziekte niet hetzelfde is voor verschillende etnische groepen die in dezelfde zone leven. Zo is het een zeldzame ziekte in de Afrikaanse zwarten en onbekende in sommige etnisch zuivere populaties van inheemse, met inbegrip van de Eskimo's, de Inuit, Indiërs, Australische aboriginals, Maori in Nieuw-Zeeland of de Sami stam.

Genetische markers van predispositie voor multiple sclerose worden onthuld in de studie van tweelingen en familie-gevallen van de ziekte. In westerse landen is de dichtstbijzijnde familie van de patiënt (personen van de eerste graad van verwantschap) die het risico lopen ziek te worden 20 tot 50 keer hoger dan het gemiddelde voor de bevolking. De mate van concordantie in identieke tweelingen, volgens verschillende studies, is ongeveer 30%, terwijl in het geval van twee-eiige tweelingen en andere broers en zussen minder dan 5%. Bovendien werd aangetoond dat de mate van overeenstemming in identieke tweelingen hoger kan zijn wanneer rekening wordt gehouden met de gevallen waarin magnetische resonantietherapie (MRI) asymptomatische laesies in de hersenen onthult. In deze studies waren de klinische kenmerken of de ernst van de ziekte niet afhankelijk van het familiale karakter. Specifieke genen geassocieerd met multiple sclerose worden niet geïdentificeerd en het type transmissie van de ziekte komt overeen met polygene overerving.

Screening van het genoom

Om mogelijke genen van multiple sclerose te identificeren, worden multicentrische studies uitgevoerd die screening van het gehele genoom uitvoeren. In deze studies is al meer dan 90% van het menselijk genoom getest, maar genetische markers van de ziekte zijn niet gedetecteerd. Tegelijkertijd onthulde een genetische associatie met de regio HLA op de korte arm van de 6e chromosoom (6r21), die samenvalt met de gegevens op de verhoogde vatbaarheid voor multiple sclerose individuen die specifieke allelen van HLA Terwijl Amerikaanse en Britse onderzoekers matig sterke associatie hebben getoond met de regio HLA Canadese wetenschappers hebben niet gevonden een dergelijk verband, maar, zoals de Finse wetenschappers een sterke band met een gen gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 5 hebben geïdentificeerd. Het is bekend dat bepaalde HLA allelen worden geassocieerd met een hoger risico van multiple sclerose, in het bijzonder HLA-DR2 haplotype (subtype Drw15). Het risico op het ontwikkelen van multiple sclerose bij blanke Europeanen en Noord-Amerikanen, die het allel DR2, vier keer hoger dan het gemiddelde voor de bevolking. Echter, is de voorspellende waarde van deze eigenschap beperkt, aangezien 30-50% van de patiënten met multiple sclerose DR2-negatief, en anderzijds wordt DR2 gedetecteerd in 20% van individuen in de algemene populatie.

Andere risicofactoren voor de ontwikkeling van multiple sclerose

Het risico op de ontwikkeling van multiple sclerose op jonge leeftijd bij vrouwen is 2 keer hoger dan dat van mannen. Maar na 40 jaar is de geslachtsverhouding bij patiënten met multiple sclerose geëgaliseerd. De periode met het hoogste risico om de ziekte te ontwikkelen valt op de 2de-6de decennia van het leven, hoewel gevallen van multiple sclerose bij jonge kinderen en ouderen zijn gemeld. Volgens verschillende onderzoeken verschilt multiple sclerose in de kindertijd, klinisch of in de loop van de loop, niet significant van dat bij volwassenen. Na 60 jaar ontwikkelt zich multiple sclerose zelden en in sommige klinische reeksen vormen deze gevallen minder dan 1% van het totale aantal gevallen.

Hogere socio-economische status is geassocieerd met een hoger risico op de ziekte en de overgedragen virale infectie is geassocieerd met exacerbaties van de ziekte. Er is gesuggereerd dat fysiek trauma de oorzaak kan zijn van multiple sclerose, maar deze mening is controversieel, omdat een dergelijke link niet overtuigend is bevestigd door ofwel retrospectieve of prospectieve studies. Studies van het verloop van de ziekte tijdens de zwangerschap tonen aan dat tijdens deze periode de activiteit van de ziekte afneemt, maar in de eerste 6 maanden na de bevalling neemt het risico op exacerbaties van de ziekte toe.

Myeline-oligodendocyt-complex

Myeline is een complexe metabolisch actieve gelaagde schaal die axonen met grote diameter omringt. Het wordt gevormd door dubbellaags membraanuitgroeiingen van oligodendrocyten (in het centrale zenuwstelsel) en Schwann-cellen (in het perifere zenuwstelsel - PNS ). De binnenste laag van het membraan is gevuld met het cytoplasma van de overeenkomstige myeline-vormende cellen. Hoewel de myeline-omhulling gevoelig is voor directe schade, kan deze ook schade oplopen aan de cellen die de schede vormen. Myeline schede in het centrale zenuwstelsel en PNS heeft een verschillende gevoeligheid voor inflammatoire schade. In dit geval is myelinepNS minder waarschijnlijk beschadigd tijdens demyelinisatie van het centrale zenuwstelsel en vice versa. Verschillen tussen myeline-CZS en PNS worden zowel in de structuur van structurele eiwitten, antigeenstructuur, functionele relaties met de overeenkomstige cellen gevolgd. In myeline-CNS is het belangrijkste structurele eiwit een protelipid-eiwit (50%), dat contact maakt met de extracellulaire ruimte. Het volgende meest voorkomende eiwit is myeline basiseiwit (30%), dat gelokaliseerd is op het binnenoppervlak van een uit twee lagen bestaand membraan. Andere eiwitten, hoewel aanwezig in kleine hoeveelheden, kunnen ook de rol van een antigeen spelen bij de immunopathogenese van multiple sclerose. Deze omvatten myeline-geassocieerd glycoproteïne (1%) en myeline-oligodendrocyt glycoproteïne (minder dan 1%).

Omdat het myeline-oligogendrocytcomplex van het centrale zenuwstelsel meer axonen bedekt dan het myeline-lemocytencomplex van PNS, is het gevoeliger voor beschadiging. Zo kan in het centrale zenuwstelsel een oligodendrocyt gemyelineerd worden tot 35 axonen, terwijl in de PNS één Schwann-cel per axon vereist is.

Myeline - een stof met een hoge weerstand en lage geleidbaarheid, die samen met de ongelijke verdeling van natriumkanalen, genereren van actiepotentialen bepaalde groepen specialisten axon zorgt - knopen van Ranvier. Deze intercepties worden gevormd aan de rand van twee sites bedekt met myeline. De depolarisatie van het axon membranen treedt alleen op in de knoop van Ranvier, als gevolg van een zenuwimpuls reist langs de zenuwvezel in discrete sprongen - onderscheppen onderschepping - deze snelle en energiezuinige uitvoeringswijze genoemd sprongsgewijze.

Aangezien myeline-oligodendrotsitarny complex is gevoelig voor verschillende schadelijke factoren - metabole, infectieuze, ischemische hypoxie, inflammatoire - demyelinatie kan met een verscheidenheid aan ziekten. Een gemeenschappelijk kenmerk van demyeliniserende ziekten is de vernietiging van de myeline-omhulsel met relatief behoud van axonen en andere ondersteunende elementen. Een aantal andere effecten, waaronder koolmonoxide vergiftiging of andere giftige stoffen, leverdisfunctie, vitamine B12 deficiëntie, virale infectie of postvirusnye reactie worden uitgesloten bij de werkwijze voor de diagnose van multiple sclerose. Primaire inflammatoire demyelinisatie in multiple sclerose of de groothandelsmarkt wordt gekenmerkt door perivasculaire infiltratie van ontstekingscellen en multifocale verdeling van laesies in de subcorticale witte stof laesies en kan symmetrisch of samenvoegen zijn.

Pathomorfologie van multiple sclerose

Belangrijke informatie over multiple sclerose werd verkregen in een vergelijkende histologisch onderzoek van de brandpunten van demyelinisatie (plaques) van verschillende beperkingen in dezelfde patiënt, en ook bij het vergelijken van patiënten met klinische kenmerken en ongelijke flow. Sommige van de patiënten stierven als gevolg van de bliksemstraal van nieuw ontwikkelde multiple sclerose, anderen - van bijkomende ziekten of complicaties in de late fase van de ziekte.

Macroscopische veranderingen in de hersenen en het ruggenmerg met multiple sclerose zijn meestal niet uitgesproken. Alleen milde atrofie van de hersenschors met uitzetting van de ventrikels wordt genoteerd, evenals atrofie van de romp en het ruggenmerg. Op het ventrale oppervlak van de brug, medulla, corpus callosum, kunnen optische zenuwen en het ruggenmerg worden gedetecteerd dichte rozeachtige grijs groeven, die de aanwezigheid van plaques eronder. Plaques worden gevonden in witte stof, soms in de grijze hersenmassa. Plakjes bevinden zich meestal in bepaalde delen van witte stof - bijvoorbeeld in de buurt van kleine aderen of postcapillaire venules. Vaak worden gedetecteerd bij de laterale ventrikels - in gebieden waar de ader subependymal volgen langs de binnenwand alsook in de hersenstam en het ruggenmerg - waarbij pia bloedvat aangrenzend aan de witte stof. Afzonderlijke plaques in de periventriculaire zone hebben de neiging samen te vloeien naarmate ze toenemen, vooral in het gebied van de achterhoorns van de laterale ventrikels. Discrete eivormige plaques in de witte stof van de hemisferen, loodrecht op de ventrikels georiënteerd, worden Davson's vingers genoemd. Histologisch zijn het beperkte ontstekingsgebieden met of zonder demyelinatie, die de parenchymale aderen omringen en overeenkomen met hun radiale beweging in het binnenste van de witte stof.

Klinische en pathomorfologische gegevens wijzen op een frequente laesie in de demyeliniserende ziekte van de oogzenuwen en het cervicale ruggenmerg. Er wordt aangenomen dat de frequente vorming van plaques in deze structuren wordt verklaard door mechanisch rekken, die ze ervaren bij oogbewegingen of nekbuigen, maar de validiteit van deze hypothese is niet bewezen. Vaak betrokken en sommige andere delen van de hersenen - de bodem van de vierde ventrikel, periakveduktalnaya zone, corpus callosum, hersenstam, het cerebellumkanaal. De plaats van de verbinding van grijze en witte stof van de hersenhelften (corticomedullaire overgangszone) kan ook een rol spelen, maar subcortaal U-vormig blijft meestal intact.

Multifocale demyelinatie met multiple sclerose is de regel. Bij autopsie reeks van 70 patiënten met multiple sclerose slechts 7% van de patiënten met hersenbeschadiging (exclusief oogzenuw pathologie) werd niet geassocieerd met betrokkenheid van het ruggenmerg, en slechts 13% van de patiënten een ruggenmergletsel zonder hersenen betrokken.

Histologische veranderingen in multiple sclerose

De vraag naar de vroegste veranderingen voorafgaand aan demyelinisatie blijft controversieel. In de hersenen worden bij patiënten met multiple sclerose zowel in gedemyeliniseerde als in normale gemyeliniseerde witte stof perivasculaire infiltraten gedetecteerd, bestaande uit lymfocyten, plasmacellen en macrofagen. Deze cellen kunnen zich ophopen in de periveneuze Virchov-Robin-ruimten tussen de bloedvaten en het hersenparenchym, die verbonden zijn met het circulatiesysteem van de hersenvocht. Deze gegevens kunnen worden beschouwd als bewijs van de cruciale pathogenetische rol van het immuunsysteem bij multiple sclerose. Volgens indirecte tekenen vindt de ontstekingsreactie niet alleen het gevolg van veranderingen in myeline. Dit wordt aangetoond door de aanwezigheid bij patiënten met multiple sclerose van vergelijkbare perivasculaire clusters van lymfocyten in het netvlies vrij van gemyeliniseerde vezels. Met multiple sclerose infiltreert het rond de bloedvaten en worden focale stoornissen van de hemato-tinale barrière waargenomen.

Verschillende interpretaties van het mechanisme van myeline-ontleding in de foci van multiple sclerose worden gesuggereerd. Sommigen geloven dat monocyten alleen fragmenten van de myeline-omhulling absorberen, die al door andere factoren zijn vernietigd. Anderen geloven dat monocyten direct betrokken zijn bij de vernietiging van myeline. De macrofaagmembranen bevatten clathrin-gecoate holten die grenzen aan de myeline-omhulling. Er wordt aangenomen dat het in dit gebied is dat de Fc-afhankelijke interactie tussen het antilichaam en de receptor optreedt, wat leidt tot opsonisatie van myeline door monocyten. Er wordt ook aangetoond dat macrofagen direct in de myeline-omhulling doordringen, waardoor de vesikels in myeline ontstaan.

Myeline-degradatieproducten in het cytoplasma van macrofagen zijn markers van acute demyelinisatie. De samenstelling en ultrastructuur van deze op macrofagen gelokaliseerde fragmenten komen overeen met normale myeline. Als het verval breekt, wordt de ultrastructuur vernietigd, vormen zich neutrale vetdruppels en krijgen de macrofagen een schuimachtig uiterlijk. Dergelijke macrofagen verdwijnen veel langzamer uit de haarden en worden daar 6-12 maanden na acute demyelinisatie gedetecteerd.

"Verse" demielinizschatsii laesies worden gekenmerkt door een groot aantal cellen, bij voorkeur B-cellen, plasmacellen, CD4 ⁺ en CD8 ⁺ T-lymfocyten en macrofagen van vroege jet die binnen plaques en de randen. Morfologisch kunnen acute axonale veranderingen in de vorm van ballen worden gedetecteerd. Een complete of mislukte remyelinisatie wordt vaak waargenomen rond de periferie van de foci. Soms zijn er in deze of aangrenzende gebieden tekenen van herhaalde demyelinatie. Soms wordt de hele plaque opnieuw gelyelineerd. Dergelijke plaques worden "gearceerd" genoemd, omdat ze zowel bij macroscopisch onderzoek als bij neuro-imaging samenvloeien met de omringende normale witte stof.

De oorsprong van celpopulaties die remyelinisatie bieden, blijft onbekend. De bron van remyelinerende oligodendrocyten kunnen rijpe cellen zijn die niet zijn gestorven in de laesie, cellen die migreren vanuit de aangrenzende zone of jonge oligodendrocyten gevormd uit progenitorcellen. Er wordt gesuggereerd dat de mate van vernietiging van rijpe oligodendrocyten het potentieel voor remyelinisatie in een bepaalde uitbraak bepaalt, die zeer variabel is. Er werd melding gemaakt van het vermogen van Schwann-cellen om te migreren in het ruggenmerg en te zorgen voor de remyelinisatie van axonen.

In vergelijking met normale axons hebben de remyelinated axons een dunnere myelineschede met verkorte myeline-segmenten en verbeterde Ranvier-intercepts. Experimentele gegevens laten zien dat gedemyeliniseerde axonen elektrofysiologische functies kunnen herstellen, maar of dit te wijten is aan de regressie van symptomen bij multiple sclerose is onbekend. Na remyelinisatie van de experimenteel gedemyeliniseerde axonen met behulp van getransplanteerde gliacellen, werd een praktisch volledig herstel van de normale geleidbaarheid genoteerd, wat aangeeft dat meervoudige transplantatie effectief kan zijn bij celtransplantatie.

Oude haarden met inactieve centrale zones bevatten meestal een klein aantal macrofagen en andere ontstekingscellen, hoewel actieve demyelinisatie aan de randen kan optreden en inflammatoire infiltratie kan worden opgemerkt. Chronisch gedemyeliniseerde axonen worden ingebouwd in de matrix van vezelachtige astrogliale processen - vandaar de term "sclerose". De wanden van de bloedvaten kunnen worden verdikt door hyalinisatie. Het potentieel voor remyelinisatie lijkt lager te zijn in oude foci dan in verse foci, omdat ze minder behouden oligodendrocyt vitaliteit bevatten.

Magnetic resonance imaging (MRI) is een zeer gevoelige methode waarmee u een afbeelding van plaques kunt verkrijgen. Hoewel gewone MP signaal betrouwbaar oedeem kunnen onderscheiden van demyelinisatie, gliosis en verlies van axonen, zijn deze laesies vaak brandpunten van demyelinisatie. Sagittale, coronale en axiale MRI van de hersenen en het ruggenmerg afbeeldingen ons toelaten om de topografie van de getroffen gebieden te bestuderen in een bepaalde patiënt. Aan sagittale beelden van hersenletsels het beste te zien in het corpus callosum en naar boven verspreid door de optische straling naar de cortex. Coronale afbeeldingen maken het mogelijk de locatie van de haarden in relatie tot de wanden van de kamers te bestuderen. Axiale beelden zijn het meest geschikt voor het bepalen van de locatie en kwantificatie van foci. Uitbraken van multiple sclerose op T2-gewogen beelden gevisualiseerd als hyperintense (wit), een goed contrast op een donkere achtergrond van de normale witte stof, maar slecht differentiëren met cerebrospinale vloeistof (CSF) ventrikels. De beelden in de modus protonendichtheid zakken een hogere intensiteit dan CSF en buitenwaarts intacte witte vaste stof met een donkerdere kleur. De beelden in de modus FLAIR (f1uid verzwakt inversion recovery - omgekeerde herstel van de verzwakking signaal van de vloeistof) verbeterd contrast tussen de haard en het omliggende witte stof.

MPT, MPC en de evolutie van pathologische veranderingen in multiple sclerose

Het uitvoeren van magnetische resonantie beeldvorming in de dynamiek kan informatie verschaffen over de ontwikkeling van pathologische veranderingen in de hersenen na verloop van tijd te bieden. De integriteit van de bloed-hersenbarrière kan worden beoordeeld volgens het contrastmateriaal - dietientriaminpenta gadolinium-acetaat (Gd-DPTA) - paramagnetische versterking van de relaxatietijd T1 water protonen rond de cel, waarbij de brandpunten T1-gewogen afbeeldingen er levendiger. De permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière door de aanwezigheid van blaasjes in de endotheelcellen die Gd bevatten. In studies met proefdieren en bij de mens hebben aangetoond dat de mate van contrast Gd-DPTA weerspiegelt de ernst van de perivasculaire ontsteking. In een reeks van MRI met de introductie van Gd-DPTA getoond contrasterende de vroege stadia van ontwikkeling focus, die tot 3 maanden in stand wordt gehouden van 2 weken. Naarmate de foci niet langer contrasteren, verdwijnen ze volledig of verschijnen ze als hyperintenszones op T2-gewogen beelden.

Lokalisatie van foci op MRI komt vaak niet overeen met klinische symptomen, hoewel de activiteit van foci enig verband houdt met het beloop van multiple sclerose. Nieuwe foci produceren bijvoorbeeld vaak signaalamplificatie met een secundaire progressie dan met primair progressieve multiple sclerose. Deze veranderingen zijn zowel merkbaar op T2-gewogen beelden als op T1-gewogen beelden met contrast en duiden op de aanwezigheid van vasogeen oedeem en een toename van het gehalte aan extracellulair water. De detectie van actieve foci kan worden verbeterd door de toediening van een hogere dosis Gd-DPTA.

Magnetische resonantie spectroscopie (MRS) werd gekwantificeerd hersenen metabolisme in vivo, om de integriteit van axonen te bepalen door protonresonantie N-acetylaspartate (NAA) in neuronen. Bij grotere foci (volgens conventionele MRI) en bij een ernstiger aandoening, is het niveau van NAA in de haarden lager.

Immunopathogenese van multiple sclerose

Onder deskundigen heerst de mening dat de basis van multiple sclerose een cellulaire immuunrespons is die is gericht tegen één of meer CZS-myeline-antigenen. Histopathologische veranderingen in het vroege stadium van de ontwikkeling van de demyeliniseringsfocus tonen overtuigend de belangrijke rol van T-lymfocyten. T-helpers (CD4-lymfocyten) worden in de vroege uitbraak gedetecteerd en er wordt aangenomen dat ze een ontstekingscascade initiëren. Suppressor / cytotoxische T-cellen (CD8-lymfocyten) worden aangetroffen rond de omtrek van de focus en in de perivasculaire ruimten en kunnen een contraregulerend effect hebben op pro-inflammatoire processen. Bovendien gedetecteerde lokale versterking van de immunologische reactiviteit van de moleculen met de expressie van major histocompatibility complex (MHC) I en II volgens immuun- en niet-immuun op cellen zoals astrocyten en endotheelcellen van bloedvaten. Aldus kunnen deze cellen mogelijk deelnemen aan de immuunrespons door autoantigenen van myeline te presenteren aan CD8- en CD4-cellen. Het is belangrijk op te merken dat oligodendrocyten geen MHC klasse I- of II-moleculen tot expressie brengen, wat aangeeft dat ze geen belangrijke rol spelen bij immunopathogenese. Macrofagen die zich in de uitbraak bevinden, worden vanuit de periferie gerekruteerd naar het centrale zenuwstelsel en / of worden gevormd uit lokale microgliale cellen.

Hoewel specifieke auto-antigeen bij multiple sclerose niet wordt geïdentificeerd, de levering kan de hypothese dat de ziekte is gevestigd in T-celproliferatieve respons op één of meer myeline antigenen te nemen. De specificiteit van T-celreceptoren antigenen van myeline in een vroeg stadium mogelijk niet overeen met het repertoire van T-cel receptoren op het ingezette stadium van de ziekte, misschien als gevolg van het verschijnsel van "epitopische expansion", waarbij T in situ cellen verwerven affiniteit voor een breder scala van autoantigenen. Perifere T-cellen van patiënten met multiple sclerose, die kunnen reageren met meerdere antigenen van CNS myeline, met inbegrip van myeline basisch eiwit (MBP), proteoliiidnym eiwit (PLB), myeline-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), myeline-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Echter, T-cellen reactief op MBP en PLB, gedetecteerd in gezonde individuen.

Als multiple sclerose wordt veroorzaakt door geactiveerde myelinegevoelige T-cellen, suggereert dit een schending van de mechanismen van immuuntolerantie. Centrale immunotolerantie wordt gevormd in de thymus in een vroeg ontwikkelingsstadium en geassocieerd met zowel positieve als negatieve selectie van T-cellen herkennen antigenen die GTG, waardoor geëlimineerd die affiniteit voor autoantigenen. Perifere immuuntolerantie wordt ondersteund door actieve onderdrukking van mogelijk autoreactieve cellen. Het blijft onbekend hoe de tolerantie voor antigenen van het centrale zenuwstelsel zich ontwikkelt, aangezien de laatste normaal een "bevoorrechte zone" is in relatie tot het immuunsysteem. Het bewijs dat T-cellen in contact zijn met MHC buiten het centrale zenuwstelsel is te wijten aan de ontdekking van het Golly-OBM-gen (uitgedrukt in oligodendrocyt-lijnen). Dit gen wordt tot expressie gebracht in foetale thymus en milt, leukocyten kunnen deelnemen aan de mechanismen van positieve of negatieve selectie van MBP-reactieve T-cellen in de thymus.

Speciale studies zijn uitgevoerd om te bepalen of het aantal pathogene klonen van T-cellen beperkt is bij patiënten met multiple sclerose. In de meeste van deze studies werd de specificiteit van de alfa-beta-keten van T-celreceptoren bestudeerd volgens genherschikking en door antigeen geïnduceerde proliferatie. De bron van T-cellen in deze studies was hersenweefsel, hersenvocht en perifeer bloed. In sommige gevallen heeft MS en EAE bij knaagdieren geopenbaard een beperkt repertoire van variabele gebied-keten alfa-beta-receptoren van geactiveerde T-cellen, die specifiek reactiviteit tegenover bepaalde fragmenten van MBP kan reflecteren. Vergelijking van MBM-reactieve T-cellen bij verschillende patiënten en typen laboratoriumdieren onthult een grote variabiliteit in de expressie van receptorgenen en de specificiteit van MBM. Het feit dat mensen met HLA DR2 + een hoger risico hebben om multiple sclerose te ontwikkelen, geeft het belang aan van interactie met specifieke T-celreceptoren. Steinman et al. (1995) toonden aan dat straten met HLA DR2 + B-cel- en T-celreacties primair gericht zijn tegen bepaalde fragmenten van de peptideketen van MBM (van 84 tot 103 aminozuren).

Soortgelijke werken hebben een praktische toepassing, ze maken het mogelijk peptiden te ontwikkelen die beschermende reacties kunnen blokkeren of stimuleren, waardoor de interactie van het T-celreceptor-antigeen-MHC wordt beïnvloed dat het pathologische proces veroorzaakt. Deze benadering, met behulp van een aantal verschillende peptiden, is getest in EAE en in klinische onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose. Andere T-cel-subtypen kunnen ook een pathogenetische rol spelen op pc. T-cellen met gamma-delta-ketenreceptoren (in plaats van alfa-beta-ketens, kenmerkend voor CD4- en CD8-cellen) werden dus gevonden in de centra van multiple sclerose.

Er kan worden verondersteld dat de auto-immuunrespons bij multiple sclerose omvatten een verscheidenheid van pathofysiologische mechanismen, waaronder binding van virale of bacteriële antigenen aan T-celreceptoren die potentieel in staat zijn interactie met auto-antigenen van myeline (moleculaire mimicry) of polyklonale T-celactivering zijn, Het wordt veroorzaakt door binding aan microbiële toxines (superantigenen) met gemeenschappelijke bèta-ketens van receptoren.

Begin ontwikkelingsstadium van demyelinisatie activeerbaar lymfocyt diapedesis via de tight junctions van endotheelcellen in de hersenen binnendringen in perivasculaire ruimtes. Zoals reeds aangegeven, endotheelcellen kunnen een rol spelen in de immuunrespons door de presentatie van het antigeen in complex met MHC I receptoren en de klasse II aan T-cellen. Endotealialnye mergcellen kunnen penetratie van de T-cellen bevorderen door de bloed-hersenbarrière, expressie in grotere hoeveelheden adhesiemoleculen, verkeerd zoals ICAM-1 (intracellulair adhesiemolecuul - intracellulair adhesiemolecuul) en VCAM (vascular cell adhesion molecules - vaatceladhesiemolecuul) die zijn bevestigd aan de respectievelijke liganden, namelijk LFA-1 (lymfocyt antigen functie - functioneel lymfocyt antigen) en VLA4 (erg late activatie antigeen - erg late activatie antigeen). Geactiveerde lymfocyten tot expressie tegelijkertijd grote klasse van enzymen bekend als matrix metalloproteïnasen, die de afbraak van type IV collageen katalyseren in de extracellulaire matrix en de migratie te vergemakkelijken.

Een aantal co-receptoren en cytokinen nemen deel aan initiatie, onderhoud en regulering van de lokale immuunrespons. Het tri-moleculaire complex van de T-celreceptor, antigeen en MHC verleent specificiteit aan de immuunrespons. Er zijn echter andere receptor-gemedieerde signalen vereist om T-cellen te activeren. Eén zo'n signaal komt voort uit de interactie van de coreceptor B7.1 op antigeenpresenterende cellen met het overeenkomstige ligand (CTIA-4) op lymfocyten. Bij afwezigheid van deze co-receptor-interactie reageert de T-cel niet op het antigeen dat eraan wordt aangeboden. Door deze interactie met CTIA-4Ig te blokkeren, is het mogelijk om de ontwikkeling van EAE en afstoting van het transplantaat te voorkomen. Dit kan dus een van de prospectieve benaderingen van pc-behandeling zijn.

Andere signalen gemedieerd door cytokinen in de lokale micro-omgeving in het centrale zenuwstelsel kunnen de betrokkenheid van bepaalde subtypes van effectorcellen in de reactie en de interactie daartussen vooraf bepalen. Omdat T-helpercellen (CD4 ⁺ -cellen) differentiëren tot Th1-fenotype bij aanwezigheid van gamma-interferon (Infu) en interleukine 12 (IL-12) en, op zijn beurt, kan IL-2 en gamma-interferon. De belangrijkste functie van Th1-cellen is de realisatie van overgevoeligheid van het vertraagde type, wat leidt tot de activering van macrofagen. Er wordt aangenomen dat Thl-cellen een sleutelrol spelen in het pathologische proces bij multiple sclerose. T-helper (CD4 ⁺ -cellen) een Th2-fenotype zijn betrokken bij het genereren van antilichamen door B-cellen en het subtype van T-cellen IL-4, -5 en -6 - 10. Aangewezen als THz fenotype produceert die transformeren groeifactor bèta (transformationele groeifactor - TGFP).

Het is bekend dat INFO macrofagen stimuleert om de tumornecrosefactor-TNFP vrij te maken, of lymfotoxine, dat apoptose veroorzaakt in de cultuur van oligodendrocyten. Bovendien interferon gamma activeert en versterkt de microbicide werking van de macrofagen en induceert de expressie van MHC klasse II moleculen in verschillende cellen in het CZS, waaronder endotheliale cellen, astrocyten, microglia. Bovendien brengen geactiveerde macrofagen MHC klasse II-moleculen en Fc-receptoren tot expressie en produceren IL-1 en TNFa, die ook kunnen deelnemen aan de pathogenese van multiple sclerose.

Gamma-interferon (type II interferon) bij multiple sclerose

Het immunostimulerende effect van INF wordt beschouwd als centraal in de pathogenese van multiple sclerose. Tijdens verergering van multiple sclerosis onthulde een toename in activiteit Infu - afscheidende cellen in niet-gestimuleerde en ctimulirovannoy MBP-kweek van perifere mononucleaire cellen. Er zijn meldingen van een toename van de expressie van de INF, voorafgaand aan het begin van de symptomen van exacerbatie, evenals een verhoogd niveau van INF in actieve foci van multiple sclerose. Bovendien bevordert de INFO de expressie van adhesieve moleculen op endotheelcellen en verbetert de proliferatieve respons van CD4 + -cellen op mitogene stimulatie door het transmembraan-ionenkanaal. Dit fenomeen kan enige correlatie hebben met het verloop van de ziekte, beoordeeld aan de hand van de dynamica van symptomen en MRI-gegevens.

Experimentele gegevens wijzen erop dat chronische progressieve sclerose de IL-12-productie voortschrijdt, wat op zijn beurt de productie van INFO door gestimuleerde CD4 ⁺ -cellen kan verhogen . In een klinische studie bij patiënten met remitterende multiple sclerose veroorzaakte de toediening van INFO tijdens de eerste maand exacerbaties, waardoor gedwongen werd om verder te testen. Patiënten hadden een INF-afhankelijke toename van het aantal geactiveerde monocyten (HLA-DR2 +) in het perifere bloed.

Immunocorrectie met multiple sclerose

Een van de methoden voor immunocorrectie voor multiple sclerose kan het gebruik van T-suppressors (CD8 ⁺ -cellen) zijn. Bovendien wordt aangetoond dat een aantal cytokines inflammatoire demyelinatie kan verminderen. De belangrijkste hiervan zijn INFR en INF (type I-interferonen). De actieve demyelinisatie haarden zichtbaar maken van speciale kleuren en INFA infra gedetecteerd in macrofagen, lymfocyten, astrocyten, endotheelcellen, en is een dominant cytokine infra in endotheelcellen onaangetast witte stof. Infra blokken sommige pro-inflammatoire effecten Old, met inbegrip van expressie van klasse II MHC-antigenen in gekweekte humane astrocyten, net als in andere experimentele modellen aan HLA-DR expressie te induceren op de cellen. Bovendien infra voorkomt de ontwikkeling van EAE bij proefdieren na systemische of intrathecale toediening van geschikte antigenen en verhoogt de functie suppressor cellen in vitro.

Elektrofysiologie van demyelinisatie bij multiple sclerose

Een aantal pathofysiologische veranderingen maken het moeilijk om actiepotentialen uit te voeren op demyelinated maar structureel intacte axons. Het axon is beroofd van myelineschede met hoge weerstand en lage geleidbaarheid en kan niet voldoende elektrische ontlading dragen om de depolarisatie van het membraan in het onderscheppingsgebied van Ranvier te veroorzaken. Overtreding van snelle salade geleiding van het ene knooppunt naar het andere leidt tot een afname in snelheid en een geleiding. Klinisch wordt dit het best onthuld in de studie van optische zenuwen en chiasma. De studie van visuele evoked potentials (VEP) omvat de meting van het occipitale signaal (P100) met behulp van oppervlak-gelokaliseerde EEG-elektroden in reactie op een verandering in visuele stimulatie. De toename in latentie P100 is te wijten aan demyelinisatie en ontsteking van de visuele routes met acute optische neuritis. Latentia P100 blijft vaak pathologisch langwerpig, zelfs na normalisatie van het gezichtsvermogen. Het kan langwerpig zijn en bij gebrek aan zicht in een anamnese, als gevolg van subklinische demyelinisatie van de oogzenuw. Andere evoked potentials evalueren op dezelfde manier de prestaties van auditieve en somatosensorische gemyeliniseerde afferente kanalen. Demyelinisatie veroorzaakt ook andere klinisch significante neurofysiologische veranderingen. De temporele dispersie van actiepotentialen als gevolg van verschillende graden van demyelinatie leidt tot verschillen in de snelheid van geleiding tussen aangrenzende axonen. Er wordt gesuggereerd dat vanwege dit, met perifere en centrale myeline-laesies, vibratiegevoeligheid eerder verloren gaat dan andere modaliteiten.

De destabilisatie van het gedemyelineerde axonmembraan kan autonome lokale opwekking van actiepotentialen en mogelijk pathologische efaptische transmissie van het ene axon naar het andere veroorzaken. Dit fenomeen kan ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van "positieve" symptomen, waaronder paresthesie, pijn en paroxysmale dyskinesieën. Deze veranderingen reageren vaak goed op de behandeling met natriumkanaalblokkers, zoals carbamazepine of fenytoïne. Omkeerbare temperatuurafhankelijke veranderingen in de functie van gedemyeliniseerde axonen kunnen de verergering van de symptomen van multiple sclerose met een verhoging van de lichaamstemperatuur verklaren.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Moleculaire organisatie van gemyeliniseerde axonen

Het axonmembraan in het onderscheppingsgebied is goed aangepast om actiepotentialen te genereren, terwijl het membraan tussen de intercepts relatief ongevoelig is voor depolarisatie. Het belangrijkste kenmerk van het membraan in het gebied van onderschepping is dat de dichtheid van natriumkanalen 100 keer hoger is dan in andere secties van het axon. In het onderscheppingsgebied zijn er ook langzame kaliumkanalen die de langwerpige depolarisatie moduleren die optreedt tijdens hoogfrequente ontlading. Voor axonale membraan in het gebied nabij het aftappen, gekenmerkt door een relatief hoge dichtheid van snelle kaliumkanalen, waarvan de activering leidt tot een snelle hyperpolarisatie van de membraan van de axon. Dit mechanisme voorkomt opnieuw afwijkende excitatie van het onderscheppingsgebied. Vanwege de lage dichtheid van natriumkanalen in axon bestreken gebieden myeline, demyelinisatie resulteert in het feit dat op dit moment het momentum verloren zonder depolarisatie pulsen axonen, demyelinisatie onlangs aan.

De waargenomen veranderingen in chronisch gedemyeliniseerde axonen kunnen bijdragen aan een gedeeltelijk herstel van de geleiding, wat leidt tot een vermindering van de symptomen na exacerbatie. Continue geleiding (maar geen salade) kan worden hersteld door de dichtheid van natriumkanalen in de gedemyeliniseerde gebieden van het axon te vergroten. Hoewel de bron van deze extra kanalen onbekend is, kunnen ze worden geproduceerd in het lichaam van een neuron of astrocyten grenzend aan een cemielinized segment.

Er werd aangetoond dat 4-aminopyridine (4-AP) , dat de snelle kaliumkanalen blokkeert, in staat is de geleidbaarheid van gedemyeliniseerde vezels te verbeteren. Tegelijkertijd heeft 4-AP een minimaal effect op intacte axons, omdat myeline, dat de snelle kaliumkanalen bedekt, ze ontoegankelijk maakt voor het medicijn. Het klinische effect van 4-AP werd bevestigd in onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose en het syndroom van Lambert Lambert-Eaton. Bij patiënten met multiple sclerose verbeterde het medicijn de objectieve indicatoren van de visuele functie, inclusief de latente periode van VLD, contrastgevoeligheid en andere neurologische functies. Een gunstige reactie op het medicijn werd vaker waargenomen bij patiënten met thermo-afhankelijke symptomen, met een langere duur van de ziekte en een ernstiger neurologisch defect. Het vermogen van 4-AP de drempel van gemanifesteerd in het optreden van bepaalde bijwerkingen, waaronder paresthesie, duizeligheid, angst en verwarring, en in hoge concentraties in het serum te verlagen - gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Op dit moment worden klinische onderzoeken van dit medicijn met multiple sclerose voortgezet.