Nefroblastoom

Nefroblastoom is een aangeboren embryonale kwaadaardige tumor van de nier.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologie

De incidentie van nefroblastoom is relatief hoog in vergelijking met andere kwaadaardige solide kindertumoren: 7-8 gevallen per 1 miljoen kinderen jonger dan 14 jaar per jaar. Het risico op het ontwikkelen van nefroblastoom is 1 op de 8.000-10.000 kinderen. De tumor wordt voornamelijk ontdekt tussen 1 en 6 jaar. Patiënten ouder dan 6 jaar vormen ongeveer 15%.

In 5-10% van de gevallen worden bilaterale nefroblastomen vastgesteld. De schade aan de tweede nier is niet het gevolg van uitzaaiingen, maar een manifestatie van een primaire multipele tumor. Bilaterale nefroblastomen manifesteren zich eerder dan unilaterale nefroblastomen: de gemiddelde leeftijd bij diagnose is respectievelijk 15 maanden en 3 jaar.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Oorzaken nefroblastomen

Nefroblastoom ontstaat tijdens de embryogenese als gevolg van stoornissen in de vorming en differentiatie van nierweefsel. Tot een derde van de patiënten met nefroblastoom heeft ook ontwikkelingsstoornissen die samenhangen met andere embryogenesestoornissen, en nefroblastoom kan onderdeel zijn van sommige erfelijke syndromen. Het optreden van nefroblastoom en ontwikkelingsstoornissen hangt samen met de werking van één factor tijdens de embryogenese, waarop foetale weefsels met verschillende stoornissen reageren.

Nefroblastoom en erfelijke syndromen

Aangeboren afwijkingen worden bij 12-15% van de nefroblastomen vastgesteld. De meest voorkomende afwijkingen zijn aniridie, hemihypertrofie, het syndroom van Beckwith-Wiedemann, afwijkingen van het urogenitale stelsel (WAGR-syndroom, syndroom van Denys-Drash), afwijkingen van het bewegingsapparaat, hamartomen (hemangiomen, multipele naevi, "koffievlekken" op de huid), enz.

Congenitale aniridie wordt vastgesteld bij 1 op de 70 patiënten met nefroblastoom. Tegelijkertijd ontwikkelt een derde van de kinderen met spontane aniridie later een nefroblastoom. Bij nefroblastoom kunnen ook cataract, congenitaal glaucoom, microcefalie, een vertraagde psychomotorische ontwikkeling, craniofaciale dysmorfie, oorschelpafwijkingen, groeiachterstand, cryptorchisme, hypospadie en hoefijzernier worden vastgesteld. Chromosomale afwijkingen uiten zich in dergelijke gevallen door een deletie in de korte arm van chromosoom 11 (Pr13) - het WT-1-gen.

Congenitale hemihypertrofie wordt het vaakst in verband gebracht met nefroblastoom, maar kan ook voorkomen bij bijnierschorstumoren, levertumoren, hamartomen, neurofibromatose en het Russell-Silversyndroom (dwerggroei).

Het syndroom van Beckwith-Wiedemann wordt gekenmerkt door foetale hyperplastische visceromegalie van de nieren, bijnierschors, pancreas, gonaden en lever, macroglossie, misvormingen van de voorste buikwand (omfalocele, navelbreuk, rectus diastase), hemihypertrofie, microcefalie, vertraagde psychomotorische ontwikkeling, hypoglykemie, postnataal somatisch gigantisme en misvormingen van de oorschelp. Dit syndroom komt niet alleen voor bij nefroblastomen, maar ook bij andere embryonale tumoren: neuroblastomen, rhabdomyosarcoom, hepatoblastomen en teratoblastomen. Bij 20% van de personen met het syndroom van Beckwith-Wiedemann ontwikkelt zich een bilateraal nefroblastoom met synchrone of metachrone tumorgroei. De genlocus die verantwoordelijk is voor het syndroom van Beckwith-Wiedemann bevindt zich op chromosoom 11p5 (WT-2-gen).

Kinderen met een aanleg voor nefroblastoom (congenitale aniridie, congenitale hemihypertrofie, syndroom van Beckwtth-Wiedetnann) moeten tot ze 6 jaar oud zijn, elke 3 maanden een screeningsecho ondergaan.

Ontwikkelingsafwijkingen van het urogenitale stelsel (hoefijzernier, nierdysplasie, hypospadie, cryptorchisme, duplicatie van het nierverzamelkanaal, cystische nierziekte) worden ook in verband gebracht met een mutatie op chromosoom 11 en kunnen samengaan met nefroblastoom.

Het WAGR-syndroom (nefroblastoom, aniridie, urogenitale misvormingen, psychomotorische retardatie) gaat gepaard met een deletie van chromosoom 11p13 (WT-1-gen). De bijzonderheid van het WAGR-syndroom is de ontwikkeling van nierfalen.

Het syndroom van Denys-Drash (nefroblastoom, glomerulopathie, urogenitale misvormingen) wordt ook geassocieerd met een puntmutatie in de 11p13-locus (WT-1-gen).

Ontwikkelingsstoornissen van het bewegingsapparaat (klompvoet, aangeboren heupluxatie, aangeboren ribafwijkingen, etc.) worden bij 3% van de patiënten met nefroblastoom vastgesteld.

Ferlmann-, Sotos- en Stimpson-Golaby-Behemel-syndromen - de zogenaamde syndromen van overmatige groei - manifesteren zich door een versnelde prenatale en postnatale ontwikkeling in de vorm van macroglossie, nefromegalie en macrosomie. Bij deze syndromen, zowel nefroblastoom als nefroblastomatose, kan persistentie van embryonaal nierweefsel (blasteem) ontstaan, vaak met een bilateraal karakter. De frequentie van nefroblastoom is ongeveer 20-30 keer hoger dan die van nefroblastoom. Nefroblastomatose kan zich potentieel ontwikkelen tot nefroblastoom; dynamische echografie is noodzakelijk.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Symptomen nefroblastomen

Nefroblastoom kan lang latent aanwezig zijn. Maanden of jaren lang worden er geen ontwikkelingsafwijkingen bij het kind vastgesteld - gedurende deze periode groeit de tumor langzaam. Daarna neemt de tumorprogressie toe - vanaf dat moment begint de snelle groei van het nefroblastoom. In dit geval is het belangrijkste symptoom de aanwezigheid van een voelbare tumor in de buikholte.

In de regel blijft het subjectieve welbevinden van het kind bevredigend. Omdat nefroblastoom pas ongemak veroorzaakt als het een bepaalde omvang bereikt, besteedt het kind mogelijk geen aandacht aan de tumor of verbergt het deze voor de ouders. Meestal ontdekken ouders zelf, tijdens het baden en omkleden, abdominale asymmetrie en een voelbare tumor bij het kind. Echter, zelfs een grote tumor, zolang deze geen asymmetrie en abdominale vergroting veroorzaakt, kan onopgemerkt blijven.

Ernstige intoxicatie wordt meestal alleen in vergevorderde gevallen waargenomen. Niet meer dan 25% van de patiënten ervaart symptomen zoals macrohematurie veroorzaakt door subcapsulaire ruptuur van nefroblastoom en arteriële hypertensie geassocieerd met hyperreninemie.

Nefroblastoom wordt gekenmerkt door hematogene en lymfogene metastasen. Lymfogene metastasen treden vroeg op. De lymfeklieren in de nierhilus, para-aortaklieren en lymfeklieren in de leverhilus zijn aangetast. Bij nefroblastoom kan een tumortrombose in de vena cava inferior worden gevonden.

Vormen

Histologische structuur en histologische classificatie

Nefroblastoom ontstaat uit primitief metanefrisch blasteem en wordt gekenmerkt door histologische heterogeniteit. Ongeveer 80% van alle gevallen van nefroblastoom betreft de zogenaamde klassieke of driefasevariant van de tumor, bestaande uit drie celtypen: epitheliaal, blastemaal en stromaal. Er zijn ook overwegend epitheliale, overwegend blastemale en overwegend stromale varianten van deze tumor, waarbij het gehalte van één van de componenten ten minste 65% bedraagt. Sommige tumoren kunnen bifasisch en zelfs monofasisch zijn.

Histologische stadiëring volgens Smldr/Harms maakt het mogelijk om drie graden van maligniteit van niertumoren bij kinderen te identificeren, geassocieerd met de prognose van de ziekte (tabel 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Klinische stadiëring

Momenteel gebruiken de SIOP (Europa) en NWTS (Noord-Amerika) groepen één enkel stadiëringssysteem voor nefroblastoom.

• Stadium I - de tumor is gelokaliseerd in de nier, volledige verwijdering is mogelijk.
• Stadium II - de tumor verspreidt zich buiten de nier, volledige verwijdering is mogelijk;
  • kieming van het nierkapsel met verspreiding naar het perirenale weefsel en/of de nierhilus:
  • schade aan regionale lymfeklieren (stadium IIN+);
  • extrarenale vasculaire laesies;
  • ureterlaesie.
• Stadium III - de tumor verspreidt zich buiten de nier, mogelijk onvolledig
  • verwijdering:
  • bij incisie- of aspiratiebiopsie;
  • pre- of intraoperatieve ruptuur;
  • peritoneale metastasen:
  • schade aan de intra-abdominale lymfeklieren, met uitzondering van de regionale (stadium III N+):
  • tumoruitstroming in de buikholte;
  • niet-radicale verwijdering.
• Stadium IV - aanwezigheid van uitzaaiingen.
• Stadium V - bilateraal nefroblastoom.

[ 21 ]

Diagnostics nefroblastomen

Palpatie van de buik bij het detecteren van een tumorachtige formatie moet voorzichtig worden uitgevoerd, aangezien overmatig trauma kan leiden tot een ruptuur van de tumorpseudocapsule met intra-abdominale bloedingen en volledige verspreiding van tumorcellen in de buikholte. Om dezelfde reden moet een kind met nefroblastoom een beschermend regime volgen (rust, voorkomen van vallen en blauwe plekken).

Het meest voorkomende masker van nefroblastoom is rachitis. Veelvoorkomende symptomen van rachitis en nefroblastoom zijn een opgezette buik en een verwijding van de onderste thoracale opening. Symptomen van tumorintoxicatie (bleekheid, humeurigheid, slechte eetlust, gewichtsverlies) kunnen ook worden aangezien voor tekenen van rachitis.

Net als bij alle andere kwaadaardige tumoren is de diagnostiek van nefroblastomen gebaseerd op de morfologische conclusie. Bij nefroblastomen is echter een uitzondering toegestaan op de regel om een biopsie uit te voeren vóór aanvang van chemoradiotherapie. Tijdens de biopsie wordt de integriteit van de pseudocapsule aangetast en verspreidt het tumordetritus in de pseudocapsule, die een papperig karakter heeft, zich door de buikholte. Dit verhoogt de prevalentie van de tumor, verandert het klinische stadium van de ziekte (automatisch overgaand naar stadium III) en verslechtert de prognose van de ziekte. Daarom wordt bij patiënten jonger dan 16 jaar de diagnose nefroblastoom gesteld tijdens een conservatief onderzoek, waarbij aspiratie en incisiebiopsie worden uitgesloten. Dit wordt vergemakkelijkt door de aanwezigheid van duidelijke diagnostische tekenen van nefroblastoom, waardoor diagnostische fouten tot een minimum worden beperkt.

Tegelijkertijd suggereren de Amerikaanse NWTS-protocollen initiële verwijdering van de nier met de tumor of een biopsie ervan, zelfs als de reseceerbaarheid van de tumor twijfelachtig is. Conform de NWTS-strategie maakt deze aanpak het mogelijk om de fout van conservatieve diagnostiek te vermijden en een grondige revisie van de buikorganen uit te voeren, waarbij lymfeklieren die zijn aangetast door metastasen en een tumor in de andere nier worden uitgesloten of gedetecteerd (volgens de NWTS kan in 30% van de gevallen van bilateraal nefroblastoom de tumor in de tweede nier niet worden gevisualiseerd met conservatieve diagnostische methoden).

De diagnose van de primaire tumorfocus is gebaseerd op het zoeken naar typische tekenen van nefroblastoom en het uitsluiten van andere aandoeningen. De differentiële diagnose omvat nierafwijkingen, hydronefrose, neurogene tumoren en andere tumoren van de retroperitoneale ruimte, en levertumoren.

Laboratorium- en instrumentele studies

Echografie van de buikholte. Echografie toont een heterogene formatie afkomstig van de nier, nauw verbonden met de resten van de vernietigde nier. Een tumortrombus in de vena cava inferior kan zichtbaar zijn. Bij tumoren afkomstig uit andere organen zal de nier verplaatst en misvormd zijn. Bij hydronefrose toont echografie een verwijding van het nierverzamelkanaal en verdunning van het parenchym.

Excretie-urografie toont op de onderzoeksfoto een schaduw van een tumorformatie die de darmlissen verplaatst. Volgende beelden tonen ofwel een "stille" nier, ofwel een vervorming, verplaatsing van het nierbekken en nierkelkstelsel en vertraagde evacuatie van het contrastmiddel. In het geval van een tumor die niet uit de nier voortkomt, toont excretie-urografie een "stille" nier.

Ze worden niet gedetecteerd, de vertraging van de contrastvloeistof is niet typisch, maar de vermenging van het nierbekken en de urineleider is wel kenmerkend. Bij hydronefrose zijn het nierbekken en het urineleiderstelsel verwijd en zijn de kelken muntvormig vervormd, vaak in combinatie met megaureters en vesico-ureterale reflux.

Met behulp van computertomografie of magnetische resonantiebeeldvorming wordt de aanwezigheid van een tumor die in de nier ontstaat, aangetoond. Daarnaast geeft het aanvullende informatie over de verspreiding en de relatie van de tumor met omliggende organen.

Angiografie wordt uitgevoerd bij twijfel over de diagnose. Angiografieën tonen een pathologisch netwerk van bloedvaten en identificeren de bron van de bloedtoevoer: de nierarterie (met de belangrijkste bloedtoevoer).

Angiografisch en met behulp van kleurenduplex-Dopplerangioscanning is het mogelijk een tumortrombus in de vena cava inferior zichtbaar te maken.

Met behulp van radio-isotopenonderzoek van de nieren - renoscintigrafie - kan zowel de algehele functie van de nieren als de functies van elk van de nieren afzonderlijk worden beoordeeld.

Van bijzonder belang is de differentiële diagnose tussen nefroblastoom en neuroblastoom, aangezien het klinische en diagnostische beeld van deze tumoren in sommige gevallen sterk op elkaar kan lijken. Daarom wordt bij alle patiënten tijdens de primaire diagnose een myelogram gemaakt om uitzaaiingen van neuroblastoom naar het beenmerg uit te sluiten, en wordt ook de uitscheiding van catecholamines in de urine onderzocht.

Diagnose van mogelijke metastasen bestaat uit een röntgenfoto van de borstkas (indien nodig röntgencomputertomografie (CT)), echografie van de buikholte en de retroperitoneale ruimte, waarmee mogelijke metastasen in regionale lymfeklieren, lever, andere organen en weefsels kunnen worden beoordeeld en vocht in de buikholte kan worden vastgesteld.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Verplichte en aanvullende onderzoeken bij patiënten met verdenking op nefroblastoom

Verplicht onderzoek

• Volledige financiële audit met beoordeling van de lokale status
• Klinische bloedtest
• Klinische urineanalyse
• Biochemisch bloedonderzoek (elektrolyten, totaal eiwit, leverfunctietesten, creatinine, ureum, lactaatdehydrogenase, alkalisch fosfaat, fosfor-calciummetabolisme) Coagulogram
• UEI van de buikorganen en de retroperitoneale ruimte
• CT (MRI) van de buikorganen en de retroperitoneale ruimte met intraveneus contrastmiddel
• Röntgenfoto van de borstorganen in vijf projecties (recht, twee lateraal, twee schuin)
• Beenmergpunctie vanaf twee punten
• Nierscintigrafie urine catecholamine studie ECG
• EchoCG

Aanvullende diagnostische tests

• Bij verdenking op uitzaaiingen naar de longen en prolaps van de tumor door het middenrif - CT van de borstorganen
• Bij verdenking op uitzaaiingen naar de hersenen, alsook bij heldercellig sarcoom en rhabdoïde tumor van de nier - EchoEG en CT van de hersenen
• Echografische duplex venoscan van de buikholte en retroperitoneale ruimte
• Angiografie
• Bij moeilijkheden bij de differentiële diagnose bij neurogene tumoren - MIBG-scintigrafie.
• Bij heldercellig niersarcoom – skeletscingiografie

[ 25 ], [ 26 ]

Behandeling nefroblastomen

Nefroblastoom was de eerste solide kwaadaardige tumor bij kinderen, waarvan de behandeling in de pediatrische oncologie veelbelovende resultaten opleverde. Momenteel wordt een complexe behandeling van nefroblastoom toegepast. Het behandelplan omvat chemotherapie, radicale chirurgie, nefroureterectomie en radiotherapie.

De tumor wordt verwijderd via een midline-laparotomie. Het kiezen van een andere benadering is een grove vergissing, aangezien alleen een midline-laparotomie voldoende mogelijkheden biedt voor revisie van de buikholte, tumor-nefroureterectomie en verwijdering van door metastasen aangetaste lymfeklieren. In geval van een grote tumor die in aangrenzende organen (diafragma, lever) groeit, is een thoracofrenicolaparotomie noodzakelijk. De tumor wordt in één blok verwijderd. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan het voorkomen van intraoperatieve tumorruptuur en het tijdig afbinden van de niervaten. Afbinden (hechten) en intersectie van de ureter moeten worden uitgevoerd na mobilisatie zo distaal mogelijk. Het is noodzakelijk om de contralaterale nier te revisieren om de tumorlaesie uit te sluiten. Indien er tekenen zijn van vergrote lymfeklieren in de retroperitoneale ruimte, para-aortale, mesenteriale, in de porta hepatis of iliacale klieren, moeten deze worden gebiopteerd.

Moderne benaderingen van de programmabehandeling van nefroblastoom in Europa en Noord-Amerika zijn vergelijkbaar wat betreft tumornefroureterectomie en adjuvante chemotherapie en radiotherapie. De verschillen zitten in de implementatie van preoperatieve (neoadjuvante) chemotherapie (de basiscombinatie van cytostatica is een combinatie van vincristine en dactinomycine. Preoperatieve chemotherapie wordt toegepast bij patiënten ouder dan 6 maanden).

In de Verenigde Staten en Canada begint de behandeling van nefroblastoom traditioneel met een operatie, zonder preoperatieve chemotherapie. Uitzonderingen zijn inoperabele tumoren en tumortrombi in de vena cava inferior. In deze gevallen wordt een incisiebiopsie of aspiratietranscutane biopsie uitgevoerd.

Behandeling van stadium V nefroblastoom

Traditioneel wordt bij een bilateraal nefroblastoom de mogelijkheid van resectie van de minst aangetaste nier als indicatie voor een operatie beschouwd. De chirurgische behandeling bestaat uit twee fasen. Eerst wordt de resectie uitgevoerd in het gezonde weefsel van de minst aangetaste nier met de tumor, en na enkele weken wordt de tweede, meest aangetaste nier verwijderd. Een noodzakelijke voorwaarde voor het uitvoeren van de tweede fase van de chirurgische behandeling is de bevestiging van voldoende functies van de minst aangetaste nier na resectie.

Behandeling van nefroblastoom met uitzaaiingen op afstand

Meestal worden metastasen in de longen aangetroffen. Indien deze reseceerbaar zijn, wordt na chemoradiotherapie een sterno- of thoracotomie uitgevoerd met verwijdering van de longmetastasen. In dit geval, bij radiologische en CT-signalen van volledige regressie van de longmetastasen, wordt een operatie met longbiopsie op de verdachte plaatsen uitgevoerd.

Prognose

De prognose voor nefroblastoom hangt af van de histologische variant (er zijn gunstige en ongunstige morfologische vormen), de leeftijd (hoe jonger het kind, hoe beter de prognose) en het stadium van de ziekte. Bij gunstige histologische varianten overleeft tot 95% van de patiënten in stadium I, tot 90% in stadium II, tot 60% in stadium III en tot 20% in stadium IV. De prognose voor ongunstige histologische varianten is aanzienlijk slechter. De prognose voor stadium V hangt af van de mogelijkheid van resectie van een van de aangetaste nieren.

[ 27 ]