Neurofibromatose: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Neurofibromatose (ziekte Recklinghausen) - een erfelijke ziekte gekenmerkt misvorming ecto- en mesodermale structuren, voornamelijk huid, het zenuwstelsel en bot systemen met een verhoogd risico van maligne tumoren.

Neurofibromatose is een relatief frequente, zeer remanente, geërfde autosomale dominante met variabele expressiviteit, een ziekte die behoort tot de groep van phakomatosen. Een hoge frequentie (bijna de helft van de gevallen) van nieuwe mutaties is bewezen. Volgens de classificatie van VM Riccardi (I982) worden zeven soorten ziekten onderscheiden. De meest voorkomende (85% van alle gevallen) is type I (syn: klassieke neurofibromatose, perifere neurofibromatose, ziekte van Recklinghausen), de locus van het gen is 17q 11.2. Genetische onafhankelijkheid van type II (centrale neurofibromatose, bilateraal neurinoma van de gehoorzenuwen) en de locus van het gen - 22qll-13.1, is bewezen.

[1], [2], [3], [4]

Oorzaken en pathogenese van neurofibromatose

De ziekte van Recklinghausen is een autosomaal dominante ziekte, de genlocus is 17q 11.2. De ziekte wordt veroorzaakt door spontane mutatie van het gen. De afwezigheid van neurofibromatose als gevolg van genmutatie kan bijdragen aan het begin van het tumorproces. De meeste gevallen zijn het resultaat van nieuwe mutaties die meestal van vaderlijke oorsprong zijn.

[5], [6], [7]

Pathomorfologie van neurofibromatose

Neurofibromen bevinden zich in de dermis en het bovenste deel van het subcutane weefsel, hebben geen capsule, bestaan uit spindelvormige en afgeronde cellen. De meeste tumoren hebben veel weefsel basofielen. Het stroma vormt een significant deel van de tumor. Het wordt vertegenwoordigd door losjes gerangschikte collageenvezels, waarvan de bundels met elkaar verweven zijn, in verschillende richtingen gaan, bleek zijn met eosine, en ook met dunwandige bloedvaten. Perivasculair gelegen weefsel basofielen en macrofagen. Immunomorfologische studies hebben aangetoond dat het stroma wordt gedomineerd door collageen typen I en III. De aanwezigheid van een grote hoeveelheid type III collageen getuigt van de onvolgroeidheid van de tumor. Een positieve reactie op het eiwit S-100, een marker van neurogene cellen, geeft de neurogene oorsprong van de tumor aan. Soms wordt mucoïde dystrofie van het stroma opgemerkt in sommige gebieden of in de gehele tumor, onthuld in de vorm van metachromasie wanneer gekleurd met toluïdineblauw. Histologische varianten van neurofibroom worden beschreven: myxoïde. Met veel mucine in het stroma; plexiform, bestaande uit talrijke neurale bundels met onregelmatige configuratie. Ingesloten in een matrix die verschillende hoeveelheden spindelvormige cellen, gegolfde golfvezels, mucinen en weefselbasofielen bevat; een structuur die lijkt op tastbare lichamen; gepigmenteerd (of melanocytisch); herinneren aan uitpuilende dermatofibrosarcoom.

Met elektronenmicroscopisch onderzoek werd gevonden dat afgeronde cellen qua structuur vergelijkbaar zijn met neurolematocyten, de fijne structuur van spindelvormige cellen komt overeen met die van perineurale fibroblasten. In het cytoplasma van neurolemocyten zijn axonen aanwezig, een continu basaal membraan omringt de cellen met een breedte van 50-70 nm. Perineurale fibroblasten hebben een langwerpige vorm, dunne bipolaire processen, in de loop van het celmembraan zijn er pinocytotische blaasjes omgeven door een discontinu, soms meerlagig basaal membraan. Het basale membraan rond de cellen bevat collageen IV en V-typen en laminine. Beide soorten cellen waaruit de tumor bestaat, kunnen procollageen synthetiseren. Sommige auteurs merken in neurofibromen op dat bepaalde celelementen overheersen. Tumoren die uitsluitend bestaan uit neurolematocyten of alleen uit cellen van het perineurale fibroblasttype worden beschreven.

Histologisch onderzoek van de huid gebied plekjes van kleur "koffie met melk" in de basale epitheelcellen en nadbazalnyh stekelige blijkt dat er een grote hoeveelheid melanine. Pigmentgranules in melanotsigah en epitheelcellen, zijn kenmerkend voor neurofibromatose grote pellets (makromelanosomy) met bolvormige of ellipsoïdale vorm, die zich niet alleen in de basale laag, maar vooral tot het stratum corneum. Electron microscopisch onderzoek van deze items bleek dat melanocyten in hun structuur weinig verschillen van die van normale cellen. Daarin zijn er drie soorten melanosomen: kleinere melanosomen conventionele structuur (ze overheersen); grotere granulaire matige elektronendichtheid van een gepakt centrum en makromelanosomy - grote pigmentkorrels. Makromelanosomy meestal bij de kern uit elektronendichte matrix, elektronendichte membraanafgedekte knoopcellen met diameters van 40-50 nm, minder dichte korrels en fijne granules binnen de gemiddelde elektronendichtheid. Volgens het aantal en de verdeling van deze componenten zijn drie soorten macromelanosomes die blijkbaar vervangen door een ander ontwikkelingsstadium.

In de psevdoatroficheskih vlekken waargenomen vermindering van het aantal collageenvezels in de dermis en perivasculaire celklompen welke cellen neyrolemmotsitov vele omliggende gemyeliniseerde en niet-gemyeliniseerde zenuwvezels geven.

Histologisch onderzoek van pigmentvlekken op de palmen onthulde beperkte acanthose met verlenging van de epidermale uitgroeiingen, een toename van het melaninegehalte in de opperhuid zonder toename van de hoeveelheid melanocyten. In de onderliggende dermis lijken kleine opeenhopingen van spindelvormige cellen en gegolfde collageenvezels op miniatuurneurofibromen.

Schwannomas (neirolemmoma) zijn ingekapselde tumoren die bestaan uit langwerpige spindelvormige cellen (Schwann-cellen) en fibrillaire eosinofiele intercellulaire matrix.

Percelen van opeenhoping van parallelle rijen cellen worden de Anthony A genoemd. De parallelle rijen cellen, gescheiden van elkaar door een celvrije ruimte, vormen de karakteristieke lichamen van Verokey. De gebieden van het oedemateus mucineuze stroma worden de zone van Anthony V genoemd.

Histogenese van neurofibromatose

Veel kwesties van histogenese zijn controversieel, de oorzaken van het klinische polymorfisme van de ziekte zijn onduidelijk. Het concept van neurocristopathie, voorgesteld door RP Bolande (1974), maakt het mogelijk om het polymorfisme van klinische manifestaties te verklaren door de ontwikkeling van de neurale top, migratie, groei en differentiatie van zijn cellen te verstoren. Cellen afkomstig van de neurale top zijn gelokaliseerd in verschillende organen en systemen, en verstoringen in hun functie in één orgaan kunnen leiden tot gelijktijdige verstoring in andere weefsels.

Immunohistochemische studies hebben aangetoond dat neurofibromacellen een neurogene oorsprong hebben. Perineurale fibroblasten kunnen differentiëren van mesodermale elementen of van een primitief neuroectodermaal mesenchym. Met de hulp van weefselkweek bleek dat de proliferatie van perineurale fibroblasten wordt beïnvloed fibroblaststimuliruyuschego factor, maar de afwezigheid van haar stimulerend effect op fibroblast cultuur van gezonde individuen geeft aan dat fibroblasten tumoren significant afwijken van de normale fibroblasten. N. Nakagawa et al. (1984) suggereren dat macromelanosomen worden gevormd tijdens het verval van complexen van gewone melanosomen die samenvloeien met elkaar en met lysosomen, waardoor autofagosomen worden gevormd. In ondersteuning van dit toont de aanwezigheid van zure fosfatase makromelanosomah kenmerkend lysosomen en detectie macromelanosomes in andere cellen (epitheelcellen, macrofagen intra-epidermale).

Histopathologie van neurofibromatose

In neurofibroma bepaald proliferatie van spindel cellen met kernen golfvorm, vezelige vezels, dunwandige vaten zenuwbanen residuen weefsel basofielen in pigmentvlekken - reus pigmentkorrels (makromelanosomy) en DOPA-positieve melanocyten. In het stadium van actieve groei van neurofibrom is er een toename van het aantal zure mucopolysacchariden.

Symptomen van neurofibromatose

De ziekte begint vooral in de kindertijd. Het klinische beeld wordt gekenmerkt door het verschijnen van pigmentvlekken en neurofibromen. Het vroegste teken zijn meerdere, ovale, kleine gepigmenteerde vlekken met een glad oppervlak van een geelachtige bruine kleur (de kleur van "koffie met melk"). De vlekken bevinden zich voornamelijk op de romp, in de oksels en liesplooien. Met de leeftijd nemen de grootte en het aantal vlekken toe. Het tweede kenmerkende symptoom zijn neurofibromen (cutaan en / of subcutaan) in de vorm van pijnloze hernia-uitsteeksels tot een paar centimeter in diameter. Bij palpatie van tumorachtige formaties valt de vinger als een leegte (een symptoom van "vallen in de leegte" of het fenomeen van "knop van de bel"). Ze hebben de kleur van een normale huid, roze-blauwachtig of bruinig, zachte consistentie of, zelden, dicht. Neurofibromen bevinden zich voornamelijk op het lichaam, maar zijn in alle gebieden te vinden. Af en toe diffuse neurofibromatose met overmatige groei van bindweefsel van de huid en het onderhuidse weefsel met de vorming van gigantische tumoren (reusachtige neurofibromen). Plexiforme neurofibromen verschijnen vaak langs de zenuwstrunks (schedelzenuwen, zenuwen in de nek en ledematen). Ze worden meestal getransformeerd in neurofibrosarcomen (kwaadaardige schwannomen). In de neurovezelzone kunnen zich verstoringen voordoen van verschillende soorten gevoeligheid. Subjectief worden pijn, paresthesie, jeuk gevoeld. Op dit moment moet de aanwezigheid van twee of meer van de volgende symptomen in aanmerking worden genomen bij de formulering van een lyagnose:

• zes of meer kleurvlekken "koffie met melk" met een diameter groter dan 5 mm in het pre-puberale en meer dan 15 mm in de postpuberale leeftijd;
• twee of meer neurofibromen van elk type of één plexiform neurofibroom;
• kleine pigmentvlekjes, die doen denken aan sproeten, in de axillaire en inguinale plooien;
• glioom van de oogzenuw;
• twee of meer nesten;
• dysplasie van de vleugel van het sphenoïde bot van de schedel of dunner worden van de corticale laag van tubulaire botten met of zonder pseudoartrose;
• neurofibromatose bij familieleden van de eerste graad van verwantschap.

Meerdere tumorachtige formaties kunnen worden waargenomen in de mondholte, in het gebied van de wervelkolomwortels, in de schedel, wat zich manifesteert door de overeenkomstige symptomatologie. De ziekte wordt vaak gecombineerd met pathologieën van het bewegingsapparaat, nerveuze, endocriene en cardiovasculaire systemen.

De belangrijkste huidsymptomen van Type I neurofibromatose zijn gepigmenteerde vlekken en neurofibromen. Het vroegste symptoom is aangeboren of verschijnt kort na de geboorte grote pigmentvlekken met een geelachtige bruine kleur ("koffie met melk"). Kleine gepigmenteerde vlekken, die doen denken aan sproeten, bevinden zich voornamelijk in de oksels en liesplooien. Neurofibromen (huid en / of subcutaan), meestal meerdere, verschijnen meestal in het tweede decennium van hun leven. Ze hebben de kleur van een normale huid, roze-blauwachtig of bruinig. Boven diep gelegen tumoren wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een uitsteeksel van een hernia, bij palpatie waarvan de vinger als in een holte valt. Plexiforme neurofibromen, die diffuse tumorachtige proliferatie langs de zenuwstammen zijn, zijn meestal aangeboren. Ze kunnen zich oppervlakkig bevinden - langs de schedelzenuwen, zenuwen in de nek en ledematen en diep in het mediastinum, retroperitoneale ruimte, paraspinaal. Oppervlakkige plexiforme neurofibromen kunnen het uiterlijk hebben van sacculair hangende, massieve lobulaire tumoren, vaak hypergepigmenteerd. In de diepten van hun gepalpeerde verdikte kromme zenuwstrunks (elefanthiasis neurofibromatosa). Voor de aanwezigheid van diep plexiform kan neurofibroom wijzen op grote, met haartjes bedekte pigmentvlekken, met name die de middellijn van het lichaam kruisen. Plexiforme neurofibromen zijn meestal kwaadaardig met de ontwikkeling van neurofibrosarcoom. Van andere huidverschijnselen, soms blauwachtig-blauwachtige en pseudo-atrofische vlekken, melanotische vlekken op de handpalmen en voetzolen, worden soms neurinomen waargenomen. Bij kinderen gaat het verschijnen van juveniele xanthogranules vaak gepaard met de ontwikkeling van myelocytische leukemie.

Pathologische veranderingen kunnen worden waargenomen in bijna alle organen en systemen, meestal in de organen van het gezichtsvermogen, zenuwstelsel, botten en endocriene systemen.

Zes of meer kleur spots "latte" diameter groter dan 5 mm bij prepuberale en / of 15 mm in de post-puberale leeftijd ;: twee of meer van de volgende kenmerken (WHO, 1992) voor het instellen van de diagnose van neurofibromatose type I nodig twee of meer neurofibromen van elk type of één plexiform neurofibroom; de aanwezigheid van kleine pigmentvlekjes, die doen denken aan sproeten, in de axillaire en inguinale plooien; glioom van de oogzenuw; twee of meer Lisha-knooppunten; dysplasie van de vleugel van het sphenoïde bot van de schedel of dunner worden van de corticale laag van tubulaire botten met of zonder pseudoartrose; aanwezigheid van dezelfde criteria type I neurofibromatose bij familieleden van de eerste graad van verwantschap.

Gebaseerd op de correlatie van de belangrijkste huidmanifestaties, isoleerden we 4 klinische vormen van type I neurofibromatose: met de aanwezigheid van voornamelijk neurofibroma; grote gepigmenteerde vlekken; gegeneraliseerde fijngevlekte; gemengd.

De ontwikkeling van type II neurofibromatose (centraal) is geassocieerd met de afwezigheid van het primaire product van het schannoma (merlin) gen, dat vermoedelijk de tumorgroei remt op het niveau van celmembranen. Huiduitingen kunnen minimaal zijn: pigmentvlekken komen voor bij ongeveer 42% van de patiënten, neurofibromen - in 19%. Meer pijnlijke, dichte en mobiele subcutane tumoren - neurinomen (schwannomas) zijn karakteristieker. Dubbelzijdig neurinoom (shvannoma) van de gehoorzenuw ontwikkelt zich in bijna alle gevallen en veroorzaakt gehoorverlies, meestal op de leeftijd van 20-30 jaar. Diagnose van type II neurofibromatose kan worden uitgevoerd als een van de volgende criteria aanwezig is: een door röntgenonderzoek bevestigd bilateraal neurinoma van de gehoorzenuw; bilateraal neurinoma van de gehoorzenuw van een verwant van de eerste graad van verwantschap en de aanwezigheid van een proband van één van de tekens:

• unilateraal neurinoma van de gehoorzenuw;
• plexiforme neurofibromen of twee andere tumoren: meningeomen, gliomen, neurofibromen ongeacht hun locatie;
• elke intracraniale of cerebrospinale tumor.

III, of gemengd (centraal perifeer) type neurofibromatose wordt gekenmerkt door tumoren van het centrale zenuwstelsel, die zich ontwikkelen op de leeftijd van 20-30 jaar en in de regel snel vordert. Beschikbaarheid Neurofibromen in de palmen beschouwd als een diagnostisch criterium de ziekte centrale type II differentiëren, maar onze kennis, neurofibromen op de handpalmen en voetzolen worden gevonden in 24% van de patiënten met NF1.

IV type (variant) van neurofibromatose verschilt van de centrale door meer talige dermale neurofibromen, een groter risico op het ontwikkelen van gliomen van de optische zenuw, een neurolemm en meningeomen.

V-type neurofibromatose - segmentale neurofibromatose, gekenmerkt door unilaterale laesie (neurofibromen en / of pigmentvlekken) van elk huidsegment of deel daarvan. Het klinische beeld kan lijken op hemihypertrofie.

VI type neurofibromatose wordt gekenmerkt door de afwezigheid van een neurofibre,
alleen worden pigmentvlekken gedetecteerd.

VII type neurofibromatose - een variant met een laat begin van de ziekte, gekenmerkt door het verschijnen van een neurofibre na 20 jaar oud. 

De intestinale vorm van neurofibromatose manifesteert zich bij de ontwikkeling van darmtumoren bij volwassenen, de symptomen die kenmerkend zijn voor het klassieke type I worden zelden waargenomen.

Pigmentvlekken kunnen een integraal onderdeel zijn van het Leschke-syndroom. Neurofibromatose kan worden gecombineerd met het Noonan-syndroom, feochromocytoom en duodenale carcinoïde.

Behandeling van neurofibromatose

Grote neurofibromen kunnen operatief worden verwijderd.