Neurofibromatose: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Neurofibromatose (ziekte van Recklinghausen) is een erfelijke ziekte die gekenmerkt wordt door misvormingen van de ecto- en mesodermale structuren, voornamelijk de huid, het zenuwstelsel en het skelet, met een verhoogd risico op de ontwikkeling van kwaadaardige tumoren.

Neurofibromatose is een relatief veel voorkomende, zeer penetrante, autosomaal dominant overervende ziekte met variabele expressiviteit, behorend tot de groep van de fakomatosen. Een hoge frequentie (bijna de helft van de gevallen) van nieuwe mutaties is aangetoond. Volgens de classificatie van VM Riccardi (1982) worden zeven typen van de ziekte onderscheiden. De meest voorkomende (85% van alle gevallen) is type I (syn.: klassieke neurofibromatose, perifere neurofibromatose, ziekte van Recklinghausen), met genlocus 17q 11.2. Genetische onafhankelijkheid van type II (centrale neurofibromatose, bilateraal akoestisch neuroom) is ook aangetoond, met genlocus 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Oorzaken en pathogenese van neurofibromatose

De ziekte van Recklinghausen is een autosomaal dominante aandoening, de genlocus is 17q 11.2. De ziekte wordt veroorzaakt door een spontane mutatie van het gen. De afwezigheid van neurofibromatose als gevolg van een genmutatie kan bijdragen aan het ontstaan van het tumorproces. De meeste gevallen zijn het gevolg van nieuwe mutaties, voornamelijk van vaderlijke oorsprong.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathomorfologie van neurofibromatose

Neurofibromen bevinden zich in de dermis en het bovenste deel van het onderhuidse weefsel, hebben geen kapsel en bestaan uit spoelvormige en ronde cellen. De meeste tumoren bevatten veel weefselbasofielen. Het stroma vormt een aanzienlijk deel van de tumor. Het wordt weergegeven door losjes gerangschikte collageenvezels, waarvan de bundels met elkaar verweven zijn, in verschillende richtingen lopen, licht gekleurd zijn met eosine, en dunwandige vaten. Weefselbasofielen en macrofagen bevinden zich perivasculair. Immunomorfologische studies hebben aangetoond dat collageentype I en III overheersen in het stroma. De aanwezigheid van een grote hoeveelheid collageentype III duidt op de onrijpheid van de tumor. Een positieve reactie op het S-100-eiwit, een marker voor neurogene cellen, wijst op de neurogene oorsprong van het neoplasma. Soms wordt mucoïde dystrofie van het stroma opgemerkt in individuele gebieden of in de gehele tumor, wat zich openbaart als metachromasie bij kleuring met toluïdineblauw. Er worden histologische varianten van neurofibroom beschreven: myxoïd, met veel mucine in het stroma; plexiform, bestaande uit talrijke onregelmatig gevormde zenuwbundels ingebed in een matrix met wisselende hoeveelheden spoelvormige cellen, golvende collageenvezels, mucine en weefselbasofielen; met structuren die lijken op tastlichaampjes; gepigmenteerd (of melanocytisch); lijkend op protuberant dermatofibrosarcoom.

Elektronenmicroscopisch onderzoek toonde aan dat de ronde cellen qua structuur vergelijkbaar zijn met neurolemmocyten; de fijne structuur van spoelvormige cellen komt overeen met die van perineurale fibroblasten. Het cytoplasma van neurolemmocyten bevat axonen; een ononderbroken basaalmembraan van 50-70 nm breed omringt de cellen. Perineurale fibroblasten hebben een langwerpige vorm, dunne bipolaire uitlopers; langs het celmembraan bevinden zich pinocytotische blaasjes, omgeven door een discontinu, soms meerlagig basaalmembraan. Het basaalmembraan rondom de cellen bevat collageentypes IV en V en laminine. Beide celtypen waaruit de tumor bestaat, zijn in staat procollageen te synthetiseren. Sommige auteurs merken op dat bepaalde cellulaire elementen dominant aanwezig zijn in neurofibromen. Er zijn tumoren beschreven die uitsluitend uit neurolemmocyten of alleen uit cellen van het perineurale fibroblasttype bestaan.

Histologisch onderzoek van de huid van het gebied met "café au lait"-vlekken toont een grote hoeveelheid melanine aan in de basale en suprabasale stekelige epitheelcellen. Pigmentkorrels bevinden zich zowel in melanocyten als in epitheelcellen. Reuzenkorrels (macromelanosomen) met een bolvormige of ellipsoïde vorm, die zich niet alleen in de basale laag maar ook hoger, tot aan de stratum corneum, bevinden, zijn kenmerkend voor neurofibromatose. Elektronenmicroscopisch onderzoek van deze elementen toonde aan dat melanocyten qua structuur weinig verschillen van vergelijkbare normale cellen. Ze bevatten drie soorten melanosomen: kleine melanosomen met een normale structuur (ze overheersen); grotere korrels met een matige elektronendichtheid met een compact centrum en macromelanosomen - reuzenpigmentkorrels. Macromelanosomen bevinden zich meestal in de buurt van de celkern en bestaan uit een elektronendichte matrix, met elektronendichte membraan bedekte ronde lichamen met een diameter van 40-50 nm, met daarin minder dichte korrels en kleine korrels met een gemiddelde elektronendichtheid. Afhankelijk van het aantal en de verdeling van deze componenten worden drie typen macromelanosomen onderscheiden, die blijkbaar verschillende stadia van hun ontwikkeling vertegenwoordigen.

In het gebied van de pseudoatrofische vlekken werd een afname van het aantal collageenvezels in de dermis en perivasculaire celclusters aangetroffen. Dit zijn cellen van het type neurolemmocyten die talrijke gemyeliniseerde en ongemyeliniseerde zenuwvezels omringen.

Histologisch onderzoek van de pigmentvlekken op de handpalmen toonde beperkte acanthosis met verlenging van de epidermale uitgroeisels, een verhoogd melaninegehalte in de epidermis zonder een toename van het aantal melanocyten. In de onderliggende dermis werden kleine clusters van spoelvormige cellen en golvende collageenvezels gevonden die leken op miniatuurneurofibromen.

Schwannomen (neurolemmomen) zijn ingekapselde tumoren die bestaan uit langwerpige spoelvormige cellen (Schwann-cellen) en een fibrillaire eosinofiele extracellulaire matrix.

De gebieden met accumulatie van parallelle rijen cellen worden Antoni A-zones genoemd. Parallelle rijen cellen, van elkaar gescheiden door acellulaire ruimte, vormen karakteristieke Verokey-lichaampjes. Gebieden met oedemateus mucineus stroma worden Antoni B-zones genoemd.

Histogenese van neurofibromatose

Veel histogenesevraagstukken zijn controversieel; de oorzaken van het klinische polymorfisme van de ziekte zijn onduidelijk. Het concept van neurocristopathie, voorgesteld door RP Bolande (1974), stelt ons in staat het polymorfisme van klinische manifestaties te verklaren door een verstoring van de ontwikkeling van de neurale lijst, migratie, groei en differentiatie van de cellen. Cellen die afkomstig zijn van de neurale lijst zijn gelokaliseerd in verschillende organen en systemen, en hun disfunctie in één orgaan kan leiden tot gelijktijdige disfunctie in andere weefsels.

Immunohistochemische studies hebben aangetoond dat neurofibroomcellen van neurogene oorsprong zijn. Perineurale fibroblasten kunnen differentiëren uit mesodermale elementen of uit primitief neuro-ectodermaal mesenchym. Met behulp van weefselkweek is aangetoond dat perineurale fibroblasten prolifereren onder invloed van fibroblaststimulerende factor, maar de afwezigheid van het stimulerende effect ervan op de fibroblastkweek van gezonde individuen wijst erop dat tumorfibroblasten significant verschillen van normale fibroblasten. H. Nakagawa et al. (1984) geloven dat macromelanosomen worden gevormd tijdens het desintegratieproces van complexen van gewone melanosomen, waarbij ze met elkaar en met lysosomen fuseren en autofagosomen vormen. Ter ondersteuning van dit standpunt worden gegevens verstrekt over de aanwezigheid van zure fosfatase in macromelanosomen, wat kenmerkend is voor lysosomen, evenals de detectie van macromelanosomen in andere cellen (epitheliocyten, intra-epidermale macrofagen).

Histopathologie van neurofibromatose

Neurofibromen worden gekenmerkt door een woekering van spoelvormige cellen met gegolfde kernen, vezelachtige vezels, dunwandige vaten, restanten van zenuwbundels, weefselbasofielen en, in pigmentvlekken, reuzenpigmentkorrels (macromelanosomen) en DOPA-positieve melanocyten. In de actieve groeifase van neurofibromen wordt een toename van de hoeveelheid zure mucopolysacchariden opgemerkt.

Symptomen van neurofibromatose

De ziekte begint meestal in de kindertijd. Het klinische beeld wordt gekenmerkt door het verschijnen van pigmentvlekken en neurofibromen. Het eerste teken zijn meerdere, ovale, kleine pigmentvlekken met een glad oppervlak en een geelbruine kleur (de kleur van "koffie met melk"). De vlekken bevinden zich voornamelijk op de romp, in de oksels en in de liesplooien. Met de leeftijd nemen de grootte en het aantal vlekken toe. Het tweede kenmerkende symptoom zijn neurofibromen (cutaan en/of subcutaan) in de vorm van pijnloze hernia-achtige uitsteeksels tot enkele centimeters in diameter. Bij palpatie van tumorachtige formaties valt de vinger als in een holte (het symptoom van "vallen in een holte" of het fenomeen van "belknop"). Ze hebben de kleur van normale huid, rozeblauwachtig of bruinachtig, zachte consistentie of, zelden, dicht. Neurofibromen bevinden zich voornamelijk op de romp, maar kunnen overal voorkomen. Soms is er sprake van diffuse neurofibromatose met overmatige proliferatie van bindweefsel, huid en onderhuids weefsel met de vorming van reuzentumoren (reuzenneurofibromen). Plexiforme neurofibromen verschijnen vaak langs zenuwbanen (hersenzenuwen, zenuwen van de nek en ledematen). Ze transformeren meestal tot neurofibrosarcomen (kwaadaardige schwannomen). In het gebied van neurofibromen kunnen er stoornissen in de gevoeligheid optreden. Subjectief worden pijn, paresthesie en jeuk gevoeld. Om een diagnose te stellen, is het momenteel noodzakelijk om rekening te houden met de aanwezigheid van twee of meer van de volgende symptomen:

• zes of meer café-au-lait-vlekken met een diameter van meer dan 5 mm bij prepuberale kinderen en van meer dan 15 mm bij postpuberale kinderen;
• twee of meer neurofibromen van elk type of één plexiform neurofibroom;
• kleine pigmentvlekjes die lijken op sproeten in de oksels en liezen;
• oogzenuwglioom;
• twee of meer knooppunten van Lith;
• dysplasie van de vleugel van het wiggenbeen van de schedel of verdunning van de corticale laag van de buisvormige botten met of zonder pseudoartrose;
• neurofibromatose bij familieleden in de eerste graad.

Er zijn meerdere tumorachtige formaties te zien in de mondholte, ter hoogte van de ruggengraatwortels en in de schedel, die zich manifesteren met bijbehorende symptomen. De ziekte gaat vaak gepaard met aandoeningen van het bewegingsapparaat, het zenuwstelsel, het endocriene en cardiovasculaire systeem.

De belangrijkste huidsymptomen van neurofibromatose type I zijn pigmentvlekken en neurofibromen. Het eerste symptoom zijn grote geelbruine pigmentvlekken ("café au lait"), die aangeboren zijn of kort na de geboorte verschijnen. Kleine pigmentvlekken, die lijken op sproeten, bevinden zich voornamelijk in de oksels en liezen. Neurofibromen (cutaan en/of subcutaan), meestal meervoudig, verschijnen meestal in het tweede decennium van het leven. Ze hebben de kleur van een normale huid, roze-blauwachtig of bruinachtig. Boven diep gelegen tumoren is een hernia kenmerkend, waarbij de vinger bij palpatie als in een holte valt. Plexiforme neurofibromen, diffuse tumorachtige gezwellen langs zenuwbanen, zijn meestal aangeboren. Ze kunnen zowel oppervlakkig gelokaliseerd zijn - langs de hersenzenuwen, zenuwen van de nek en ledematen - als diep in het mediastinum, retroperitoneale ruimte, paraspinaal. Oppervlakkige plexiforme neurofibromen kunnen er uitzien als zakvormige, hangende, massieve lobulaire tumoren, vaak hypergepigmenteerd. In de diepte worden verdikte, kronkelige zenuwbanen gepalpeerd (elephanthiasis neurofibromatosa). De aanwezigheid van een diep plexiform neurofibroom kan worden aangegeven door grote, harige pigmentvlekken, met name die welke de middellijn van het lichaam kruisen. Plexiforme neurofibromen zijn meestal onderhevig aan maligniteit met de ontwikkeling van neurofibrosarcoom. Andere huidverschijnselen die soms worden waargenomen, zijn blauwachtig blauwe en pseudoatrofische vlekken, melanotische vlekken op de handpalmen en voetzolen, neurinomen. Bij kinderen gaat het verschijnen van juveniele xanthogranulomen vaak gepaard met de ontwikkeling van myelocytaire leukemie.

Pathologische veranderingen kunnen in bijna alle organen en systemen worden waargenomen, maar het vaakst in de gezichtsorganen, het zenuwstelsel, het skelet en het endocriene systeem.

Voor de diagnose van neurofibromatose type I zijn twee of meer van de volgende kenmerken vereist (WHO, 1992): zes of meer café-au-lait-vlekjes met een diameter van meer dan 5 mm bij prepuberale kinderen en/of 15 mm bij postpuberale kinderen; twee of meer neurofibromen van elk type of één plexiform neurofibroom; de aanwezigheid van kleine pigmentvlekjes die lijken op sproeten in de oksel- en liesplooien; opticusglioom; twee of meer Lisch-noduli; wigvormige vleugeldysplasie of corticale verdunning van de buisbeenderen met of zonder pseudoartrose; de aanwezigheid van neurofibromatose type I bij familieleden in de eerste graad volgens dezelfde criteria.

Op basis van de verhouding van de belangrijkste huidverschijnselen hebben we 4 klinische vormen van neurofibromatose type I geïdentificeerd: met de aanwezigheid van voornamelijk neurofibromen; grote pigmentvlekken; gegeneraliseerd met kleine vlekken; gemengd.

De ontwikkeling van neurofibromatose type II (centraal) wordt geassocieerd met de afwezigheid van het primaire product van het gen - schwannoom (merlin), dat vermoedelijk de tumorgroei op het niveau van celmembranen remt. Huidverschijnselen kunnen minimaal zijn: pigmentvlekken komen voor bij ongeveer 42% van de patiënten, neurofibromen bij 19%. Meer typisch zijn pijnlijke, dichte en mobiele subcutane tumoren - neurinomen (schwannomen). Bilateraal neurinoom (schwannoom) van de gehoorzenuw ontwikkelt zich in bijna alle gevallen en veroorzaakt gehoorverlies, meestal op de leeftijd van 20-30 jaar. De diagnose neurofibromatose type II kan worden gesteld bij aanwezigheid van een van de volgende criteria: radiologisch bevestigd bilateraal akoestisch neurinoom; bilateraal akoestisch neurinoom bij een eerstegraads familielid en de aanwezigheid van een van de volgende tekenen bij de probandus:

• unilateraal akoestisch neuroom;
• plexiform neurofibroom of twee andere tumoren: meningeomen, gliomen, neurofibromen, ongeacht hun locatie;
• een intracraniële of spinale tumor.

Neurofibromatose type III, of gemengde (centraal-perifere) neurofibromatose, wordt gekenmerkt door tumoren van het centrale zenuwstelsel die zich ontwikkelen tussen de leeftijd van 20 en 30 jaar en zich doorgaans snel ontwikkelen. De aanwezigheid van neurofibromen in de handpalmen wordt beschouwd als een diagnostisch criterium om de ziekte te onderscheiden van centrale neurofibromatose type II. Volgens onze gegevens komen neurofibromen op de handpalmen en voetzolen echter voor bij 24% van de patiënten met neurofibromatose type 1.

Neurofibromatose type IV (variant) verschilt van centrale neurofibromatose type II doordat er meer cutane neurofibromen voorkomen en er een groter risico is op het ontwikkelen van oogzenuwgliomen, neurolemma's en meningeomen.

Neurofibromatose type V - segmentale neurofibromatose - wordt gekenmerkt door unilaterale afwijkingen (neurofibromen en/of pigmentvlekken) van een huidsegment of een deel daarvan. Het klinische beeld kan lijken op hemihypertrofie.

Type VI neurofibromatose wordt gekenmerkt door de afwezigheid van neurofibromen;
er worden alleen pigmentvlekken gevonden.

Neurofibromatose type VII is een variant van de ziekte die zich laat manifesteert en die wordt gekenmerkt door het ontstaan van neurofibromen na de leeftijd van 20 jaar.

De intestinale vorm van neurofibromatose wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van darmtumoren bij volwassenen; symptomen die kenmerkend zijn voor het klassieke type I worden zelden waargenomen.

Pigmentvlekken kunnen onderdeel zijn van het Leschke-syndroom. Neurofibromatose kan gepaard gaan met het Noonan-syndroom, feochromocytoom en duodenumcarcinoïd.

Behandeling van neurofibromatose

Grote neurofibromen kunnen operatief verwijderd worden.