Neutropenie (agranulocytose, granulocytopenie)

Neutropenie (agranulocytose, granulocytopenie) is een afname van het aantal bloedneutrofielen (granulocyten). Bij ernstige neutropenie nemen het risico en de ernst van bacteriële en schimmelinfecties toe. Symptomen van infectie kunnen impliciet zijn, maar koorts manifesteert zich bij de meeste ernstige infecties. De diagnose wordt bepaald door het aantal leukocyten te tellen, maar het is ook noodzakelijk om de oorzaak van neutropenie te bepalen. De aanwezigheid van koorts suggereert de aanwezigheid van infectie en de noodzaak voor de empirische toediening van breedspectrumantibiotica. Behandeling met granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of granulocyt-koloniestimulerende factor is in de meeste gevallen effectief.

Neutrofielen zijn de belangrijkste beschermende factor van het lichaam tegen bacteriële en schimmelinfecties. Bij neutropenie is de ontstekingsreactie van het lichaam op dit type infectie niet effectief. De ondergrens van het normale niveau van neutrofielen (het totale aantal gesegmenteerde en staaf-neutrofielen) bij mensen van het witte ras is 1500 / μl, iets lager bij mensen van het zwarte ras (ongeveer 1200 / μl).

De ernst van neutropenie is geassocieerd met het relatieve risico op het ontwikkelen van een infectie en wordt als volgt verdeeld: mild (1000-1500 / μl), matig (500-1000 / μl) en ernstig (<500 / μl). Door het aantal neutrofielen kleiner dan 500 / μl te verminderen, kan de endogene microbiële flora (bijvoorbeeld de mondholte of het maag-darmkanaal) de ontwikkeling van een infectie veroorzaken. Als neitrofielen afnemen tot minder dan 200 / μl, kan er geen ontstekingsreactie zijn. Acute ernstige neutropenie, vooral in de aanwezigheid van bijkomende factoren (bijvoorbeeld kanker), heeft ook een nadelige invloed op het immuunsysteem, maakt het vatbaar voor de ontwikkeling van een voorbijgaande fatale infectie. De integriteit van de huid en slijmvliezen, de bloedtoevoer naar de weefsels en de energiestatus van de patiënt beïnvloeden het risico op het ontwikkelen van infectieuze complicaties. De meest voorkomende infectieuze complicaties bij patiënten met diepe neutropenie zijn ontsteking van het subcutane weefsel, leverabces, furunculose en bloedvergiftiging. De aanwezigheid van katheters in de vaten, prikplaatsen zijn een extra risicofactor voor de ontwikkeling van infecties, waaronder de meest voorkomende pathogenen coagulase-negatieve stafylokokken en Staphylococcus aureus. Vaak zijn er stomatitis, gingivitis, paraproctitis, colitis, sinusitis, paronychia, otitis media. Patiënten met langdurige neutropenie na beenmergtransplantatie of chemotherapie, evenals het ontvangen van hoge doses glucocorticoïden zijn vatbaar voor de ontwikkeling van schimmelinfecties.

[1]

Oorzaken van neutropenie

Acute neutropenie (gevormd over meerdere uren of dagen) kan zich ontwikkelen als gevolg van snelle consumptie, vernietiging of aantasting van de productie van nitrofielen. Chronische neutropenie (die maanden en jaren aanhoudt) is meestal te wijten aan een afname van de celproductie of overmatige sekwestratie in de milt. Neutropenie kan als primair worden geclassificeerd in de aanwezigheid van een interne tekort aan myeloïde cellen in het beenmerg of als secundair (vanwege de invloed van externe factoren op beenmergmyeloïde cellen).

[2], [3]

Neutropenie als gevolg van een intern defect van de rijping van het beenmerg van myeloïde cellen of hun voorlopers

Dit type neutropenie komt niet vaak voor. Cyclische neutropenie is een zeldzame congenitale granulocytopoietische aandoening overgedragen op een autosomaal dominante manier. Het wordt gekenmerkt door regelmatige, periodieke fluctuaties in het aantal perifere nitrofielen. Gemiddeld bedraagt de oscillatieperiode 21 + 3 dagen.

Ernstige aangeboren neutropenie (Kostmann-syndroom) is een zeldzame ziekte, die zich sporadisch manifesteert en wordt gekenmerkt door gestoorde myeloïde rijping in het beenmerg in het promyelocytenstadium, wat leidt tot een afname van het absolute aantal nitrofielen van minder dan 200 / μl.

Chronische idiopathische neutropenie is een groep van zeldzame en momenteel onbegrijpelijke ziekten waarbij stamcellen betrokken zijn in de myeloïde ontwikkelingsrichting; erytrocyten en bloedplaatjes worden niet aangetast. De milt is niet vergroot. Chronisch-benigne neutropenie is een van de subtypes van chronische idiopathische neutropenie, waarbij de overblijvende functies van het immuunsysteem onaangetast blijven, zelfs als het aantal nitrofillen minder is dan 200 / μl, komen er meestal geen ernstige infecties voor, waarschijnlijk omdat een adequaat aantal nitrofielen soms wordt geproduceerd als reactie op een infectie.

Neutropenie kan ook het gevolg zijn van beenmergfalen in zeldzame syndromen (bijvoorbeeld aangeboren dyskeratose, type I-glycogenose, Shwachman-Diamond-syndroom, Chediak-Higashi-syndroom). Neutropenie is een kenmerkend kenmerk van myelodysplasie (waarbij het gepaard kan gaan met megaloblastoïde veranderingen in het beenmerg), aplastische anemie en kan optreden bij dysgammaglobulinemie en paroxismale nachtelijke hemoglobinurie.

[4], [5], [6], [7]

Symptomen van agranulocytose

Neutropenie verschijnt niet voordat de infectie zich voegt. Koorts is vaak het enige teken van infectie. Lokale symptomen kunnen zich ontwikkelen, maar zijn vaak subtiel. Bij patiënten met geneesmiddel-geïnduceerde neutropenie, veroorzaakt door overgevoeligheid, koorts, uitslag, lymfadenopathie kan worden opgespoord.

Sommige patiënten met chronische goedaardige neutropenie en een aantal neutrofielen van minder dan 200 / μL mogen geen ernstige infecties hebben. Patiënten met cyclische neutropenie of ernstige congenitale neutropenie hebben vaak orale ulceraties, stomatitis, faryngitis en lymfeklieruitbreiding tijdens een periode van ernstige chronische neutropenie. Vaak zijn er longontsteking en bloedvergiftiging.

[8], [9], [10]

Neutropenie classificatie

Indeling categorie	Etiologie
Neutropenie als gevolg van interne deficiëntie van beenmergrijping van myeloïde cellen of hun voorlopers	Aplastische anemie. Chronische idiopathische neuropropenie, waaronder goedaardige neutropenie. Cyclische neutropenie. Myelodysplasie. Neutropenie geassocieerd met dysgammaglobulinemie. Paroxysmale nachthemoglobinurie. Ernstige aangeboren neitropenie (Kostmann-syndroom). Syndroom-geassocieerde neutropenie. (bijvoorbeeld aangeboren dyskeratose, type 1B glycogenose, Schwachman-Diamond-syndroom)
Secundaire neutropenie	Alcoholisme. Auto-immune neutropenie, inclusief chronische secundaire neutropenie bij AIDS. Beenmergvervanging bij kanker, myelofibrose (bijvoorbeeld als gevolg van granuloom), de ziekte van Gaucher. Cytotoxische chemotherapie of bestraling. Geneesmiddelgeïnduceerde neutropenie. Vitamine B 12 of foliumzuurgebrek. Hypersplenie. Infectie. T-lymfoproliferatieve ziekte

Secundaire neutropenie

Secundaire neuropenie kan het gevolg zijn van het gebruik van bepaalde medicijnen, beenmerginfiltratie of -vervanging, infecties of immuunresponsen.

Geneesmiddelgeïnduceerde neutropenie is de meest voorkomende oorzaak van neutropenie, waarbij de productie van neutrofielen kan afnemen als gevolg van toxiciteit, eigenaardigheid, overgevoeligheid of verhoogde vernietiging van neutrofielen in perifeer bloed via immuunmechanismen. Met het toxische mechanisme van neutropenie is er een dosisafhankelijk effect als reactie op het nemen van medicijnen (bijvoorbeeld bij gebruik van fenothiazines). De reactie van idiosyncrasie gebeurt onvoorspelbaar en is mogelijk met het gebruik van een breed scala aan geneesmiddelen, waaronder alternatieve medicatie, evenals extracten en toxines. Een overgevoeligheidsreactie is een zeldzame gebeurtenis en treedt soms op bij gebruik van anticonvulsiva (bijvoorbeeld fenytoïne, fenobarbital). Deze reacties kunnen enkele dagen, maanden of jaren duren. Vaak gaan hepatitis, nefritis, pneumonie of aplastische anemie gepaard met neutropenie veroorzaakt door een overgevoeligheidsreactie. Immuun-medicijn-geïnduceerde neurotropie treedt op wanneer geneesmiddelen worden gebruikt die hapteeneigenschappen hebben en de vorming van antilichamen stimuleren en gewoonlijk ongeveer 1 week na het einde van de medicatie duren. Zulke medicijnen als aminopyrine, propylthiouracil, penicillines of andere antibiotica veroorzaken immuun neutropenie. Ernstige dosisafhankelijke neitropie komt naar alle waarschijnlijkheid tot uiting na het gebruik van cytotoxische geneesmiddelen tegen kanker of bestralingstherapie die beenmerghematopoëse remmen. Neutropenie als gevolg van ineffectieve hematopoiese kan op megaloblastische anemie als gevolg van tekort aan vitamine B ₁₂ en foliumzuur. Macrocytische anemie en soms trombocytopenie ontwikkelen zich meestal gelijktijdig.

Beenmerginfiltratie bij leukemie, multipel myeloom, lymfoom of metastasen van solide tumoren (bijvoorbeeld borstkanker, prostaatkanker) kan interfereren met de productie van neutrofielen. Tumor-geïnduceerde myelofibrose kan de neutropenie verder versterken. Myelofibrose kan ook voorkomen bij granulomateuze infecties, de ziekte van Gaucher en bestralingstherapie. Elke oorzaak van hypersplenisme kan leiden tot matige neutropenie, trombocytopenie en bloedarmoede.

Infecties kunnen neutropenie veroorzaken, de productie van neutrofielen beschadigen of immuunafbraak of snelle consumptie van neutrofielen veroorzaken. Sepsis is de meest ernstige oorzaak van neutropenie. Neutropenie, die optreedt bij typische virale infecties bij kinderen, ontwikkelt zich gedurende de eerste 1-2 dagen en kan 3 tot 8 dagen duren. Voorbijgaande neutropenie kan het gevolg zijn van door virale of endotoxine geïnduceerde herverdeling van neutrofielen uit de circulatie naar de lokale pool. Alcohol kan bijdragen aan de ontwikkeling van neutropenie door de neutrofiele respons van het beenmerg te remmen tijdens infecties (bijvoorbeeld pneumokokken-pneumonie).

Chronische secundaire neutropenie gaat vaak gepaard met HIV, omdat er schade is aan de productie en een toename van de vernietiging van neutrofielen door antilichamen. Auto-immuun neutropenie kan acuut, chronisch of episodisch zijn. Antilichamen kunnen tegen neutrofielen zelf of hun voorlopers van het beenmerg worden gericht. De meeste patiënten met auto-immune neutropenie hebben auto-immuun- of lymfoproliferatieve aandoeningen (bijvoorbeeld SLE, Felty syndrome).

[11], [12], [13]

Diagnose van neutropenie

Neutropenie wordt vermoed bij patiënten met frequente, ernstige of ongebruikelijke infecties, of bij patiënten met risicofactoren voor het ontwikkelen van neutropenie (bijvoorbeeld het ontvangen van cytotoxische of bestralingstherapie). De diagnose wordt bevestigd na het uitvoeren van een volledige bloedtelling.

De prioriteit is om de aanwezigheid van een infectie te bevestigen. Omdat de infectie subtiele tekenen kan hebben, is een systematisch onderzoek van de meest getroffen gebieden nodig: slijmvliezen van het spijsverteringskanaal (mond, farynx, anus), longen, maag, urethra, huid en vingernagels, plaatsen voor aderpuncties en vasculaire katheterisatie.

Bij acute neutropenie is snelle laboratoriumevaluatie vereist. Bij patiënten met febriele temperatuur moeten bloedculturen ten minste 2 maal worden uitgevoerd voor bacterie- en schimmelculturen; in de aanwezigheid van een veneuze katheter wordt bloed voor het uitzaaien genomen uit de katheter en gescheiden van de perifere ader. In aanwezigheid van permanente of chronische drainage, is een materiaal ook vereist voor de microbiologische kweek van atypische mycobacteriën en schimmels. Materiaal voor cytologisch en microbiologisch onderzoek is afkomstig van huidlaesies. Urinalyse, urinecultuur, longradiografie wordt bij alle patiënten uitgevoerd. In de aanwezigheid van diarree moeten faeces worden onderzocht op pathogene enterobacteriën en toxines van Clostridium difficile.

Als er symptomen of tekenen van sinusitis zijn (bijvoorbeeld hoofdpijn, pijn in de bovenkaak of boventanden, zwelling in het gezicht, loopneus), kan radiografie of computertomografie nuttig zijn.

De volgende stap is om de oorzaak van neutropenie te bepalen. Anamnesis wordt bestudeerd: welke medicijnen of andere geneesmiddelen, en mogelijk vergif, werden door de patiënt genomen. Een patiënt wordt onderzocht op splenomegalie of tekenen van andere ziekten (bijvoorbeeld artritis, lymfadenopathie).

Detectie van antineutrofil-antilichamen suggereert de aanwezigheid van immuun-neutropenie. Bij patiënten met risico op vitamine A-deficiëntie bij ₁₂ en foliumzuur bepaalt het niveau in het bloed. Het belangrijkste is de studie van het beenmerg, die bepaalt of neutropenie het gevolg is van een afname van de productie van neutrofielen of van secundair belang is en wordt veroorzaakt door een verhoogde vernietiging of verbruik van cellen (een normaal of verhoogd niveau van neutrofielvorming tot stand brengen). Een beenmergonderzoek kan ook wijzen op een specifieke oorzaak van neutropenie (bijvoorbeeld aplastische anemie, myelofibrose, leukemie). Aanvullende beenmergstudies worden uitgevoerd (bijvoorbeeld cytogenetische analyse, speciale kleuring en flowcytometrie voor de diagnose van leukemie, andere oncologische ziekten en infecties). In de aanwezigheid van chronische neutropenie vanaf de kindertijd, terugkerende perioden van koorts en chronische gingivitis in de geschiedenis, is het aantal leukocyten met leukocytenformule 3 maal per week gedurende 6 weken noodzakelijk om de mogelijke aanwezigheid van cyclische neutropenie te bepalen. Tegelijkertijd wordt het aantal bloedplaatjes en reticulocyten bepaald. De niveaus van eosinofielen, reticulocyten en bloedplaatjes veranderen vaak synchroon met het niveau van neutrofielen, terwijl monocyten en lymfocyten een verschillende cyclus kunnen hebben. Het uitvoeren van andere onderzoeken om de oorzaak van neutropenie te bepalen, hangt af van wat de verwachte diagnose is. Differentiële diagnose tussen neutropenie veroorzaakt door het gebruik van bepaalde antibiotica en infectie kan behoorlijk moeilijk zijn. Het niveau van de witte bloedcellen voor aanvang van de antibioticumtherapie weerspiegelt meestal veranderingen in het bloed veroorzaakt door een infectie. Als neutropenie optreedt tijdens de behandeling met een geneesmiddel dat neutropenie kan induceren (bijvoorbeeld chlooramfenicol), is het vaak nuttig om over te schakelen op een alternatief antibioticum.

[14],

Behandeling van agranulocytose

Behandeling van acute neutropenie

Als een infectie wordt vermoed, moet de behandeling onmiddellijk worden gestart. In gevallen van detectie van koorts of hypotensie duiden op de aanwezigheid van een ernstige infectie en voorschrijven grote doses breedspectrumantibiotica volgens het empirische schema. De selectie van antibiotica is gebaseerd op de aanwezigheid van de meest waarschijnlijke infectieuze micro-organismen, antimicrobiële gevoeligheid en potentiële toxiciteit van het regime. Vanwege het risico op het ontwikkelen van resistentie, wordt vancomycine alleen gebruikt met de veronderstelde resistentie van gram-positieve micro-organismen voor andere geneesmiddelen. In de aanwezigheid van een permanente veneuze katheter wordt het gewoonlijk niet verwijderd, zelfs als er verdenking of bewezen bacteriëmie is, maar de doelmatigheid van de extractie moet worden overwogen in aanwezigheid van ziekteverwekkers zoals S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp of in constant positieve bloedkweken, ondanks adequate antibioticatherapie. Coagulase-negatieve stafylokokkeninfecties worden meestal goed behandeld met antimicrobiële therapie.

Als er een positieve bacteriecultuur is, wordt antibioticumtherapie geselecteerd in overeenstemming met de gevoeligheidstests van micro-organismen. Als een patiënt binnen 72 uur een positieve trend heeft, wordt de antibioticatherapie ten minste 7 dagen voortgezet totdat de klachten en symptomen van infectie verdwijnen. Bij voorbijgaande neutropenie (bijvoorbeeld na myelosuppressieve therapie) wordt de antibioticumtherapie meestal voortgezet totdat het aantal neutrofielen groter is dan 500 μl; echter, stopzetting van antimicrobiële therapie kan worden besproken bij individuele patiënten met persistente neutropenie, vooral bij het oplossen van de symptomen en tekenen van ontsteking en met negatieve resultaten van bacteriële cultuur.

Als de koorts langer dan 72 uur aanhoudt, ondanks antibioticatherapie, wordt een niet-bacteriële oorzaak van koorts, infectie met een resistent type micro-organismen, superinfectie met twee bacterietypen, ontoereikende serum- of weefselniveaus van antibiotica of gelokaliseerde infecties, zoals abcessen, gesuggereerd. Patiënten met neutropenie en aanhoudende koorts moeten elke 2-4 dagen worden onderzocht met een extern onderzoek, bacteriecultuur en röntgenfoto van de thorax. Met de verbetering van de toestand van de patiënt, met uitzondering van koorts, kan de aanvankelijke wijze van antibiotica worden voortgezet. Wanneer de toestand van de patiënt verslechtert, wordt een alternatief antibacterieel regime overwogen.

De aanwezigheid van een schimmelinfectie is de meest waarschijnlijke oorzaak van het behoud van de koorts en de achteruitgang van de patiënt. Antifungale therapie (bijvoorbeeld itraconazol, voriconazol, amfotericine, fluconazol) wordt empirisch toegevoegd, met onverklaarbare persistentie van koorts na 4 dagen breedspectrum antibiotische therapie. Wanneer koorts aanhoudt na 3 weken van empirische therapie (inclusief 2 weken antischimmeltherapie) en wanneer neutropenie is verdwenen, wordt de kwestie overwogen van het stoppen van alle antibacteriële geneesmiddelen en het herzien van de oorzaak van koorts.

De profylactische toediening van antibiotica bij patiënten met neurotropie en zonder koorts blijft controversieel. Trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) biedt profylaxe van pneumonie veroorzaakt door Pneumcystis jiroveci (voorheen P. Carinii) bij patiënten met nitropenie en met gestoorde cellulaire immuniteit. Bovendien voorkomt TMP-SMX de ontwikkeling van bacteriële infecties bij patiënten waarvan wordt verwacht dat ze gedurende meer dan 1 week diepe neutropenie ontwikkelen. Het nadeel van TMP-SMX is de ontwikkeling van bijwerkingen, mogelijk myelosuppressieve werking, de ontwikkeling van resistente bacteriën, orale candidiasis. Antimedische routineprofylaxe wordt niet aanbevolen voor patiënten tijdens neutropenie, maar voor patiënten die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van een schimmelinfectie (bijvoorbeeld na beenmergtransplantatie en na het nemen van hoge doses glucocorticoïden), kan het nuttig zijn.

Myeloïde groeifactoren [granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) en granulocytkolonie-stimulerende factor (G-CSF)] worden nu veelvuldig gebruikt om het niveau van neutrofielen te verhogen en infecties te voorkomen bij patiënten met ernstige neutropenie (bijvoorbeeld na beenmergtransplantatie en intensieve chemotherapie). Dit zijn dure medicijnen. Als het risico van febriele neutropenie echter> 30% is, is het voorschrijven van groeifactoren aangewezen (geschat wanneer het aantal neutrofielen <500 / μl is, de aanwezigheid van infecties tijdens eerdere chemotherapiecursussen, de aanwezigheid van bijkomende ziekten of leeftijd> 75 jaar). Over het algemeen wordt het grootste klinische effect bereikt bij het voorschrijven van groeifactoren binnen 24 uur na voltooiing van de chemotherapie. Myeloïde groeifactoren worden getoond aan patiënten met neurofenie, veroorzaakt door de ontwikkeling van eigenaardigheden van drugs, vooral als een vertraging in het herstel wordt verwacht. De dosis G-CSF is 5 μg / kg subcutaan 1 keer per dag; voor GM-CSF 250 μg / m ² subcutaan 1 keer per dag.

Glucocorticoïden, anabole steroïden en vitamines stimuleren de productie van neutrofielen niet, maar kunnen de distributie en vernietiging ervan beïnvloeden. Als u de ontwikkeling van acute neutropenie vermoedt als reactie op een medicijn of toxine, worden alle potentiële allergenen geannuleerd.

Spoelen met zoutoplossing of waterstofperoxide om de paar uur, pijnstillers (benzocaïne 15 mg na 3 of 4 uur) of spoelen met chloorhexidine (1% oplossing) 3 of 4 keer per dag verlichten het ongemak veroorzaakt door stomatitis of ulceratie in de mond en keel. Candidiasis van de mondholte of slokdarm wordt behandeld met nystatine (400.000-600.000 IU orale irrigatie of ingestie met oesofagitis) of systemisch gebruik van antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld fluconazol). Tijdens stomatitis of oesofagitis is een zacht, vloeibaar dieet nodig om ongemak te minimaliseren.

Behandeling van chronische neutropenie

De productie van neutrofielen met congenitale cyclische of idiopathische neutropenie kan worden verbeterd door G-CSF dagelijks in een dosis van 1 tot 10 μg / kg sc voor te schrijven. Het effect kan worden ondersteund door het dagelijks of om de andere dag voor te schrijven voor G-CSF gedurende enkele maanden of jaren. Patiënten met een ontsteking in de mond en farynx (zelfs in een kleine mate), koorts, andere bacteriële infecties moeten passende antibiotica krijgen. Langdurige toediening van G-CSF kan worden gebruikt bij andere patiënten met chronische neutropenie, waaronder myelodysplasie, HIV en auto-immuunziekten. Over het algemeen nemen de neutrofieleniveaus toe, hoewel de klinische werkzaamheid niet duidelijk genoeg is, vooral bij patiënten die geen ernstige neutropenie hebben. Bij patiënten met auto-immune neutropenie of na orgaantransplantatie kan de toediening van cyclosporine effectief zijn.

Bij sommige patiënten met verhoogde neutrofielenvernietiging veroorzaakt door auto-immuunziekten, verhogen glucocorticoïden (gewoonlijk prednisolon in een dosis van 0,5-1,0 mg / kg oraal eenmaal per dag) het niveau van bloedneutrofielen. Deze toename kan vaak worden ondersteund door de benoeming van G-CSF om de andere dag.

Splenectomie verhoogt het niveau van neutrofielen bij sommige patiënten met splenomegalie en sekwestratie van neutrofielen in de milt (bijvoorbeeld Felty's syndrome, hairy cell leukemia). Splenectomie wordt echter niet aanbevolen voor patiënten met ernstige neutropenie (<500 / μl) en ernstige ontstekingsprocessen, aangezien deze procedure leidt tot de ontwikkeling van infectieuze complicaties met ingekapselde micro-organismen.