Nierslagaderstenose - Oorzaken en pathogenese

Oorzaken van nierarteriestenose

De oorzaak van nierarteriestenose wordt beschreven met het concept van risicofactoren, dat algemeen wordt aanvaard voor andere klinische varianten van atherosclerose. Algemeen wordt aangenomen dat atherosclerotische nierarteriestenose wordt gevormd door een combinatie van verschillende cardiovasculaire risicofactoren en hun ernst - "agressiviteit".

Ouderdom wordt gezien als de voornaamste niet-aanpasbare risicofactor voor atherosclerotische stenose van de nierarteriën, waarbij de kans op stenose van atherosclerotische laesies van de viscerale takken van de aorta, waaronder de nierarteriën, vele malen groter is.

Atherosclerotische nierarteriestenose komt iets vaker voor bij mannen, maar het verschil met vrouwen is niet groot genoeg om het mannelijke geslacht als onafhankelijke risicofactor voor atherosclerotische nierarteriestenose te beschouwen.

Verstoringen in het lipoproteïnemetabolisme zijn kenmerkend voor de meeste patiënten met atherosclerotische renovasculaire hypertensie. Naast hypercholesterolemie, verhoogde LDL-waarden en verlaagde HDL-waarden is hypertriglyceridemie kenmerkend, vaak toenemend naarmate de filtratiefunctie van de nieren verslechtert.

Essentiële arteriële hypertensie gaat vaak vooraf aan atherosclerotische stenose van de nierarteriën; naarmate het hemodynamische betekenis krijgt, wordt vrijwel altijd een verdere stijging van de arteriële druk waargenomen. Er is een bijzonder duidelijk verband vastgesteld tussen ischemische nierziekte en een stijging van de systolische arteriële druk.

Diabetes mellitus type 2 is een van de belangrijkste risicofactoren voor atherosclerotische nierarteriestenose, die zich vaak ontwikkelt vóórdat er diabetische nierschade optreedt.

Net als andere soorten atherosclerotische afwijkingen van grote bloedvaten (bijvoorbeeld het intermittens claudicatio-syndroom) wordt het ontstaan van atherosclerotische stenose van de nierarteriën ook in verband gebracht met roken.

Er is nog maar weinig onderzoek gedaan naar het verband tussen atherosclerotische stenose van de nierarteriën en obesitas. Toch staat het belang van obesitas, en dan met name abdominale obesitas, als risicofactor voor atherosclerotische stenose van de nierarteriën vrijwel buiten kijf.

Van de risicofactoren voor atherosclerotische renovasculaire hypertensie is hyperhomocysteïnemie van bijzonder belang. Deze komt bij deze patiënten aanzienlijk vaker voor dan bij personen met intacte nierarteriën. Het is duidelijk dat een stijging van de plasmahomocysteïnespiegel vooral merkbaar is bij een significante daling van SCF.

Atherosclerotische nierarteriestenose bij naaste familieleden wordt meestal niet gedetecteerd, hoewel er wel enkele waarschijnlijke genetische determinanten van deze ziekte zijn geïdentificeerd. Atherosclerotische nierarteriestenose gaat gepaard met een significant hogere frequentie van dragerschap van het D-allel van het ACE-gen, inclusief de homozygote (DD-genotype) variant. Predispositie voor atherosclerotische renovasculaire hypertensie kan ook het gevolg zijn van dragerschap van Asp in locus 298 van het endotheliale NO-synthasegen.

Het fundamentele verschil tussen atherosclerotische stenose van de nierarteriën en andere klinische vormen is dat bij progressie van het nierfalen, naast de algemene cardiovasculaire risicofactoren, bij deze patiënten ook zogenaamde uremische risicofactoren (bloedarmoede, fosfor-calciumstofwisselingsstoornissen) ontstaan, die bijdragen aan verdere maladaptieve hermodellering van het cardiovasculaire systeem, inclusief de groei van atherosclerotische laesies van de nierarteriën.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Risicofactoren voor nierarteriestenose

Groepen	Opties
Niet-wijzigbaar	Ouderdom Dragen van het D-allel van het ACE-gen en Asp in de locus van het 298e gen van endotheliale NO-synthase 1 Stoornissen van het lipoproteïnemetabolisme (hypercholesterolemie, verhoogde LDL-waarden, verlaagde HDL-waarden, hypertriglyceridemie) Essentiële hypertensie (vooral verhoogde systolische bloeddruk) Type 2-diabetes mellitus
Aanpasbaar	Roken Abdominale obesitas Obesitas Hyperhomocysteïnemie 2 "Uremische" factoren (stoornissen in de fosfor-calciumstofwisseling, bloedarmoede)

• ¹ Het verband is nog niet definitief vastgesteld en de klinische relevantie is momenteel controversieel vanwege het ontbreken van screeningtests.
• ² Kan worden beschouwd als een factor die verband houdt met nierfalen (‘uremisch’).

Pathogenese van nierarteriestenose

De ontwikkeling en progressie van atherosclerotische stenose van de nierarteriën wordt bepaald door toenemende globale hypoperfusie van het nierweefsel. Intensivering van de reninesynthese (hyperreninemie is vooral merkbaar in de nierader, waarvan de slagader het meest vernauwd is) wordt aangevuld door activering van de lokale renale pool van angiotensine II. Dit laatste, dat de tonus van de afferente en efferente arteriolen van de glomerulus gedurende een bepaalde tijd handhaaft, draagt bij aan het behoud van de SCF en een adequate bloedtoevoer naar de structuren van het renale tubulo-interstitium, inclusief de proximale en distale tubuli. Hyperactivatie van RAAS veroorzaakt de vorming of toename van systemische arteriële hypertensie.

Nierarteriestenose wordt als hemodynamisch significant beschouwd als het lumen met 50% of meer verkleint. Tegelijkertijd kunnen factoren die de hypoperfusie van nierweefsel verergeren als gevolg van een afname van het circulerende bloedvolume, verwijding van de afferente en efferente arteriolen van de glomerulus en embolie van intrarenale vaten bijdragen aan een significante afname van SCF, met name tubulaire ischemie met de ontwikkeling van hun disfunctie (waarvan de meest bedreigende manifestatie hyperkaliëmie is) en met een minder significante vernauwing van de nierarteriën (Tabel 20-2). In dit verband kunnen we de relativiteit van de hemodynamische betekenis van stenose bespreken. De belangrijkste rol bij het veroorzaken van de groei van nierfalen bij atherosclerotische stenose van de nierarteriën wordt gespeeld door geneesmiddelen, voornamelijk ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers.

Een bijzondere variant van de pathogenese van snel voortschrijdende verslechtering van de nierfunctie is kenmerkend voor cholesterolembolie van de intrarenale arteriën. De bron van embolieën is de lipidenkern van een atherosclerotische plaque, gelokaliseerd in de aorta abdominalis of, minder vaak, direct in de nierarteriën. Het vrijkomen van cholesteroldetritus, met zijn opname in de bloedbaan en daaropvolgende blokkade door individuele deeltjes van kleine intrarenale arteriën en arteriolen, vindt plaats wanneer de integriteit van de fibreuze kap van de atherosclerotische plaque wordt aangetast tijdens katheterisatie van de aorta en haar grote vertakkingen, en wanneer deze wordt gedestabiliseerd (met name een oppervlakkige trombus) door anticoagulantia in onvoldoende hoge doses. Cholesterolembolie van de intrarenale arteriën kan ook worden veroorzaakt door trauma (met name vallen en stoten op de buik). Direct contact met nierweefsel veroorzaakt cholesterol activering van de C5a-fractie van complement, wat eosinofielen aantrekt. Vervolgens ontwikkelt zich eosinofiele tubulo-interstitiële nefritis, gepaard gaand met verdere verslechtering van de concentratie- en filtratiefunctie van de nieren, oligo- en anurie, en een systemische ontstekingsreactie (koorts, versnelde bezinkingssnelheid, verhoogde serumconcentratie van C-reactief proteïne, hyperfibrinogenemie). Hypocomplementemie kan wijzen op het verbruik van complement in de ontstekingslocaties van nierweefsel.

Factoren die de toename van nierfalen bij atherosclerotische stenose van de nierarteriën veroorzaken

Factor	Voorbeelden	Werkingsmechanisme
Medicinaal Voorbereidingen	ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers	Verwijding van de afferente en efferente arteriolen van de glomerulus met een afname van de intraglomerulaire druk en SCF Verergerende hypoperfusie en ischemie van de niertubuli
	Niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen	Remming van de intrarenale prostaglandinesynthese Verergerende hypoperfusie en ischemie van de niertubuli
	Radiocontrastmiddelen	Provocatie van toenemende disfunctie van het glomerulaire endotheel Verergering van hypoperfusie en ischemie van de niertubuli als gevolg van onderdrukking van de renale prostaglandinesynthese Inductie van tubulo-interstitiële ontsteking
Hypovolemie	Diuretica	Verminderd circulerend bloedvolume met verhoogde viscositeit Hyponatriëmie Verhoogde globale hypoperfusie van nierweefsel, voornamelijk structuren van het niertubulo-interstitium
	Ondervoedingssyndroom 2	Hypovolemie als gevolg van onvoldoende vochtinname Stoornissen in de elektrolythomeostase (waaronder hyponatriëmie) Verergering van globale nierweefselhypoperfusie
Trombose en embolie van de nierarterie	Trombose van de belangrijkste nierarteriën	Verergering van globale nierweefselhypoperfusie
	Trombo-embolie van intrarenale arteriën	Verdere verslechtering van de intrarenale bloedstroom Verhoogde nierfibrogenese (ook in het proces van trombusvorming)
	Embolie van intrarenale arteriën en arteriolen door cholesterolkristallen	Verdere verslechtering van de intrarenale bloedstroom Inductie van eosinofielenmigratie en activering met de ontwikkeling van acute tubulo-interstitiële nefritis

• ¹ In ongepast grote doses.
• ² Mogelijk bij ouderen met vasculaire dementie, vooral bij degenen die alleen wonen.

Angiotensine II en andere factoren geactiveerd door hypoxie: TGF-bèta, hypoxie-geïnduceerde factoren type 1 en 2, moduleren direct de processen van renale fibrogenese, die ook verergerd wordt door krachtige vasoconstrictoren (endotheliale-1), waarvan de hyperactiviteit wordt aangevuld door de onderdrukking van endogene vasodilaterende systemen (endotheliale NO-synthase, renale prostaglandinen) waargenomen onder omstandigheden van chronische hypoperfusie. Veel mediatoren (angiotensine II, TGF-bèta) veroorzaken ook activering van de sleutelfactor in de expressie van profibrogene chemokines (nucleaire factor kappa B). Het gevolg hiervan is de intensivering van nefroscleroseprocessen, gerealiseerd met de deelname van nucleaire factor kappa B-afhankelijke chemokines, waaronder monocyt chemotactisch proteïne type 1. Bij aanhoudende renale hypoperfusie wordt de expressie ervan primair verhoogd door epitheelcellen van de distale tubuli, maar wordt vervolgens snel diffuus. De intensiteit van de fibrogenese is het grootst in het niertubulo-interstitium dat het minst door bloed wordt voorzien en het meest gevoelig is voor ischemie.

Veel factoren die vasculaire remodellering veroorzaken (LDL en VLDL, met name die welke onderhevig zijn aan peroxidatie, triglyceriden, een teveel aan insuline en glucose, geavanceerde glycatie-eindproducten, homocysteïne, verhoogde systemische arteriële druk die wordt doorgegeven aan de glomerulaire capillairen) spelen ook een rol bij de vorming van nefrosclerose bij atherosclerotische nierarteriestenose; glomerulaire endotheelcellen zijn het primaire doelwit van veel van deze factoren. Daarnaast dragen ze bij aan verdere maladaptieve remodellering van de vaatwand en het myocard, wat het zeer hoge risico op cardiovasculaire complicaties bepaalt dat kenmerkend is voor patiënten met ischemische nierziekte.

Morfologie van nierarteriestenose

Bij atherosclerotische renovasculaire hypertensie zijn de nieren kleiner ("gerimpeld") en is hun oppervlak vaak oneffen. Kenmerkend is een scherpe verdunning van de cortex.

Histologisch onderzoek van nierweefsel toont tekenen van gegeneraliseerde nefrosclerose, het meest uitgesproken in het tubulo-interstitium, wat soms leidt tot de vorming van een merkwaardig beeld van een "atubulaire" glomerulus (scherpe atrofie en sclerose van de tubuli met relatief intacte glomeruli). Hyalinose van de intrarenale arteriolen is kenmerkend; trombi, waaronder georganiseerde, zijn mogelijk in hun lumen.

Bij cholesterolembolie van intrarenale arteriolen worden wijdverspreide inflammatoire cellulaire infiltraten aangetroffen in het tubulo-interstitium van de nier. Bij gebruik van conventionele kleurstoffen (waaronder hematoxyline-eosine) lost cholesterol op en ontstaan er holtes op de plaats van de emboli. Het gebruik van kleurstoffen met affiniteit voor cholesterol (bijvoorbeeld Sudan III) maakt het mogelijk om cholesterolembolie van intrarenale arteriën en arteriolen te bevestigen.

Autopsie van overleden patiënten met ischemische nierziekte toont altijd ernstige, wijdverspreide atherosclerotische laesies van de aorta en haar vertakkingen, soms occlusief. Trombi worden aangetroffen op het oppervlak van veel atherosclerotische plaques. Uitgesproken hypertrofie van de linker hartkamer is kenmerkend, evenals uitzetting van de holte. Diffuse atherosclerotische atherosclerose wordt vaak aangetroffen bij mensen die een acuut myocardinfarct hebben gehad - grote necrosehaarden in het hart, evenals "vasculaire" haarden in de hersenen, atrofie van de witte stof.