Nieuwe mogelijkheden in de behandeling van infantiele hemangiomen met propranolol

Infantiel hemangioom (IH) is een veelvoorkomende, goedaardige vasculaire tumor die voornamelijk voorkomt bij prematuren en meisjes, met name in het hoofd en de hals. De incidentie onder voldragen pasgeborenen varieert volgens diverse auteurs van 1,1-2,6% tot 10-12%. Infantiel hemangioom wordt bij de geboorte of kort daarna vastgesteld. Een kenmerk van infantiel hemangioom is de mogelijkheid van snelle groei gedurende de eerste weken en maanden van het leven, met de vorming van een ernstig cosmetisch defect en verstoring van vitale functies.

Hemangiomen maken deel uit van een grote groep vasculaire afwijkingen. Tijdens de studie van deze pathologie zijn veel verschillende classificaties ontwikkeld. Deze studie is gebaseerd op de wereldwijd geaccepteerde classificatie, voorgesteld door de International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), volgens welke alle vasculaire afwijkingen onderverdeeld moeten worden in vasculaire tumoren en vasculaire malformaties (ontwikkelingsafwijkingen).

Infantiel hemangioom is de meest voorkomende vasculaire tumor. Congenitale hemangiomen (CH) lijken op infantiele hemangiomen. Hun bijzonderheid is de maximale intra-uteriene tumorgroei, die bij de geboorte vaak grote afmetingen bereikt en necrotische haarden kan vertonen als manifestatie van spontane regressie die al is begonnen.

Zeldzame vasculaire tumoren zijn onder meer getufte angiomen en Kaposiforme hemangio-endothelioom; ze kunnen gecombineerd worden met consumptietrombocytopenie (Kazakh-Merritt-syndroom).

Vasculaire malformaties zijn meestal niet zichtbaar bij de geboorte of vermomd als hemangiomen. Ze worden niet gekenmerkt door spontane regressie of snelle groei. Een toename van het volume van de laesie is mogelijk tijdens perioden van fysiologische uitrekking.

Een infantiel hemangioom doorloopt vier ontwikkelingsfasen. De eerste fase (snelle proliferatie) wordt gekenmerkt door snelle groei, waarna de tumorgroei vertraagt en een langzame proliferatiefase volgt. In de stabilisatiefase groeit de tumor niet en in de involutiefase ondergaat hij een omgekeerde ontwikkeling.

Bij de meeste patiënten duurt de snelle proliferatiefase 1 tot 4 maanden, de langzame proliferatiefase duurt maximaal 6 maanden, de stabilisatiefase duurt maximaal een jaar en na een jaar volgt de involutiefase.

Pathologische groei van endotheelcellen speelt een sleutelrol in de pathogenese van infantiel hemangioom. Tijdens de embryogenese worden bloedvaten en bloedcellen gevormd vanuit het mesoderm. Onder invloed van specifieke angiogenese-activatoren differentieert het mesoderm tot hemangioblasten en vormt, door ongelijkmatige verdichting, angiogene groepen: endotheelcellen worden gevormd uit de externe cellen van de angiogene groep, en bloedcellen uit de interne.

Infantiel hemangioom ontstaat uit hemangioblasten. Hemangioomcellen produceren markers van hematopoëtische en endotheelcellen. Vervolgens ontwikkelt de gedifferentieerde angiogene groep zich tot een primaire vasculaire buis (vasculogenese), waarna de groei van reeds gevormde vasculaire buizen plaatsvindt en deze zich verenigen tot een gesloten vasculair netwerk (angiogenese). De normale angiogenese stopt volledig bij de geboorte en wordt alleen hervat tijdens periodes van snelle groei, bij sommige ziekten en aandoeningen (ischemie, trauma) als compensatiereactie, en bij diverse pathologische aandoeningen (bijvoorbeeld tumoren).

De regulatie van de angiogenese is een complex multifactorieel proces. Er kunnen twee factoren worden aangewezen als de belangrijkste regulatoren: VEGF - vasculaire endotheliale groeifactor, afhankelijk van de fase, en FRF - fibroblastgroeifactor, die toeneemt in de fase van snelle proliferatie en afneemt, om vervolgens volledig te verdwijnen in de fasen van stabilisatie en involutie.

In 85-90% van de gevallen ondergaan infantiele hemangiomen spontane regressie vóór de schoolleeftijd, en in de involutiefase worden apoptosemarkers in tumorcellen bepaald. Het mechanisme achter de afname van infantiele hemangiomen is onduidelijk. Het is bekend dat de afname ervan gepaard gaat met een toename van het aantal mestcellen en een vijfvoudige toename van het aantal apoptotische cellen, waarvan een derde endotheelcellen zijn.

Bij infantiele hemangiomen is in 10-15% van de gevallen een interventie in de proliferatieve fase vereist vanwege de levensbedreigende lokalisatie (luchtwegen), lokale complicaties (ulceratie en bloedingen), een ernstig cosmetisch defect en psychisch trauma.

Tot nu toe is de behandeling van infantiel hemangioom vrij gestandaardiseerd: glucocorticoïden (prednisolon of methylprednisolon) worden al vrij lang en in hoge doses gebruikt. Als hormonale therapie niet effectief is, wordt een tweedelijnsmedicijn, interferon, voorgeschreven, en als dat niet werkt, vincristine.

Glucocorticoïden zijn vooral effectief in de vroege proliferatiefase met hoge VEGF-niveaus, het belangrijkste doelwit voor steroïden. Ze remmen de tumorgroei en verkleinen de grootte ervan. Stabilisatie en onvolledige remissie komen vaak voor in 30-60% van de gevallen, met de eerste tekenen van verbetering pas in de 2e-3e week. Prednisolon per os wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosis van 5 mg/kg gedurende 6-9 weken, gevolgd door een dosis van 2-3 mg/kg gedurende nog eens 4 weken, waarbij de inname wordt afgewisseld gedurende de volgende 6 weken. Steroïden met dit doseringsschema moeten geleidelijk worden stopgezet om een bijniercrisis en hervatting van de hemangioomgroei te voorkomen.

Interferon alfa-2a of 2b (1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2) induceert vroege involutie van grote hemangiomen door de migratie van endotheel- en gladde spiercellen, evenals fibroblasten, te blokkeren door de productie van collageen en basische fibroblastgroeifactor te verminderen, met de eerste tekenen van regressie na 2-12 weken behandeling.

De werkzaamheid van vincristine bedraagt bijna 100% bij een doseringsschema van 0,05-1 mg/m2 ^via infusie eenmaal per week. De eerste tekenen van involutie treden op na 3 weken behandeling.

Bij gebruik van standaardmedicijnen treden echter vaak ernstige bijwerkingen op. Bij behandeling met prednisolon: cataract, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie, diabetes, leververvetting; bij behandeling met interferon: koorts, spierpijn, leukopenie, hemolytische anemie, pulmonitis, interstitiële nefritis; bij behandeling met vincristine: constipatie, pijn in de onderkaak, perifere neuropathie, myelotoxiciteit.

Alternatieve methoden voor de behandeling van infantiele hemangiomen zijn onder meer laserchirurgie, sclerosantia en embolische middelen, cryodestructie, chirurgie of verschillende combinaties daarvan. Zelfs in deze gevallen is het echter niet altijd mogelijk om het gewenste resultaat te bereiken.

Daarom werd er grote belangstelling gewekt door nieuwe informatie over een veelbelovend medicijn voor de farmacotherapie van vasculaire hyperplasie: propranolol, dat al lang bekend staat als een bloeddrukverlagend medicijn.

Propranolol is een niet-selectieve bètablokker met anti-angineuze, hypotensieve en anti-aritmische effecten. Het blokkeert niet-selectief bèta-adrenerge receptoren en heeft een negatief chrono-, dromo-, bathmo- en inotroop effect (vertraagt de hartslag, remt geleiding en prikkelbaarheid, vermindert de contractiliteit van het myocard).

Propranolol wordt al jaren niet alleen bij volwassenen gebruikt voor de behandeling van hypertensie, maar ook bij kinderen met hartproblemen om aangeboren hartafwijkingen en hartritmestoornissen te corrigeren. Tijdens de behandeling van hartproblemen bij kinderen ontdekten medewerkers van het ziekenhuis in Bordeaux (Frankrijk), onder leiding van Dr. S. Leaute-Labrèze, dat propranolol de groei van hemangiomen kan remmen en regressie ervan kan veroorzaken. Bij een kind met een gecombineerde aandoening - obstructieve hypertrofische cardiomyopathie en persisterend nasaal hemangioom - werd de dag na aanvang van de behandeling met propanol opgemerkt dat de tumor zachter en donkerder werd.

De dosis corticosteroïden, die met weinig succes was gebruikt om het hemangioom te behandelen, werd verlaagd, maar de tumor bleef krimpen. Na het stoppen van de corticosteroïdbehandeling groeide het hemangioom niet meer en werd het oppervlak volledig vlak tegen de veertiende maand van het kind.

De tweede observatie in hetzelfde ziekenhuis werd gedaan bij een kind met een oppervlakkig infantiel capillair hemangioom gelokaliseerd aan de rechterkant van het hoofd, waardoor het rechteroog niet geopend kon worden. Ondanks behandeling met corticosteroïden bleef de tumor groeien. Bovendien toonde MRI de aanwezigheid van intracervicale laesies die compressie van de luchtpijp en slokdarm veroorzaakten. Echografie van de patiënt toonde een toename van het hartminuutvolume, in verband waarmee de behandeling met propranolol werd gestart met een dosis van 2 mg/kg/dag. Zeven dagen later kon het kind het rechteroog openen en was de massa nabij de parotisklier aanzienlijk in omvang afgenomen. De behandeling met prednisolon werd stopgezet in de vierde levensmaand van het kind en er was geen sprake van terugval van de groei. In de negende maand opende het rechteroog zich naar tevredenheid en werd geen ernstige visuele beperking opgemerkt.

Nadat schriftelijke toestemming van de ouders was verkregen, werd de behandeling met propranolol gestart bij negen andere kinderen met ernstige of ontsierende infantiele capillaire hemangiomen. Bij alle patiënten veranderde de kleur van de hemangiomen van intens rood naar paars en trad een merkbare verzachting van de laesie op binnen 24 uur na aanvang van de behandeling. De hemangiomen namen vervolgens verder af tot ze bijna vlak waren, met resterende teleangiëctasieën van de huid. Er werden geen systemische bijwerkingen gemeld.

Het personeel van het kinderziekenhuis van Zürich (Zwitserland) voerde een retrospectieve analyse uit van gegevens uit december 2008 tot en met december 2009 over de werkzaamheid van propranolol als eerstelijnsmedicijn voor de behandeling van vasculaire hyperplasie, evenals het effect ervan op de hemodynamiek. De evaluatie werd uitgevoerd in een homogene groep kinderen met prolifererende problematische hemangiomen die werden behandeld met propranolol (2 mg/kg/dag). Problematische hemangiomen werden gedefinieerd als hemangiomen die onvermijdelijk leiden tot functionele of cosmetische defecten bij afwezigheid van behandeling. De studie omvatte patiënten van 9 maanden of jonger, die een volledig tweedaags ziekenhuisonderzoek hadden ondergaan en die geen eerdere corticosteroïdtherapie hadden ondergaan. Ouders van de patiënten moesten toestemming geven voor het gebruik van het geneesmiddel voor off-label doeleinden. Afgezien van de behandeling met propranolol werd er geen alternatieve of adjuvante therapie gegeven (twee zuigelingen waren eerder zonder succes behandeld met lasertherapie - hun tumoren bleven in omvang toenemen).

De uitkomst werd beoordeeld aan de hand van foto's met behulp van een visuele analoge schaal (VAS), echografiegegevens en, indien nodig, oogheelkundig onderzoek. De respons op de therapie en hemodynamische parameters werden vanaf het begin van de therapie gedurende een lange periode op vaste tijdstippen vastgelegd. Vijfentwintig kinderen (gemiddelde leeftijd 3,6 (1,5-9,1) maanden) werden in de studie opgenomen. De gemiddelde follow-uptijd was 14 (9-20) maanden en 14 patiënten voltooiden de behandelingskuur op een gemiddelde leeftijd van 14,3 (11,4-22,1) maanden met een gemiddelde behandelingsduur van 10,5 (7,5-16) maanden. Alle patiënten vertoonden na 7 maanden een significante afname in de intensiteit van de hemangioomkleuring (tot -9 volgens VAS) en een significante afname in de grootte van de hyperplasie (tot -10 volgens VAS). De gemiddelde dikte van de laesies die met echografie werd gedetecteerd aan het begin van de behandeling en na 1 maand was respectievelijk 14 (7-28) mm en 10 (5-23) mm. Bij kinderen met laesies in de perioculaire gebieden verdwenen astigmatisme en amblyopie binnen 8 weken. De algehele verdraagbaarheid van het geneesmiddel was goed; er werden geen hemodynamische veranderingen opgemerkt. Over het algemeen zijn de bijwerkingen tijdens de behandeling met propranolol zeer gering in vergelijking met de ernstige bijwerkingen van corticosteroïden en interferon-a (ontwikkeling van spastische diplegie met een waarschijnlijkheid tot 25%). Er werden geen significante verschillen in gevoeligheid gevonden tussen diepe en oppervlakkige hemangiomen, maar er bestond enige indruk dat oppervlakkige hemangiomen teleangiëctatische veranderingen in de huid achterlaten, terwijl diepe hemangiomen eerder volledig verdwijnen.

Bij twee van de 14 patiënten die de behandeling afrondden, werd 8 weken na het stoppen van de therapie lichte hergroei en verdonkering van de hyperplasie waargenomen. Deze patiënten werden respectievelijk 11 en 8,5 maanden met propranolol herbehandeld, met succesvol resultaat. Recidieven kwamen blijkbaar voor in ongeveer 20-40% van de gevallen. Het is opmerkelijk dat hergroei van hemangiomen na het stoppen van de therapie ook werd waargenomen bij kinderen ouder dan 12-14 maanden, d.w.z. op het moment dat de proliferatieve fase van hyperplasie vermoedelijk al voltooid is. Dit onverwachte fenomeen kan erop wijzen dat propranolol de natuurlijke groei van hemangiomen vertraagt. Tekenen die wijzen op de mogelijkheid van hergroei na het stoppen van de behandeling zijn nog niet bekend. Recidieven van hemangiomen zijn echter meestal mild en patiënten reageren goed op herbehandeling.

De studies van Zwitserse artsen werden gekenmerkt door strenge selectiecriteria, waarbij patiëntengroepen van verschillende leeftijden, met verschillende stadia en beloop van hemangiomen, werden beschreven die naast propranolol ook alternatieve therapie kregen. De uitstekende werking en goede verdraagzaamheid van propranolol werden bevestigd en het werd voorgesteld om het als eerstelijnsgeneesmiddel te gebruiken voor de behandeling van hemangiomen bij kinderen.

J. Goswamy et al. rapporteerden het gebruik van propranolol (2 mg/kg/dag, verdeeld over 3 doses) bij 12 kinderen (9 meisjes) met een gemiddelde leeftijd van 4,5 maanden gedurende 1-9 weken (gemiddeld 4 weken) die eerder met corticosteroïden als eerstelijnsbehandeling waren behandeld. Er waren geen bijwerkingen van de propranololbehandeling, behalve een voorbijgaande bradycardie bij één patiënt, die spontaan verdween. De auteurs suggereren dat propranolol een voorkeursoptie kan zijn voor de behandeling van infantiel hemangioom als eerstelijnsmedicijn.

Vergelijkbare resultaten werden verkregen door YBJin et al. in een prospectieve studie met propranolol als eerstelijnsmedicijn voor de behandeling van infantiel hemangioom bij 78 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 3,7 maanden (1,1-9,2 maanden). De behandeling duurde gemiddeld 7,6 maanden (2,1-18,3 maanden). Na een week behandeling werd in 88,5% van de gevallen regressie van het hemangioom waargenomen, en na 1 maand in 98,7%. Vóór de behandeling trad ulceratie van hemangiomen op bij 14 patiënten, dit verdween na 2 maanden behandeling met propranolol. Milde bijwerkingen van propranolol werden waargenomen in 15,4% van de gevallen en recidiverende hemangioomgroei na het stoppen van de behandeling in 35,9%.

A. Zvulunov et al. rapporteerden over de resultaten van behandeling met propranolol (2,1 mg/kg/dag, variërend van 1,5 tot 3 mg/kg/dag, gedurende 1-8 maanden, gemiddeld 3,6 maanden) bij 42 pediatrische patiënten (leeftijd van 7 tot 12 maanden) met hemangiomen in de postproliferatieve fase. De visuele hemangioomschaalindex daalde van 6,8 naar 2,6 als gevolg van de behandeling (p < 0,001). Vóór de behandeling daalde de waarde van deze index met 0,4% per maand en tijdens de behandeling met propranolol met 0,9% (p < 0,001). De bijwerkingen waren gering en werden waargenomen bij 4 patiënten: 2 hadden voorbijgaande slaapstoornissen, 1 had voorbijgaande dyspneu en 1 had slaperigheid. In geen geval was het nodig de behandeling met propranolol te onderbreken. Op basis van deze resultaten trekken de auteurs de redelijke conclusie dat propranolol een unieke werkzaamheid heeft bij de behandeling van hemangiomen en kan worden aanbevolen als eerstelijnsmedicijn voor de behandeling van infantiel hemangioom, niet alleen in de proliferatieve maar ook in de postproliferatieve fase.

Volgens de literatuur wijzen de resultaten van het 3 jaar lang gebruiken van propranolol bij infantiel hemangioom op duidelijke voordelen van dit medicijn ten opzichte van de eerder gebruikte prednisolon, interferon en vincristine:

• niet alleen het stoppen van de groei, maar ook het verkleinen van de tumor met een resultaat van 100%;
• de eerste tekenen van verbetering (verandering in kleur en dichtheid van de tumor) al op de eerste dag van de behandeling;
• aanzienlijke vermindering van het natuurlijke beloop van infantiel hemangioom;
• mogelijkheid om te stoppen met glucocorticoïden;
• kortere behandelingsduur;
• zeldzame en behandelbare terugvallen;
• minder en mildere bijwerkingen;
• goedkoopheid van het medicijn;
• multidirectioneel werkingsmechanisme.

Laten we het werkingsmechanisme van propranolol eens nader bekijken. Propranolol veroorzaakt vasoconstrictie van het hemangioom. Zoals bekend wordt het gereguleerd door verschillende endogene factoren, waaronder de mediator van het autonome zenuwstelsel, adrenaline, die vasoconstrictie kan veroorzaken door activering van bèta-1-adrenoreceptoren, of vasodilatatie door activering van bèta-2-adrenoreceptoren. Afhankelijk van de partiële druk van zuurstof en koolstofdioxide neemt de vaattonus toe of af. Daarnaast wordt deze tonus gereguleerd door andere mediatoren die de bloedvaten ofwel vernauwen (endotheline-1, angiotensine II, vasopressine) ofwel verwijden (prostacycline, stikstofmonoxide, dopamine).

Het vaatverwijdende effect van adrenaline, veroorzaakt door activering van bèta2-adrenoreceptoren, wordt gemedieerd door een cascade van biochemische signaaloverdracht. Door adrenaline geactiveerde bèta2-receptoren interageren met het Gs-eiwit in endotheelcellen. Dit trimere GTP-bindende eiwit valt bij interactie met de receptor uiteen in de α-subeenheid, die wordt geactiveerd door de uitwisseling van GDP voor GTP, en de β-γ-subeenheid (mogelijk heeft deze een eigen activiteit). De α-subeenheid interageert met het membraanenzym adenylaatcyclase. Adenylaatcyclase katalyseert de omzetting van ATP in cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP), dat fungeert als tweede boodschapper en proteïnekinase A (cAMP-afhankelijke A-kinase) activeert. Vervolgens fosforyleren de geactiveerde katalytische subeenheden van A-kinase verschillende eiwitten die als substraat dienen. In dit geval wordt de fosfaatgroep van ATP overgedragen naar een specifiek aminozuurresidu (seri of threonine). In endotheelcellen stimuleert geactiveerde A-kinase NO-synthase, wat leidt tot een toename van de vorming en afgifte van NO. Op zijn beurt diffundeert NO in gladde spiercellen, waar het oplosbare guanylaatcyclase activeert, die de vorming van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) katalyseert. Dit laatste activeert proteïnekinase G, dat vasculaire relaxatie induceert door myosine te fosforyleren.

Propranolol remt de vaatverwijdende werking van adrenaline door bèta-2-adrenoreceptoren te blokkeren. Als gevolg van vasoconstrictie neemt de bloedtoevoer naar de tumor af, verandert de kleur van de tumor en verandert de spanning ervan (wordt zachter) 1-3 dagen na aanvang van de behandeling.

1. Vasodilatatie. Een bèta-adrenerge agonist reguleert de vaattonus en veroorzaakt vasodilatatie via NO-afgifte. Bèta-adrenerge antagonisten zoals propranolol daarentegen veroorzaken vasoconstrictie (via remming van de NO-synthese en -afgifte).
2. Angiogenese. Bèta-adrenerge agonisten stimuleren de synthese van proangiogene factoren (groeifactoren (VEGF en bFGF) en matrixmetalloproteïnasen (MMP-2 en MMP-9)) en activeren proangiogene cascades (ERK/MAPK), wat gepaard gaat met een verhoogde angiogenese. Propranolol verlaagt de concentratie proangiogene eiwitten en remt de ERK/MAPK-cascade, wat gepaard gaat met een afname van de angiogenese.
3. Apoptose. Bèta-adrenerge agonisten remmen apoptose via src. Bètablokkers daarentegen induceren apoptose.

Propranolol vermindert ook de VEGF-expressie. In de proliferatieve fase van een hemangioom, de vorming van collagenase IV, nemen proangiogene factoren toe: vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en, in mindere mate, fibroblastgroeifactor. Tijdens de involutie van een hemangioom neemt hun vorming af. Weefselremmer van metalloproteïnase (TIMP) wordt alleen tot expressie gebracht in de involutiefase van een hemangioom. Bij hypoxie neemt de VEGF-expressie toe door een verhoogde transcriptie van de hypoxie-induceerbare factor HIF-la: zuurstofgebrek leidt tot een toename van de intracellulaire concentratie van HIF-la in zijn actieve vorm. HIF-la induceert de transcriptie van het VEGF-gen, wat resulteert in een verhoogde proliferatie van nabijgelegen endotheelcellen en secretie van proteasen (metalloproteïnasen), die nodig zijn voor de reorganisatie van de extracellulaire matrix, coördinatie van vasculaire celdifferentiatie (endotheelcellen, gladde spiercellen, pericyten) en angiogenese. Nieuw gevormde bloedvaten verhogen de zuurstoftoevoer, wat leidt tot een verlaging van de actieve vorm van HIF-la en de daaropvolgende expressie van VEGF. Er zijn dus fysiologische mechanismen die de angiogenese reguleren met veranderingen in de partiële zuurstofdruk.

Belangrijk is dat de VEGF-expressie niet alleen wordt gereguleerd door de partiële zuurstofdruk (via HIF-1a), maar ook door adrenerge stimulatie. Het is aangetoond dat adrenaline en noradrenaline de VEGF-expressie kunnen induceren. Src is een mediator van proteïnekinase A, die behoort tot de familie van cytoplasmatische tyrosinekinasen die betrokken zijn bij de extracellulaire signaalafhankelijke kinase (ERK)/mitogeen-gestimuleerde proteïnekinase (MAPK) signaaltransductiecascade. ERK en MAPK zijn serine/threoninekinasen die nucleaire transcriptiefactoren fosforyleren die de expressie reguleren van veel genen die betrokken zijn bij de controle van proliferatie. VEGF zelf heeft proangiogene effecten, ten minste gedeeltelijk als gevolg van de activering van de ERK/MAPK-cascade. Stimulatie van bèta2-adrenerge receptoren kan de proliferatie van endotheelcellen activeren via twee verschillende mechanismen: opregulatie van de ERK/MAPK-signaalroute (waarschijnlijk via src, dat niet geassocieerd is met een celreceptor) en inductie van VEGF-afgifte, wat op zijn beurt de ERK/MAPK-cascade kan activeren. Bètablokkers zoals propranolol remmen daarom de angiogenese door de VEGF-expressie te verminderen. Aangezien een verminderde proliferatie van endotheelcellen van cruciaal belang is in de pathogenese van hemangiomen, zou het vermogen van bètablokkers om VEGF-activiteit te onderdrukken hun uitgesproken effect op de proliferatie van hemangiomen kunnen verklaren. Interessant is dat een vergelijkbaar effect is gevonden voor corticosteroïden, die nog steeds worden gebruikt voor de behandeling van hemangiomen.

Een ander kenmerk van bètablokkers is hun effect op de activiteit van matrixmetalloproteïnasen (MMP's). Dit zijn oplosbare en membraangebonden proteïnasen die de afbraak en transformatie van extracellulaire matrixeiwitten katalyseren. Ze spelen een sleutelrol in fysiologische en pathofysiologische processen zoals celproliferatie, -migratie en -adhesie, embryogenese, wondgenezing en angiogenese, processen die betrokken zijn bij tumorgroei en -metastasering. Onder fysiologische omstandigheden wordt de MMP-activiteit op verschillende niveaus gereguleerd: transcriptie, activering van inactieve precursors (cymogenen), interactie met componenten van de extracellulaire matrix en remming door endogene remmers zoals TIMP.

Kinderen met hemangiomen in de proliferatieve fase hebben verhoogde niveaus van MMP-2- en MMP-9-iso-enzymen in de bloed- en weefselmonsters. MMP-9 is betrokken bij de migratie van endotheelcellen en tubulogenese (de beginfase van angiogenese). Remming van MMP-9 blijkt de angiogenese in humane microvasculaire endotheelcellen te vertragen.

Er zijn aanwijzingen dat de expressie van MMP-9 en MMP-2 wordt gereguleerd door bèta-adrenerge receptoren. De toename van de MMP-2- en MMP-9-expressie, veroorzaakt door agonisten (epinefrine en norepinefrine), wordt geremd door propranolol. De afname van de MMP-9-expressie door propranolol leidt tot remming van de tubulogenese van endotheelcellen, wat het mechanisme is achter het antiangiogene effect van propranolol.

Apoptotische processen worden gereguleerd door een aantal capsases, procapsases en eiwitten van de B-cellymfoom 2 (bcl-2)-familie. In de proliferatieve fase wordt een lage mate van apoptose waargenomen in hemangiomen. In de involutiefase neemt de frequentie van apoptose echter vijfvoudig toe, en neemt de expressie van het bcl-2-eiwit, dat apoptose remt, parallel daaraan af. Blokkering van bèta-adrenerge receptoren met propranolol kan apoptose induceren in verschillende cellen: in endotheel- of pancreaskankercellen. Interessant is dat de bèta1-selectieve blokker metoprolol een significant minder uitgesproken apoptotisch effect heeft, en de bèta2-selectieve blokker butoxamine induceert apoptose sterker dan propranolol. Daarom zou de inductie van apoptose een ander mogelijk mechanisme kunnen zijn van het therapeutische effect van propranolol op infantiele hemangiomen.

Ondanks alle voordelen van propranolol, heeft het, net als elk ander medicijn, ook nadelen: bijwerkingen. Dit zijn de bekende bradycardie, hypotensie, AV-blok, bronchospasme (meestal bij kinderen met atopie), het syndroom van Raynaud en, in zeldzame gevallen, huidallergische reacties.

Indien dergelijke afwijkingen aanvankelijk aanwezig zijn, is dit een contra-indicatie voor het gebruik van propranolol. Daarom is een zorgvuldige selectie van patiënten vereist voordat met dit geneesmiddel wordt begonnen. Het gebruik van bètablokkers dient te worden vermeden tijdens de eerste levensweek, wanneer pasgeborenen geleidelijk een optimale melkinname bereiken en de kans op spontane hypoglykemie groot is. De meeste baby's met hemangiomen die behandeld worden, zijn ouder en hebben voldoende voeding.

Propranolol wordt bij jonge kinderen gebruikt voor diverse indicaties (hypertensie, aangeboren hartafwijkingen, supraventriculaire tachycardie, lange-QT-syndroom, thyrotoxicose) in een dosis tot 8 mg/kg/dag. Complicaties zoals hypotensie, sinusbradycardie en hypoglykemie zijn waargenomen tijdens de behandeling van hemangiomen met propranolol en waren niet van ernstige klinische betekenis, maar wezen wel op de noodzaak van zorgvuldige observatie en monitoring van alle zuigelingen met hemangiomen die met propranolol worden behandeld. Mogelijke bijwerkingen van propranolol zijn van veel minder klinische betekenis in vergelijking met de ernstige bijwerking (spastische diplegie) van eerder gebruikte anti-angiogene geneesmiddelen zoals interferon-a. De bijwerkingen die inherent zijn aan corticosteroïdtherapie zijn eveneens bekend.

Het voorgestelde doseringsschema voor propranolol - 2-3 mg/kg in 2-3 doses - houdt geen rekening met de individuele kenmerken van patiënten. De mate van biotransformatie van propranolol varieert aanzienlijk tussen patiënten, waardoor de concentraties bij het voorschrijven van dezelfde dosis van het geneesmiddel 10-20 keer van elkaar kunnen verschillen. Dit komt doordat propranolol wordt gemetaboliseerd met behulp van het cytochroom B-450 CYP2D6-iso-enzym, dat een genetisch polymorfisme heeft. De gehele bevolking is verdeeld in langzame, snelle en normale metaboliseerders. Een mutatie in het CYP2D6-gen kan leiden tot de afwezigheid van de synthese van dit enzym, de synthese van een defect eiwit dat geen activiteit heeft of een verminderde activiteit. De prevalentie van langzame metaboliseerders onder verschillende etnische groepen varieert sterk. Het is bekend dat ze in de Europese bevolking, inclusief Rusland, 5-10% uitmaken.

De klinische betekenis van een langzaam metabolisme ligt in de versterking van het effect van propranolol, voorgeschreven in normale therapeutische doses, en in de veel frequentere en eerdere (vanwege de verminderde klaring) ontwikkeling van bijwerkingen zoals hypotensie, bradycardie, atrioventriculair blok en bronchospasme.

CYP2D6-extensieve metaboliseerders zijn dragers van een gemuteerd allel dat een duplicatie is van het CYP2D6-gen.

Bij deze patiënten moet rekening worden gehouden met een afname van het therapeutisch effect vanwege een versnelde biotransformatie en eliminatie van het geneesmiddel. Daarom moet propranolol in een verhoogde dosis van 3 mg/kg of vaker - 4 keer per dag - worden voorgeschreven.

Echter, zelfs bij een normaal propranololmetabolisme leidt langdurig gebruik tot een afname van de biotransformatie van het geneesmiddel, wat gepaard gaat met een verlenging van de periode van halfeliminatie. Daarom dient de toedieningsfrequentie te worden verlaagd of de dosis te worden verlaagd tot 1/4-1/2 van de initiële dosis. Het is daarom raadzaam om de initiële activiteit van CYP2D6 te bepalen bij patiënten met een infantiel hemangioom voordat propranolol wordt voorgeschreven. Dit maakt het mogelijk om groepen mensen te identificeren met een langzaam, snel en normaal propranololmetabolisme en een doseringsschema te kiezen dat geschikt is voor een bepaalde patiënt om zo de propranololdosering en het therapeutische effect te optimaliseren. Als het echter onmogelijk is om de cytochroom P450-iso-enzymen te bepalen, kan de behandeling met propranolol worden gestart met een startdosis van 1 mg/kg met een toedieningsfrequentie van 2 maal daags. Als er geen significante verandering is in de hartslag, bloeddruk of andere bijwerkingen, kan deze worden verhoogd tot het aanbevolen niveau van 2 mg/kg 3 maal daags.

Rekening houdend met het bovenstaande stellen de auteurs de volgende tactieken voor om patiënten die propranolol voorgeschreven krijgen, te monitoren.

In de eerste 6 uur na toediening van propranolol worden de bloeddruk en pols elk uur gemeten. Als er geen bijwerkingen optreden, wordt het kind naar huis gestuurd voor behandeling en na 10 dagen onderzocht, en daarna maandelijks, om de verdraagbaarheid van het medicijn te beoordelen. Tegelijkertijd worden de bloeddruk en pols gemeten en het gewicht aangepast (om de dosering aan te passen). Indien mogelijk wordt op de 60e dag van de behandeling een echo van de tumor gemaakt. Bij elk bezoek wordt een foto van de tumor gemaakt. Een gewoon meetlint kan ook worden gebruikt om de tumor op te meten.

Klinische studies naar het gebruik van propranolol voor de behandeling van infantiel hemangioom werden uitgevoerd in het Russische Kinderklinisch Ziekenhuis (Moskou).

Doel van de studie is het vaststellen van indicaties, het ontwikkelen van behandelingsregimes, het monitoren van de medicamenteuze behandeling en het vaststellen van criteria voor de effectiviteit van de behandeling van infantiel hemangioom met angiogenese-blokkers.

Patiënten met een infantiel hemangioom in het proliferatieve stadium werden geselecteerd (45 patiënten van 2 maanden tot 1,5 jaar). De studie omvatte geen patiënten met contra-indicaties voor het gebruik van bètablokkers.

Aan alle patiënten die aan het onderzoek deelnamen, werd gedurende 6 maanden propranolol voorgeschreven. De startdosis was 1 mg/kg/dag. Bij lichte tumorregressie werd de dosis verhoogd tot 3 mg/kg/dag of werd aanvullend prednisolon voorgeschreven. Bij patiënten ouder dan 1 jaar werd endovasculaire occlusie uitgevoerd.

Vóór de behandeling werd een gedetailleerde beschrijving van de lokale status gemaakt en werden er foto's gemaakt. Nadat de therapie was voorgeschreven, werd de lokale status gedurende 7 dagen dagelijks beoordeeld, en vervolgens maandelijks.

Om de veiligheid van de therapie te bepalen, ondergingen de patiënten vóór het voorschrijven van de behandeling een elektrocardiogram (ECG) met beoordeling van de hartslag en atrioventriculaire geleiding. Gedurende de eerste zeven dagen werd de hartslag dagelijks gemeten en op de zevende dag werd een ECG uitgevoerd (toen maandelijks). Bij patiënten ouder dan tien jaar werd ook de bloeddruk gecontroleerd en de externe ademhalingsfunctie beoordeeld.

Bij bradycardie, atrioventriculaire blokkade graad II-III, arteriële hypotensie en broncho-obstructie werd de behandeling gestaakt.

De resultaten werden beoordeeld aan de hand van het stoppen van de groei en de afname van de grootte van het hemangioom, de afname van de dichtheid en de helderheid van de kleur, en de genezing van trofische stoornissen op het oppervlak van de tumor en de afwezigheid van negatieve klinische dynamiek.

De behandeling van zes maanden werd bij 10 patiënten voltooid, bij 6 patiënten werd de behandeling gestaakt vanwege bijwerkingen en bij 29 patiënten werd de behandeling voortgezet. Bij alle patiënten die de behandeling voltooiden, was er volledige regressie van het hemangioom, maar drie patiënten hadden een verhoging van de dosis propranolol nodig en één patiënt onderging een endovasculaire occlusie. Bij degenen die de behandeling voortzetten, bevinden de hemangiomen zich in verschillende stadia van regressie, maar de snelheid van regressie varieert. Bij 11 patiënten is de regressie onvoldoende, wat behandelingsaanpassingen vereiste: een verhoging van de dosis propranolol (10 patiënten), toevoeging van andere behandelmethoden, waaronder toediening van corticosteroïden (3 patiënten) en endovasculaire occlusie (5 patiënten).

Onze studies tonen aan dat propranolol effectief en veilig genoeg is voor de behandeling van infantiel hemangioom en als eerstelijnsmedicijn kan worden gebruikt. Het uitgesproken therapeutische effect van propranolol op de groei van hemangiomen kan te wijten zijn aan drie moleculaire mechanismen: vasoconstrictie, remming van angiogenese en inductie van apoptose. Deze kunnen allemaal betrokken zijn bij alle stadia van de behandeling: vroeg (verandering van de kleur van het hemangioomoppervlak), intermediair (stoppen van de hemangioomgroei) en laat (tumorregressie). Apoptose leidt niet altijd tot volledige regressie van het hemangioom en de groei kan hervatten na stopzetting van de propranololbehandeling. De behandeling dient te worden voortgezet totdat de proliferatieve fase van het hemangioom is voltooid. Verder onderzoek is nodig om een optimaal doseringsprotocol voor elke patiënt te ontwikkelen.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph. DAA Mylnikov, Ph. DRV Garbuzov, AG Narbutov. Nieuwe mogelijkheden in de behandeling van infantiele hemangiomen met propranolol // Praktische Geneeskunde. 8 (64) december 2012 / Deel 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]