Nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van infantiele hemangiomen met propranolol

Infantiele hemangioom (IG) is een veel voorkomende goedaardige vasculaire tumor die voornamelijk voorkomt bij premature en vrouwelijke zuigelingen, met lokalisatie voornamelijk op het hoofd en de nek. De incidentie bij voldragen baby's is, volgens verschillende auteurs, van 1,1-2,6% tot 10-12%. Het infantiele hemangioom wordt bepaald bij de geboorte of kort erna. Een kenmerk van infantiele hemangioom is de mogelijkheid van snelle groei gedurende de eerste weken en maanden van het leven met de vorming van een grove cosmetische fout en een schending van vitale functies.

Hemangiomen maken deel uit van een grote groep van vasculaire anomalieën. Tijdens de studie van deze pathologie zijn veel verschillende classificaties ontwikkeld. Dit werk is gebaseerd op de internationale classificatie geaccepteerd door de International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), volgens welke alle vasculaire anomalieën moeten worden verdeeld in vasculaire tumoren en vasculaire malformaties (misvormingen).

Infantiele hemangioom is de meest voorkomende vasculaire tumor. Congenitale hemangiomen (HH) zijn vergelijkbaar met infantiele hemangiomen. Hun kenmerk is de maximale intra-uteriene groei van de tumor, die bij de geboorte vaak grote maten bereikt en die foci van necrose kan hebben als een manifestatie van reeds begonnen spontane regressie.

Door zelden gezien vasculaire tumoren moeten omvatten «getuft» angiomen en kaposhiformnye hemangioendothelioom, kunnen ze worden gecombineerd met de consumptie van trombocytopenie (Casa syndroom - Bach - Merritt).

Vasculaire misvormingen worden meestal niet gezien bij de geboorte of gemaskeerd voor hemangiomen. Voor hen is noch spontane achteruitgang noch snelle groei kenmerkend. Verhoogde laesie is mogelijk tijdens perioden van fysiologisch rekken.

Bij de ontwikkeling ervan, infantiele hemangioma ondergaat vier fasen. De eerste fase (snelle proliferatie) wordt gekenmerkt door snelle groei, vervolgens vertraagt de groei van de tumor en begint een langzame proliferatiefase. Tijdens de stabilisatiefase groeit de tumor niet, maar tijdens de involutiefase ondergaat deze een omgekeerde ontwikkeling.

Bij de meeste patiënten duurt de snelle proliferatiefase 1 tot 4 maanden, de fase van langzame proliferatie - tot 6 maanden, tot een jaar - de stabilisatiefase en na een jaar - de fase van involutie.

De pathologische groei van endotheelcellen speelt een sleutelrol in de pathogenese van infantiel hemangioom. In het proces van embryogenese worden bloedvaten en bloedcellen gevormd uit het mesoderm. Onder invloed van specifieke activatoren van angiogenese hemangioblasts differentiëren in mesoderm en oneffen condenseren, vormt angiogene groepen: Endotheelcellen vormen cellen van angiogene buitenband en rode bloedcellen - van het interieur.

Infantiele hemangioom is afgeleid van hemangioblasten. Cellen van hemangiomen brengen markers van hemopoëtische cellen en endotheelcellen tot expressie. In de toekomst wordt de gedifferentieerde angiogene groep getransformeerd in een primaire vasculaire buis (vasculogenese), en vervolgens groeien de reeds gevormde vasculaire buizen, en deze vloeien over in een gesloten vasculair netwerk (angiogenese). Normale angiogenese eindigt volledig bij de geboorte en wordt alleen hervat tijdens perioden van snelle groei, met bepaalde ziekten en aandoeningen (ischemie, trauma) als een compensatiereactie, evenals met verschillende pathologische aandoeningen (bijvoorbeeld tumoren).

Regulering Angiogenese - is een complex multifactorieel proces, maar als belangrijkste regulatoren van beide factoren kunnen worden geïdentificeerd: VEGF - vascular endothelial growth factor, die afhangt van de fase en FRF - fibroblast groeifactor, die ontspringt in fase snelle proliferatie en gereduceerd en vervolgens volledig verdwijnt fasen van stabilisatie en involutie.

In 85-90% van de gevallen ondergaan infantiele hemangiomen spontane regressie vóór het begin van de schoolleeftijd, terwijl in de fase van involutie tumormerkers worden bepaald door apoptose-markers. Het mechanisme van het begin van de vermindering van het infantiele hemangioom is niet duidelijk. Het is bekend dat de reductie ervan gepaard gaat met een toename van het aantal mestcellen en een vijfvoudige toename van het aantal apoptotische cellen, waarvan een derde endotheelcellen zijn.

In 10-15% van de gevallen van infantiele hemangiomen vereisen interventie in proliferatieve fase van levensbedreigende als gevolg van lokalisatie (de luchtwegen), lokale complicaties (zweren en hemorragie), grof cosmetische defect en psychologische traumatisering.

Tot nu toe was de therapie voor infantiel hemangioom voldoende gestandaardiseerd - vrij lang en in hoge doses werden glucocorticoïden (prednisolon of methylprednisolon) gebruikt. Met de ineffectiviteit van hormoontherapie, werd een tweedelijnsmedicijn, interferon, voorgeschreven en met zijn ineffectiviteit, vincristine.

Glucocorticoïden zijn bijzonder effectief in de fase van vroege proliferatie op een hoog niveau van VEGF, dat het belangrijkste doelwit voor steroïden is. Ze remmen de groei van de tumor en verkleinen de grootte. De frequentie van stabilisatie en onvolledige remissie bereikt slechts 30-60% met de eerste tekenen van verbetering alleen op de 2-3 e week. Prednisolon per os wordt gewoonlijk gegeven in een dosis van 5 mg / kg gedurende 6-9 weken, daarna in een dosis van 2-3 mg / kg gedurende 4 weken, waarbij de ontvangst gedurende de volgende 6 weken wordt afgewisseld. Steroïden met dit doseringsregime moeten geleidelijk worden geannuleerd om bijniercrisis en verlenging van hemangioomgroei te voorkomen.

Interferon alfa-2a of 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ eenheden / m2) induceert vroege involutie van hemangiomen grote, het blokkeren van de migratie van endotheliale en gladde spiercellen en fibroblasten door vermindering collageenproductie en basische fibroblast groeifactor de eerste tekenen van regressie na 2-12 week. Behandeling.

De werkzaamheid van vincristine bijna 100% bij doseringsregime 0,05-1 mg / m ² infusie eenmaal per week bij de eerste tekenen van involutie na 3 weken behandeling.

Bij gebruik van standaardgeneesmiddelen treden echter vaak ernstige bijwerkingen op. Bij de behandeling van prednisolon - cataract, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie, diabetes, steatose van de lever; interferon - koorts, myalgie, leukopenie, hemolytische anemie, pulmonitis, interstitiële nefritis; vincristine - constipatie, pijn in de onderkaak, perifere neuropathie, myelotoxiciteit.

Alternatieve methoden voor de behandeling van hemangiomen bij kinderen zijn laserchirurgie, scleroserende middelen en emboliserende stoffen, cryodestructie, chirurgie of hun verschillende combinaties. In deze gevallen is het echter niet altijd mogelijk om het gewenste resultaat te bereiken.

Daarom was nieuwe informatie over een veelbelovend middel voor de farmacotherapie van vasculaire hyperplasie, propranolol, al lang bekend als een antihypertensivum, van groot belang.

Propranolol is een niet-selectieve bètablokker met anti-angineus, hypotensief en antiaritmisch effect. Niet-selectieve beta-adrenoceptorblokker, het heeft een negatieve chronotroop, dromo-, BATM en inotrope effecten (hartslag vertraagt, remt geleiding en prikkelbaarheid en vermindert de samentrekking van de hartspieren).

Al vele jaren wordt propranolol niet alleen bij volwassenen gebruikt voor de behandeling van hypertensie, maar ook bij kinderen met hartpathologie voor de correctie van aangeboren hartaandoeningen en hartritmestoornissen. Tijdens de behandeling van hartpathologie bij kinderen, vond het personeel van het ziekenhuis in Bordeaux (Frankrijk), geleid door Dr. S. Leaute-Labreze, dat propranolol de groei kan remmen en regressie met hemangiomen kan veroorzaken. Bij een kind met een gecombineerde pathologie - obstructieve hypertrofische myocardiopathie en aanhoudend neushemangioom, de volgende dag na de start van de behandeling met propanol, werd opgemerkt dat de tumor zachter en donkerder werd.

De dosis corticosteroïden, die werden gebruikt om hemangioom met weinig succes te behandelen, was verminderd, maar de tumor bleef dalen. Na stopzetting van de behandeling met corticosteroïden werd de groei van het hemangioom niet hervat en het oppervlak ervan werd absoluut vlak na de 14e maand. Leven van het kind.

De tweede observatie in ditzelfde ziekenhuis werd uitgevoerd bij een kind met een oppervlakkig pediatrisch capillair hemangioom aan de rechterkant van het hoofd, waardoor het rechteroog niet kon worden geopend. Ondanks de behandeling met corticosteroïden bleef de tumor toenemen. Bovendien onthulde MRI de aanwezigheid van intra-articulaire structuren die compressie van de luchtpijp en de slokdarm veroorzaken. De echografie van de patiënt toonde een toename in cardiale output, in verband waarmee de behandeling met propranolol in een dosis van 2 mg / kg / dag werd gestart. Zeven dagen later was het kind in staat zijn rechteroog te openen en de formatie bij de parotisklier nam aanzienlijk af. De behandeling met prednisolon werd stopgezet tegen de 4e maand. Het leven van een kind, is herhaling van de groei niet ontstaan. Tegen de 9e maand. Het rechter oog werd naar tevredenheid geopend en er was geen ernstige visuele beperking.

Nadat de geschreven geïnformeerde toestemming van de ouders was ontvangen, werd propranolol gegeven aan nog negen kinderen met ernstige of ontsierende capillaire hemangiomen bij kinderen. Bij alle patiënten, 24 uur na het begin van de behandeling, werd een kleurverandering waargenomen met hemangiomen van intens rood naar violet en een merkbare verzachting van de laesie. Daarna vielen de hemangiomen terug tot ze bijna vlak waren, met resterende telangiëctasieën van de huid. Er zijn geen systemische bijwerkingen gemeld.

Medewerkers van de Children's Klinische Ziekenhuis van Zürich (Zwitserland) voerde een retrospectieve analyse van de gegevens van december 2008 tot december 2009 over de effectiviteit van propranolol als eerste lijns behandeling voor vasculaire hyperplasie, evenals de impact ervan op hemodynamiek. De evaluatie werd uitgevoerd in een homogene groep van kinderen met proliferatieve probleemhemangiomen tegen behandeling met propranolol (2 mg / kg / dag). Probleemhemangiomen werden gedefinieerd als hemangioma's, die onvermijdelijk functionele of cosmetische defecten met zich meebrengen in afwezigheid van behandeling. Patiënten niet ouder dan 9 maanden die een volledige 2-daagse nosocomiaal onderzoek ondergingen, werden opgenomen in de studie, op voorwaarde dat er geen eerdere behandeling met corticosteroïden was. Ouders van patiënten moesten instemmen met het gebruik van het medicijn voor indirecte doeleinden. Naast de behandeling met propranolol is er geen alternatieve of adjuvante therapie uitgevoerd (twee zuigelingen werden voorheen tevergeefs behandeld met lasertherapie - hun tumoren bleven toenemen in grootte).

Het resultaat werd geschat op basis van foto's met behulp van een visuele analoge schaal (VAS), volgens echografie en, indien nodig, een oftalmologisch onderzoek. Gevoeligheid voor therapie en hemodynamische parameters werden vanaf het begin van de therapie gedurende een lange periode op vaste tijden geregistreerd. Vijfentwintig kinderen werden opgenomen in het onderzoek (gemiddelde leeftijd 3,6 (1,5-9,1) maanden). De gemiddelde follow-up tijd was 14 (9-20) maanden. En 14 patiënten voltooiden de behandeling met een gemiddelde leeftijd van 14,3 (11,4-22,1) maanden. Met een gemiddelde behandelingsduur van 10,5 (7,5-16) maanden. Bij alle patiënten na 7 maanden. Er was een significante afname in de intensiteit van hemangioomkleuring (tot -9 in VAS) en een significante afname in hyperplasie in omvang (tot -10 VAS). De dikte van de laesies gedetecteerd door ultrageluid, aan het begin van de behandeling en na 1 maand, was gemiddeld respectievelijk 14 (7-28) mm en 10 (5-23) mm. Bij kinderen met laesies van de perioculaire plaatsen werden astigmatisme en amblyopie binnen 8 weken geëlimineerd. De totale verdraagbaarheid van het medicijn was goed, er werden geen hemodynamische veranderingen waargenomen. Overall, bijwerkingen tijdens de behandeling met propranolol is zeer klein in vergelijking met de ernstige bijwerkingen van corticosteroïden en interferon-a (ontwikkeling spastische diplegia met een waarschijnlijkheid van 25%). Er waren geen significante verschillen in gevoeligheid tussen de diepe en oppervlakkige hemangiomen, maar het creëert een zekere indruk dat oppervlakkige hemangiomen achterlaten teleangiektazicheskie veranderingen in de huid, terwijl de diepe hemangiomen hebben meer kans om volledig te verdwijnen.

Bij twee van de 14 patiënten die een behandeling ondergingen, werd een lichte hergroei en donker worden van de hyperplasie waargenomen 8 weken na het stoppen van de behandeling. Deze patiënten kregen een nieuwe behandeling toegewezen met propranolol 11 en 8,5 maanden. Respectievelijk met een succesvol resultaat. Recidieven kwamen blijkbaar in ongeveer 20-40% van de gevallen voor. Het is opmerkelijk dat de herhaalde groei van hemangiomen na het stoppen van de therapie ook werd waargenomen bij kinderen ouder dan 12-14 maanden, d.w.z. In een tijd waarin wordt aangenomen dat de proliferatie van hyperplasie is voltooid. Dit onverwachte fenomeen kan erop duiden dat propranolol de natuurlijke groei van hemangiomen remt. Tekenen die wijzen op de mogelijkheid van hervatting van de groei na stopzetting van de behandeling zijn nog niet bekend. Echter, recidieven van hemangiomen komen meestal gemakkelijk voor en patiënten reageren goed op herhaalde therapie.

Strikte criteria voor de selectie verschilden van het onderzoek van Zwitserse artsen, die groepen patiënten van verschillende leeftijden beschreven die verschillende stadia en stromen van hemangiomen hadden en samen met propranolol alternatieve therapie ontvingen. Het uitstekende effect en de goede verdraagbaarheid van propranolol werd bevestigd en er werd voorgesteld om het te gebruiken als een eerstelijnsgeneesmiddel voor de behandeling van hemangiomen bij kinderen.

J. Goswamy et al. Rapporteerde het gebruik van propranolol (2 mg / kg / dag, verdeeld in 3 doses) bij 12 kinderen (9 meisjes) met een gemiddelde leeftijd van 4,5 maanden gedurende 1-9 weken. (gemiddeld - 4 weken), die eerder werden behandeld met corticosteroïden als eerstelijnsbehandeling. Er waren geen bijwerkingen bij de behandeling van propranolol, met uitzondering van voorbijgaande bradycardie bij één patiënt, die zelfstandig verdween. De auteurs geloven dat propranolol de voorkeursoptie kan zijn voor de behandeling van infantiele hemangioom als een eerstelijnsmedicijn.

Vergelijkbare resultaten werden verkregen door YBJin et al. In een prospectieve studie naar het gebruik van propranolol als eerste geneesmiddel voor de behandeling van infantiel hemangioom bij 78 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 3,7 maanden (1,1 - 9,2 maanden). De therapie duurde gemiddeld 7,6 maanden (2,1-18 maanden). Na een behandelingsweek werd regressie van het hemangioom waargenomen in 88,5% van de gevallen en na 1 maand. - in 98,7%. Vóór de behandeling trad ulceratie van hemangiomen op bij 14 patiënten, het vond plaats na 2 maanden. Behandeling met propranolol. Zwakke bijwerkingen van propranol waren in 15,4% van de gevallen, herhaalde groei van hemangiomen na stopzetting van de behandeling - in 35,9%.

A. Zvulunov et al. Rapporteerde de resultaten van behandeling met propranolol (2,1 mg / kg / dag, bereik 1,5 tot 3 mg / kg / dag, gedurende 1-8 maanden, een gemiddelde van 3,6 maanden). 42 zieke kinderen (leeftijd vanaf 7 tot 12 maanden) met hemangiomen in de post-proliferatieve fase. De index van de visuele schaal van hemangiomen als gevolg van de behandeling nam af van 6,8 naar 2,6 (p <0,001). Vóór de behandeling daalde de waarde van deze indicator gedurende de maand met 0,4% en bij de behandeling met propranolol met 0,9% (p <0,001). Bijwerkingen waren gering en werden waargenomen bij 4 patiënten: 2 hadden voorbijgaande slaapstoornissen, 1 had voorbijgaande dyspneu en 1 had slaperigheid. In geen geval was het nodig de behandeling met propranolol te onderbreken. Gebaseerd op deze resultaten, maken de auteurs een redelijke conclusie dat propranolol is uniek effectief bij de behandeling van hemangiomen en kan worden aanbevolen als een eerste lijn geneesmiddel voor de behandeling van infantiele hemangiomen niet alleen proliferatie, maar ook in postproliferativnoy fase.

Dus, volgens de literatuur, wijzen de resultaten van het gebruik van propranolol bij infantiele hemangioom gedurende 3 jaar op de duidelijke voordelen van dit medicijn ten opzichte van het eerder gebruikte prednisolon, interferon, vincristine:

• suspensie van niet alleen groei, maar ook een verkleining van de tumor met een 100% resultaat;
• de eerste tekenen van verbetering (veranderingen in kleur en dichtheid van de tumor) al op de eerste dag van de behandeling;
• een significante vermindering van het tijdsverloop van de natuurlijke loop van het infantiele hemangioom;
• de mogelijkheid van annulering van glucocorticoïden;
• minder behandelingsduur;
• zeldzame en terugkerende terugval;
• minder aantal en gemak van bijwerkingen;
• goedkoopheid van het medicijn;
• multidirectioneel werkingsmechanisme.

Laten we in meer detail het werkingsmechanisme van propranolol bekijken. Propranolol veroorzaakt een vernauwing van de bloedvaten van het hemangioom. Zoals bekend, wordt gereguleerd door diverse endogene factoren, waaronder de belangrijke rol van het autonome zenuwstelsel neurotransmitter adrenaline die vasoconstrictie kunnen veroorzaken bij het activeren beta1-adrenerge receptoren of vaatverwijding door activering van de beta2-adrenerge receptoren. Afhankelijk van de partiële druk van zuurstof en koolstofdioxide, wordt de tonus van de vaten overeenkomstig verhoogd of verlaagd. Verder wordt de toon gereguleerd en andere mediatoren die ofwel vernauwen vaartuigen (endotheline-1, angiotensine II, vasopressine) of te expanderen (prostacycline, stikstofoxide en dopamine).

Vaatverwijdende effect van adrenaline gevolg van beta2-adrenerge receptor activatie gemedieerd door een cascade van biochemische zendsignaal. Adrenaline-geactiveerde bèta-2-receptoren interageren met Gs-eiwit in endotheelcellen. Dit trimere GTP-bindend eiwit bij de interactie met de receptor ontleedt bij een subeenheid, die de uitwisseling van BBP GTP wordt geactiveerd, en beta-gamma-subeenheid (het kan intrinsieke activiteit bezitten), de a-subeenheid interactie met membraan enzym adenylaatcyclase. Adenylaatcyclase katalyseert de omzetting van ATP in cyclisch AMP (cAMP), die dient als een tweede boodschapper en activeert proteïne kinase A (cAMP-afhankelijke kinase A). De geactiveerde katalytische subeenheden van A-kinase fosforyleren vervolgens verschillende eiwitten, wat de substraten ervan zijn. Dit brengt de fosfaatgroep van ATP over naar een specifieke aminozuurrest (reeks of threonine). In endotheelcellen, geactiveerde A-kinase stimuleert NO-synthase, wat leidt tot NO productie en afgifte verhoogd. NO diffundeert in gladde spiercellen zijn beurt activeert oplosbaar guanylaatcyclase dat de vorming van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) katalyseert. De laatste activeert proteïnekinase G, dat vasculaire relaxatie induceert door fosforylering van myosine.

Propranolol remt de vasodilaterende werking van adrenaline door bèta-2-adrenoreceptoren te blokkeren. Als gevolg van de vernauwing van de bloedvaten neemt de bloedstroom in de tumor af, verandert de kleur van de tumor en wordt de intensiteit ervan (milder) 1-3 dagen na het begin van de behandeling.

1. Vasodilatatie. Vasculaire tooncontrole, beta-adrenerge agonist veroorzaakt vaatverwijding door de afgifte van NO. Daarentegen veroorzaken bèta-adrenerge antagonisten, zoals propranolol, vasoconstrictie (door synthese te remmen en NO vrij te maken).
2. Angiogenese. Beta-adrenergische agonisten stimuleren van de synthese van pro-angiogene factoren (groeifactoren (VEGF en bFGF) en matrix metalloproteïnasen (MMP-2 en MMP-9)) en activeert het pro-angiogene cascades (ERK / MAPK), die gepaard gaat met verhoogde angiogenese. Propranolol vermindert het gehalte van pro-angiogene eiwitten en remmen de cascade van ERK / MAPK, wat gepaard gaat met een afname van angiogenese.
3. Apoptose. Beta-adrenerge agonisten remmen apoptose met src. Daarentegen wijzen bètablokkers op apoptose.

Propranolol vermindert ook de expressie van VEGF. In de proliferatieve fase van hemangioom vorming verhoogt collagenase IV, pro-angiogene factoren, vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en, in mindere mate, fibroblast groeifactor. Met involutie van hemangioom neemt hun vorming af. Weefsel inhibitor van metalloproteïnase (TIMP) wordt alleen tot expressie gebracht in de fase van involutie van hemangiomen. Wanneer hypoxie verhoogt VEGF-expressie door een toename van de transcriptiefactor, hypoxie induceerbare HIF-la: zuurstoftekort leidt tot intracellulaire concentratie van HIF-la in actieve vorm toegenomen. HIF-la induceert transcriptie van het VEGF-gen, resulterend in verhoogde proliferatie van endotheelcellen en omringende afgescheiden proteasen (metalloproteasen), die nodig zijn voor sanering van extracellulaire matrix differentiatie coördinatie vasculaire cellen (endotheelcellen, gladde spiercellen, pericyten) en angiogenese. De nieuw gevormde vaten verhogen de levering van zuurstof, wat leidt tot een afname van de actieve vorm van HIF-la niveaus en daaropvolgende expressie van VEGF. Bijgevolg zijn er fysiologische mechanismen voor het reguleren van angiogenese wanneer de partiële druk van zuurstof verandert.

Belangrijker is VEGF expressie geregeld niet alleen de partiële zuurstofdruk (met behulp van HIF-la), maar ook door de adrenerge stimulatie. Er is aangetoond dat epinefrine en norepinefrine VEGF-expressie kunnen induceren. Src - is een mediator van proteïnekinase A, die behoort tot de familie van cytoplasmatische tyrosine kinase betrokken is bij de signaaltransductie cascade van extracellulair signaal-afhankelijke kinases (ERK) / mitogenstimuliruemyh proteïnekinasen (MAPK). ERK en MAPK zijn serine / threonine kinasen fosforyleren nucleaire transcriptiefactoren die de expressie van vele genen die betrokken zijn bij de controle proliferatie reguleren. VEGF zelf pro-angiogene effecten, ten minste gedeeltelijk veroorzaakt door de activering van ERK / MAPK cascade. Daarom is bij het stimuleren van de bèta-2-adrenoceptor proliferatie van endotheelcellen kan worden geactiveerd door twee verschillende mechanismen: het verhogen van de activiteit van de signaleringsroute ERK / MAPK (waarschijnlijk door src, niet-cellulaire receptor) en inductie van de release van VEGF, die zelf de cascade van ERK / MAPK kan activeren . Daarom bètablokkers zoals propranolol, is de expressie van VEGF remmen angiogenese. Aangezien de endotheliale cel proliferatieve stoornis kritisch zijn bij de pathogenese van hemangiomen, kan de mogelijkheid om bètablokkers VEGF remmen worden verklaard door hun uitgesproken effect op de proliferatie van hemangiomen. Het is interessant om op te merken dat een soortgelijk effect werd gezien voor corticosteroïden worden nog steeds gebruikt voor de behandeling van hemangiomen.

Een ander kenmerk van bètablokkers is hun effect op de activiteit van matrixmetalloproteïnasen (MMP) met betrekking tot oplosbare en membraangebonden proteïnasen die de afbraak en transformatie van extracellulaire matrixeiwitten katalyseren. Ze spelen een sleutelrol in fysiologische en pathofysiologische processen, zoals celproliferatie, migratie en adhesie, embryogenese, wondgenezing en angiogeneseprocessen die betrokken zijn bij tumorgroei en metastase. Onder fysiologische omstandigheden wordt de MMP-activiteit gereguleerd op verschillende niveaus: transcriptie, activering van inactieve precursors (cymogenen), interactie met extracellulaire matrixcomponenten en remming door endogene remmers zoals TIMP.

Bij kinderen met hemangiomen in de proliferatieve fase werden verhoogde niveaus van isoenzymen MMP-2 en MMP-9 in bloed- en weefselmonsters onthuld. MMP-9 is betrokken bij de migratie van endotheelcellen en tubulogenese (de eerste fase van angiogenese). Er is aangetoond dat remming van MMP-9 de angiogenese van endotheelcellen van humane microvaatjes vertraagt.

Er zijn aanwijzingen dat de expressie van MMP-9 en MMP-2 wordt gereguleerd door bèta-adrenoreceptoren. De verhoogde expressie van MMP-2 en MMP-9, veroorzaakt door agonisten (epinefrine en norepinefrine), wordt geremd door propranolol. De afname van propranolol-expressie van MMP-9 leidt tot remming van tubulogenese van endotheelcellen, wat het mechanisme is van het anti-angiogene effect van propranolol.

De processen van apoptose worden gereguleerd door een aantal capsas, procapsase en eiwitten van de B-cel familie van lymfoom 2 (bcl-2). Een laag niveau van apoptose wordt waargenomen in de proliferatieve fase in hemangiomen. In de involutiefase is de frequentie van apoptose echter 5-voudig verhoogd en de expressie van de bcl-2-eiwitremmende apoptose wordt parallel verminderd. Blokkade van bèta-adrenerge receptoren met propranolol kan apoptose in verschillende cellen veroorzaken: in endotheelcellen of in alvleesklierkankercellen. Interessant is dat bèta-1-selectieve blocker metoprolol een veel minder uitgesproken apoptotisch effect heeft en dat bèta-2-selectieve blocker butoxamine sterk apoptose induceert in vergelijking met propranolol. Bijgevolg kan de inductie van apoptose een ander mogelijk mechanisme zijn voor de therapeutische werking van propranolol tegen hemangioma's bij kinderen.

Met alle voordelen van propranolol is het, net als elke remedie, niet verstoken van tekortkomingen - bijwerkingen. Dit is een bekende bradycardie, hypotensie, AV-blokkade, bronchospasmen (meestal bij atopische kinderen), het syndroom van Raynaud, zelden - huidallergische reacties.

Als dergelijke schendingen aanvankelijk aanwezig zijn, is dit een contra-indicatie voor de benoeming van propranolol. Vandaar een zorgvuldige selectie van patiënten voor aanvang van de behandeling met dit medicijn. Het gebruik van bètablokkers moet tijdens de eerste levensweek worden vermeden, wanneer pasgeborenen geleidelijk het optimale niveau van melkinname bereiken en de kans op het ontwikkelen van spontane hypoglykemie hoog is. De meeste kinderen met hemangiomen die behandeld worden, zijn ouder en hebben voldoende voedingsstatus.

Propranolol wordt gebruikt bij peuters voor verschillende indicaties (hypertensie, aangeboren hartafwijkingen, supraventriculaire tachycardie, verlengde QT syndroom, hyperthyroïdie) in een dosis van 8 mg / kg / dag. Bij de behandeling van hemangiomen propranolol waargenomen complicaties zoals hypotensie, bradycardie en sinus hypoglykemie, die geen ernstige klinische betekenis gehad, maar wees op de noodzaak van een zorgvuldige monitoring en bewaking van alle zuigelingen met propranolol bij de behandeling van hemangiomen. Mogelijke bungy effecten van propranolol zijn veel minimale klinische betekenis in vergelijking met de ernstige bijwerkingen (spastische diplegia) eerder gebruikte anti-angiogene drugs zoals interferon-a. De bijwerkingen van therapie met corticosteroïden zijn ook goed bekend.

Het voorgestelde doseringsschema van propranolol - 2-3 mg / kg in 2-3 doses - houdt geen rekening met de individuele kenmerken van patiënten. De mate van biotransformatie van propranolol verschilt aanzienlijk bij verschillende patiënten, en in verband hiermee, wanneer dezelfde dosis van het geneesmiddel wordt toegediend, kunnen concentraties die van elkaar verschillen met een factor 10-20 worden verkregen. Dit komt door het feit dat propranolol gemetaboliseerd wordt met de deelname van het cytochroom B-450 isoenzym CYP2D6, dat genetisch polymorfisme heeft. De gehele populatie is verdeeld in langzame, snelle en normale metaboliseerders. Het resultaat van de mutatie van het CYP2D6-gen kan het gebrek aan synthese van dit enzym zijn, de synthese van een defect eiwit dat geen activiteit vertoont of met verminderde activiteit. De prevalentie van langzame metaboliseerders onder verschillende etnische groepen varieert sterk. Het is bekend dat er in de Europese bevolking, waaronder onder de Russen, 5-10% van hen is.

De klinische betekenis van trage stofwisseling - bij het verbeteren van het effect is toegewezen aan de gebruikelijke therapeutische doses van propranolol en nog veel meer frequente en vroeg (als gevolg van de vermindering van de klaring) de ontwikkeling van bijwerkingen zoals hypotensie, bradycardie, AV-blok en bronchospasmen.

Snelle metaboliseerders voor CYP2D6 zijn dragers van een mutant allel, wat een verdubbeling (duplicatie) van het CYP2D6-gen is.

Bij dergelijke patiënten zou men een afname van het therapeutisch effect als gevolg van versnelde biotransformatie en eliminatie van het geneesmiddel moeten verwachten, dus propranolol dient te worden gegeven in een verhoogde dosis van 3 mg / kg of vaker 4 maal per dag.

Zelfs op een normaal niveau langere propranolol metabolisme toepassing ervan leidt tot een afname van de biotransformatie van het geneesmiddel, hetgeen gepaard gaat met een verhoging van de eliminatiehalfwaardetijd periode. Dienovereenkomstig moet de frequentie van toediening van het geneesmiddel worden verlaagd of de dosis worden verlaagd tot 1/4 - 1/2 van de aanvankelijke dosis. Het zou dan ook nodig zijn bij patiënten met de infantiel hemangioom voor het voorschrijven van propranolol bepalen de eerste activiteit van CYP2D6, die een groep mensen zullen identificeren met trage, snelle en normale stofwisseling van propranolol op de gepaste dosering gegeven aan de patiënt om de dosering van propranolol en het therapeutisch effect te optimaliseren te selecteren zijn. Tegelijkertijd de onmogelijkheid bepalen cytochroom P450 isoenzymen kan beginnen met de behandeling met propranolol met aanvangsdosering van 1 mg / kg, met ontvangstfrequentie 2 keer per dag, en bij afwezigheid van duidelijke veranderingen in hartslag, bloeddruk of andere bijwerkingen te trekken tot het aanbevolen niveau van 2 mg / kg 3 keer per dag.

Gezien het bovenstaande suggereren de auteurs de volgende tactieken om patiënten te controleren die propranolol hebben voorgeschreven.

In de eerste 6 uur na het voorschrijven van propranolol worden de bloeddruk en de pols elk uur gecontroleerd. Als er geen bijwerkingen zijn, wordt het kind vrijgegeven voor thuisbehandeling en vervolgens 10 dagen later geïnspecteerd, vervolgens eenmaal per maand om de verdraagbaarheid van het geneesmiddel te beoordelen. In dit geval worden de bloeddruk en de puls, het gewicht (voor dosisaanpassing) gemeten. Indien mogelijk wordt een echografische meting van de tumor uitgevoerd op de 60e dag van de behandeling. Bij elk bezoek wordt de tumor gefotografeerd. Een reguliere centimeter tape kan ook worden gebruikt om de tumor te meten.

Klinische studies naar het gebruik van propranolol voor de behandeling van infantiele hemangioom werden uitgevoerd in de RCCH (Moskou).

Het doel van het onderzoek was om de indicaties te bepalen, om de behandelingsregimes uit te werken, om de medicamenteuze behandeling en de effectiviteitscriteria voor de behandeling van angiogenese-blokkers door infantiele hemangioom te controleren.

Patiënten met infantiel hemangioom werden geselecteerd in het stadium van proliferatie (45 patiënten van 2 maanden tot 1,5 jaar). De studie omvatte geen patiënten met contra-indicaties voor de benoeming van bètablokkers.

Alle patiënten die deelnamen aan het onderzoek kregen propranolol voorgeschreven gedurende een periode van 6 maanden. De startdosering is 1 mg / kg / dag. Met een niet-detecteerbare tumorregressie werd de dosis verhoogd tot 3 mg / kg / dag of werd prednisolon aanvullend voorgeschreven en bij patiënten ouder dan 1 jaar werd endovasculaire occlusie uitgevoerd.

Voordat de behandeling begon, werd een gedetailleerde beschrijving van de lokale status en fotograferen uitgevoerd. Na de aanstelling van de therapie gedurende 7 dagen, werd de lokale status dagelijks beoordeeld, vervolgens - eenmaal per maand.

Om de veiligheid van therapie bij patiënten voorafgaand aan de benoeming van de behandeling te bepalen, werd elektrocardiografie met een beoordeling van de hartfrequentie en atrioventriculaire geleiding uitgevoerd. Tijdens de eerste 7 dagen. Hartslag werd dagelijks gemeten en op de zevende dag werd elektrocardiografie (hierna - maandelijks) uitgevoerd. Patiënten ouder dan 10 jaar werden ook gecontroleerd op arteriële bloeddruk en externe ademhalingsfunctie.

Met de ontwikkeling van bradycardie, atrioventriculaire blokkades van II-III graden, arteriële hypotensie en bronchiale obstructie, werd de behandeling stopgezet.

De resultaten werden geëvalueerd door de groei te stoppen en de omvang van het hemangioom te verminderen, de dichtheid en helderheid ervan te verminderen, evenals genezing van trofische stoornissen aan het oppervlak van de tumor en de afwezigheid van negatieve klinische dynamica.

De zes maanden durende behandeling was voltooid bij 10 patiënten, bij 6 patiënten werd de behandeling stopgezet vanwege bijwerkingen, in 29 duurde de behandeling voort. Alle patiënten die de behandeling hadden voltooid, hadden volledige regressie van het hemangioom, maar drie patiënten hadden een verhoging van de dosis propranolol nodig en één had endovasculaire occlusie. Bij voortgezette behandeling bevinden hemangiomen zich in verschillende stadia van regressie, maar de mate van regressie varieert. Bij 11 patiënten is niet voldoende dat correcties voor de behandeling: dosisescalatie propronalola (10 patiënten), het toevoegen van andere therapieën, met de bestemming kortikosterioidov (3 patiënten) en endovasculaire occlusie (5 patiënten).

Als resultaat van onze studies kunnen we concluderen dat propranolol effectief en voldoende veilig is in de behandeling van infantiele hemangioom en kan worden gebruikt als een eerstelijnsbehandeling. Het uitgesproken therapeutische effect van propranolol tegen de groei van hemangiomen kan te wijten zijn aan drie moleculaire mechanismen: vasoconstrictie, remming van angiogenese en inductie van apoptose. Ze kunnen allemaal worden betrokken bij alle stadia van de behandeling: vroeg (verandering van de kleur van het oppervlak door hemangiomen), tussenliggend (stoppen van de groei van hemangioom) en laat (regressie van de tumor). Apoptose leidt niet altijd tot een volledige regressie van het hemangioom en na de stopzetting van de behandeling met propranolol kan de groei hervat worden. De behandeling zou moeten duren tot de proliferatieve fase van hemangioom voltooid is. Om een protocol voor de optimale dosering van elke patiënt te ontwikkelen, is verder onderzoek nodig.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Honing. Wetenschappen AA Mylnikov, Cand. Honing. RV Garbuzov, A.G. Narbutov. Nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van infantiele hemangiomen met behulp van propranolol // Praktische geneeskunde. 8 (64) december 2012 / deel 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],