Normen voor de behandeling van ischemische en hemorragische beroerte

In 1995 werden de resultaten van de NINDS-studie naar weefselplasminogeenactivator gepubliceerd. Dit was een mijlpaal in de behandeling van beroertes, omdat het het eerste definitieve bewijs leverde dat hersenschade door een beroerte beperkt kon worden door therapeutische interventie. Dit maakte een beroerte tot een echte neurologische noodsituatie. Momenteel is weefselplasminogeenactivator gevolgd door langdurige toediening van een antitrombotisch middel de enige bewezen behandeling voor een beroerte. Een aantal middelen met vermoedelijke neuroprotectieve effecten bevinden zich echter momenteel in fase II en III klinische studies. Het is mogelijk dat, net als bij cardiale ischemie, binnenkort een combinatie van reperfusietherapie en cytoprotectie zal worden gebruikt bij de behandeling van een beroerte.

In het verleden werd algemeen aangenomen dat ischemisch hersenletsel zich snel ontwikkelde, aangezien het neurologische tekort kort na het begin van de symptomen zijn maximale ernst bereikte. Men geloofde dat zelfs als het risicovolle hersenweefsel behouden kon blijven, dit de uiteindelijke uitkomst niet zou beïnvloeden, aangezien het functionele tekort niet zou veranderen. Bovendien was er geen informatie over de tijd die nodig was voor het optreden van onomkeerbare hersenschade, aangezien er geen manier was om in dit proces in te grijpen. Analyse van klinische gegevens heeft geleid tot de aanname dat hersenschade snel optreedt en zijn maximale ernst bereikt op het moment dat de symptomen optreden.

Deze conclusie werd tot op zekere hoogte ondersteund door gegevens verkregen uit het onderzoek naar cerebrale perfusie bij een hartstilstand. In dit geval kan het tijdsbestek van cerebrale ischemie gemakkelijk worden geschat. Wanneer de hartactiviteit stopt, daalt de cerebrale perfusie snel tot nul, en komt hersenreperfusie duidelijk overeen met het moment van herstel van de arteriële druk. De hersenen kunnen een onderbreking van de bloedtoevoer maximaal 10 minuten verdragen, waarna onherstelbare schade optreedt in de meest gevoelige hersengebieden. Minder gevoelige hersengebieden kunnen globale ischemie slechts enkele minuten langer overleven. Er treedt dus enorme schade aan de hersenschors op als de patiënt meer dan 15 minuten na een hartstilstand wordt gereanimeerd. Andere organen zijn niet veel resistenter tegen ischemie dan de hersenen. De nieren, lever en het hart raken meestal aanzienlijk beschadigd tijdens een hartstilstand van een zodanige duur dat dit voldoende is voor het ontwikkelen van ernstige hersenschade. Het plotseling optreden van beroertesymptomen heeft geleid tot de veronderstelling dat hersenschade snel onherstelbaar wordt. Tot voor kort leidde dit tot de conclusie dat de behandeling van een beroerte in de acute fase waarschijnlijk geen effect zal hebben.

Ischemische penumbra

Gelukkig sluit de arteriële occlusie die verantwoordelijk is voor een ischemische beroerte de bloedtoevoer naar alle betrokken hersengebieden niet af, aangezien alleen in sommige gebieden de perfusie afneemt tot het niveau dat wordt gezien bij een hartstilstand. In deze centrale ischemiezone ontwikkelt zich waarschijnlijk binnen enkele minuten onomkeerbare schade die, althans momenteel, niet behandelbaar is. Het grootste deel van het betrokken hersenweefsel is echter onderhevig aan een tussenliggende mate van ischemie, aangezien hoe groter de afstand tot de centrale zone, hoe hoger de perfusie, tot aan het gebied van normale perfusie dat door een ander bloedvat wordt verzorgd. Er is een perfusiedrempel waarboven hersenweefsel onbeperkt kan overleven; slechts tijdelijk functieverlies is mogelijk, maar er ontstaat nooit een infarct. De grens van de infarctzone bij een occlusie van de cerebrale arterie wordt bepaald door de perfusiedrempellijn, die het weefsel dat zal overleven scheidt van het weefsel dat later necrose zal ondergaan.

Verminderde perfusie veroorzaakt onmiddellijk functieverlies, wat de snelle aanvang van symptomen verklaart die snel hun maximum bereiken. Hoewel symptomen snel verschijnen, duurt het enige tijd om een volledig infarct te ontwikkelen. Experimentele modellen van cerebrale ischemie hebben aangetoond dat milde ischemie 3-6 uur moet worden gehandhaafd om een infarct te initiëren. Als er na 6 uur van licht verminderde cerebrale perfusie geen infarct is ontstaan, zal het zich niet verder ontwikkelen. Het gebied van intermediaire perfusiereductie waarin een infarct zich binnen enkele uren kan ontwikkelen, wordt de ischemische penumbra genoemd. Het is het primaire doelwit voor acute beroertetherapie. De realiteit van de ischemische penumbra als een hersengebied dat kan worden gered na het ontwikkelen van beroertesymptomen is moeilijk aan te tonen bij patiënten, maar het bestaan ervan volgt uit resultaten verkregen in experimentele modellen van ischemie. Tot voor kort waren er geen methoden om cerebrale perfusie of de functionele status van de menselijke hersenen tijdens een ischemische episode te bestuderen. Momenteel worden de mogelijkheden van nieuwe magnetische resonantietechnieken (diffusiegewogen MRI en perfusie-MRI) voor het onderscheiden van reversibele en irreversibele ischemische hersenletsels onderzocht.

Beroertegroep en het concept van 'herseninfarct'

Gezien de organisatorische moeilijkheden die gepaard gaan met het overbrengen van een patiënt naar een ziekenhuis en het mobiliseren van artsen om spoedeisende diagnostische en therapeutische maatregelen te nemen, zouden er in medische instellingen speciale groepen moeten worden opgericht die gespecialiseerd zijn in de behandeling van beroertes. De term "cerebrale aanval" wordt voorgesteld als alternatief voor de term "beroerte" om te benadrukken dat cerebrale ischemie momenteel een even behandelbare aandoening is als een hartaanval.

Nu spoedbehandeling van een beroerte de standaardbehandeling wordt, zouden ziekenhuizen een systeem moeten opzetten om patiënten met tekenen van cerebrale ischemie snel te onderzoeken, net zoals ze dat doen bij cardiale ischemie. Net als bij acute cardiale ischemie zouden patiënten met acute cerebrale ischemie alleen opgenomen moeten worden in ziekenhuizen waar ze snel onderzocht en behandeld kunnen worden.

De enige momenteel beschikbare specifieke acute therapie voor ischemische beroerte is tPA, die binnen 3 uur na aanvang van de symptomen moet worden toegediend. Voordat tPA wordt toegediend, moet een CT-scan van het hoofd worden gemaakt om een intracerebrale bloeding uit te sluiten. De minimale vereisten voor de behandeling van een beroerte omvatten dus de mogelijkheid om een snel neurologisch onderzoek, CT-scans en tPA uit te voeren.

Therapeutische strategieën voor de behandeling van een beroerte

De principes van de spoedbehandeling van een beroerte zijn dezelfde als die van de behandeling van cardiale ischemie. Bij cardiale ischemie worden verschillende strategieën gebruikt om de schade aan de hartspier te minimaliseren, waarvan reperfusie de eerste is. De bloedstroom moet zo snel mogelijk worden hersteld om verdere schade te voorkomen. Hiertoe wordt in de acute fase meestal trombolyse uitgevoerd om de perfusie te herstellen, wat vervolgens vaak wordt aangevuld met structureel herstel van de slagaders, hetzij door middel van ballonangioplastiek of door middel van een coronaire bypassoperatie. Cytoprotectieve therapie wordt ook gebruikt om de weerstand van de hartspier tegen ischemie te verhogen, waardoor deze langer kan overleven bij een lage perfusie. Farmacologische interventie vermindert dus de belasting van het hart, waardoor ischemisch weefsel een periode van lage perfusie kan overleven. Daarnaast krijgen patiënten met cardiale ischemie medicijnen voorgeschreven om volgende ischemische episodes te voorkomen. Hiervoor worden anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers gebruikt om trombusvorming te voorkomen.

Reperfusie- en trombolytische therapie

Gezien het onvermogen om de perfusie snel en betrouwbaar te meten bij patiënten met symptomatische cerebrale ischemie, is er weinig bekend over het spontane beloop van ischemie. Bestaande gegevens wijzen erop dat spontane reperfusie vaak optreedt bij cerebrale ischemie. Dergelijke reperfusie lijkt echter pas op te treden nadat de mogelijkheid om de hoeveelheid beschadigd weefsel te beperken, verloren is gegaan.

De eerste ervaring met trombolytische therapie bij cardiale ischemie werd verkregen door intra-arteriële toediening van trombusoplossende enzymen of hun activatoren, zoals urokinase, streptokinase of tPA. Nadat de praktische waarde van intra-arteriële therapie was aangetoond, werden de mogelijkheden van intraveneuze trombolyse onder coronaire angiografiecontrole onderzocht.

Initiële studies naar trombolyse bij beroertes omvatten ook intra-arteriële toediening van trombolytica. De resultaten waren vaak dramatisch: na het oplossen van de trombus en snelle verwijdering van de grote vaatocclusie, ervoeren veel patiënten een significant herstel van hun neurologische functie. Studies hebben echter aangetoond dat de belangrijkste complicatie van trombolytische therapie bloedingen zijn, wat met name vaak voorkomt wanneer er vele uren na het begin van de ischemie werd geprobeerd de trombus te lyseren.

De tPA-studie, uitgevoerd door de National Institutes of Health (VS), toonde de effectiviteit van intraveneuze trombolyse bij beroertes aan. Verbetering van de uitkomst van een beroerte werd opgemerkt na 3 maanden, gemeten met 4 beoordelingsschalen. De tPA-studie was goed ontworpen en bevestigde de noodzaak om de tijd tussen het begin van de symptomen en de behandeling te minimaliseren. Een van de doelen van de studie was het testen van een klinisch protocol dat gebruikt kon worden in elk ziekenhuis waar snel neurologisch onderzoek en CT-scans beschikbaar zijn. Omdat het doel van de studie was om de effectiviteit van tPA in een routinematige klinische setting te evalueren, werd er geen angiografie uitgevoerd. Daarom waren de aanname van vaatocclusie en de beoordeling van de effectiviteit van de behandeling uitsluitend gebaseerd op klinische gegevens. Het was niet het doel van de studie om te bepalen of het medicijn daadwerkelijk reperfusies veroorzaakt.

De belangrijkste complicatie van trombolytische therapie is een hersenbloeding. De incidentie van intracerebrale bloedingen in de tPA-studie was 6,4%. Dit percentage was veel lager dan in de Europese Streptokinase Studie (21%), die geen therapeutisch effect van trombolyse aantoonde. Hoewel toediening van tPA enkele gevallen van fatale intracerebrale bloedingen veroorzaakte, was er geen significant verschil in de mortaliteit na 3 maanden tussen de behandel- en controlegroep.

Behandelingsprotocol voor weefselplasminogeenactivator (tPA)

Inclusiecriteria

• Vermoedelijk acute ischemische beroerte
• Mogelijkheid tot toediening van tPA binnen 3 uur na het optreden van de eerste symptomen
• Geen recente veranderingen op CT (met uitzondering van milde vroege tekenen van ischemie)

Uitsluitingscriteria

• Intracerebrale bloeding of vermoedelijke spontane subarachnoïdale bloeding
• Snelle verbetering die wijst op TIA
• Minimale ernst van de symptomen (score van de National Institutes of Health Stroke Scale, VS - minder dan 5 punten)
• Beroerte of ernstig hoofdletsel in de afgelopen 3 maanden
• Een voorgeschiedenis van intracerebrale bloedingen die het risico van de patiënt op een volgende bloeding kan vergroten
• Grote operatie in de afgelopen 14 dagen
• Bloedingen uit het maag-darmkanaal of het urogenitale stelsel in de afgelopen 3 weken
• Ongecomprimeerde arteriële punctie in de afgelopen 7 dagen
• Lumbaalpunctie in de afgelopen 7 dagen
• Systolische druk > 185 mmHg of diastolische druk > 110 mmHg of noodzaak van actieve antihypertensieve therapie (bijv. met nitroprusside)
• Gebruik van warfarine of heparine in de afgelopen 48 uur (gebruik van aspirine of ticlopidine is toegestaan)
• Coagulopathie (met een toename van de partiële tromboplastine- en protrombinetijd of een afname van het aantal bloedplaatjes - minder dan 100.000 in 1 μl)
• Mogelijkheid van zwangerschap (vruchtbare vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben)
• Vermoeden van pericarditis
• Tekenen van gevorderde leverziekte of terminale nierziekte
• Epileptische aanval bij het begin van een beroerte
• Coma bij opname
• Symptomatische hypoglykemie

Aanbevelingen voor het klinisch gebruik van tPA zijn in overeenstemming met het studieprotocol. De dosis moet 0,9 mg/kg zijn en mag niet hoger zijn dan 90 mg. Van bijzonder belang is de eis dat er niet meer dan 3 uur mag verstrijken tussen het begin van de symptomen (waarvan het tijdstip duidelijk moet worden gedefinieerd) en de toediening van het geneesmiddel. Het geneesmiddel is niet geïndiceerd voor patiënten met milde of snel afnemende symptomen. Een contra-indicatie voor het gebruik van tPA is bewijs van intracerebrale bloeding op CT. De klinische studie omvatte geen patiënten met een systolische druk hoger dan 185 mm Hg of een diastolische druk hoger dan 110 mm Hg. In sommige gevallen werden milde antihypertensiva gebruikt om ervoor te zorgen dat de bloeddruk voldeed aan de inclusiecriteria. Hoewel deze eis van het protocol moet worden nageleefd, is voorzichtigheid geboden om een te grote bloeddrukdaling te voorkomen.

Voorzichtigheid is ook geboden bij het toedienen van tPA aan patiënten met vroege hypodense laesies op CT. Hoewel deze patiënten niet werden uitgesloten van de tPA-studie, lieten de resultaten zien dat de incidentie van hypodense laesies bij patiënten met symptomatische intracraniële bloeding 9% bedroeg (4 patiënten kregen tPA, 2 kregen placebo), vergeleken met 4% in de totale groep. Omdat vroege hypodense laesies op CT kunnen wijzen op een fout in het tijdstip waarop de symptomen zich manifesteren en het aantal van dergelijke patiënten klein is, is het waarschijnlijk het beste om tPA bij deze groep patiënten achterwege te laten.

Op basis van de resultaten van de tPA-studie maken sommige experts bezwaar tegen het gebruik van dit medicijn, omdat ze wijzen op een relatief hoog risico op complicaties. Echter, zelfs rekening houdend met deze beperkingen, moet worden opgemerkt dat het gebruik van het medicijn over het algemeen leidde tot een statistisch significante verbetering van de uitkomst van een beroerte. Het lijkt waarschijnlijk dat het gebruik ervan zal toenemen naarmate de ervaring met het medicijn toeneemt. Er worden momenteel pogingen gedaan om het protocol te optimaliseren om bloedingscomplicaties te minimaliseren en om te bepalen of de combinatie van tPA met andere medicijnen, met name neuroprotectieve middelen, effectief is.

Weefselplasminogeenactivator en reperfusie

De cerebrale bloedvaten werden niet onderzocht tijdens de tPA-studie. De studie was verdeeld in twee delen. Het eerste deel eindigde met een onderzoek van de patiënt 24 uur na toediening van tPA, op een moment dat het behandeleffect nog niet kon worden aangetoond met behulp van klinische schalen. Het therapeutische effect werd duidelijker tijdens het tweede deel van de studie, 3 maanden na toediening van het medicijn. Sommige studies met intra-arteriële tPA omvatten de identificatie van afgesloten arteriën, waardoor arteriële doorgankelijkheid kon worden gecorreleerd met klinische manifestaties. Aangezien herstel van de bloedstroom in sommige gevallen gepaard gaat met een dramatische regressie van symptomen, kan worden aangenomen dat het effect van tPA niet alleen verband houdt met een direct effect op de afgesloten arterie, maar ook met het effect ervan op primaire collateralen, die onderhevig zijn aan secundaire occlusie als gevolg van een lage bloedstroom. Er bestaat daarentegen geen twijfel over dat tPA de reperfusie van het aangetaste hersengebied bevordert, aangezien een vertraging in de toediening van het geneesmiddel gepaard gaat met het ontstaan van bloedingen die wijzen op reperfusie.

Andere strategieën om reperfusie te bevorderen

In een model van reversibele afsluiting van de arteria cerebri media bij ratten verminderde het blokkeren van leukocytenadhesie de grootte van de ischemische laesie. Na ischemie verhoogden endotheelcellen in het aangetaste hersengebied de expressie van het leukocytenadhesiemolecuul ICAM-1. Aangezien de grootte van de ischemische zone in het experimentele model werd verkleind met behulp van monoklonale antilichamen tegen ICAM-1, toegediend tijdens reperfusie, kan worden aangenomen dat de endotheelrespons op ischemie het herstel tijdens reperfusie vertraagt. Het perfusieherstel zou dus vollediger kunnen zijn met remming van leukocytenadhesie.

Een andere factor die de cerebrale bloedstroom tijdens reperfusie kan verminderen, is trombose van kleine collaterale vaten. Het oplossen van deze trombi is mogelijk een belangrijk onderdeel van de werking van tPA. Antitrombotische middelen zoals aspirine of heparine kunnen in deze gevallen ook nuttig zijn.

Andere strategieën kunnen worden gebruikt om de perfusie na ischemie te verbeteren en de effectiviteit hiervan is onderzocht in zowel diermodellen als bij patiënten. Hiervan zijn hypertensie en hemodilutie het meest intensief bestudeerd. De mogelijkheid om hypertensie te induceren is goed onderzocht bij traumatisch hersenletsel, waarbij verhoogde intracraniële druk de cerebrale perfusie beperkt. Hypertensie wordt vaak gebruikt bij de behandeling van subarachnoïdale bloedingen, waarbij cerebraal vasospasme de perfusie vermindert en kan leiden tot secundair ischemisch hersenletsel.

Endotheliaal stikstofmonoxide speelt ook een belangrijke rol bij de reperfusie van hersenweefsel. Stikstofmonoxide wordt geproduceerd in verschillende weefsels, waaronder het endotheel, waar het als intracellulaire en intercellulaire bemiddelaar fungeert. Stikstofmonoxide, een krachtige vaatverwijder, zorgt normaal gesproken voor een goede arteriële bloedstroom, maar kan ook een bemiddelaar zijn bij ischemisch neuronaal letsel. Effecten op stikstofmonoxideniveaus in experimentele modellen van cerebrale ischemie hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd, omdat de uitkomst afhangt van de relatie tussen het effect op de cerebrale perfusie en het neurotoxische effect.

In de klinische setting is het niet altijd nodig om te streven naar strikte bloeddrukcontrole binnen een nauw bereik in de acute fase van een beroerte, met uitzondering van de reeds genoemde situatie wanneer patiënten tPA krijgen. Hoewel hypertensie een risicofactor is voor een beroerte op de lange termijn, kan het de perfusie in de acute fase van een beroerte verbeteren. Pas wanneer de bloeddruk tot gevaarlijke waarden stijgt, is interventie noodzakelijk. Antihypertensiva worden vaak gestaakt in de acute fase van een beroerte, maar dit is gecontra-indiceerd bij patiënten die bètablokkers gebruiken, omdat stopzetting ervan myocardischemie kan veroorzaken. Daarom wordt de voorkeur gegeven aan middelen die de symptomen van arteriële occlusie verminderen. De farmacodynamische effecten van dergelijke geneesmiddelen zouden de contractiele reactie van bloedvaten, de cerebrale bloedstroom en de reologische eigenschappen van bloed moeten beïnvloeden.

Halidor (bencyclane) verhoogt betrouwbaar de cerebrale bloeddoorstroming in het ischemische gebied bij intraveneuze toediening, zonder het "stealing"-effect te veroorzaken. In dit verband is het vermeldenswaard dat bencyclane sclerotisch veranderde vaten kan ontspannen. Tijdens ischemie neemt de kans op onderdrukking van het bewegingsvermogen van erytrocyten toe. Het gebruik van bencyclane veroorzaakt twee pathogene effecten: onderdrukking van osmotische plasmolyse en viscositeit van het cytosol van erytrocyten, en elimineert tevens de inhomogene verdeling van membraaneiwitten.

De frequentie van reocclusie van vernauwde vaten na katheterisatiedeobliteratie met de Dotter-methode kan aanzienlijk worden verminderd door het gebruik van bencyclane. In een dubbelblind onderzoek ontdekte Zeitler (1976) dat oraal toegediende bencyclane in een dosis van 600 mg per dag de frequentie van retrombose van vaten met herstel van doorgankelijkheid in dezelfde mate vermindert als ASA.

Individuele componenten van de viscositeit van volbloed – bloedplaatjesaggregatie en -elasticiteit, stollingsvermogen – veranderen met een bepaald farmacologisch effect. Correlatieanalyse toonde een lineair verband aan tussen de concentratie bencyclaan en een afname van spontane bloedplaatjesaggregatie. Het geneesmiddel vermindert de opname van adenosine door bloedplaatjes en remt tegelijkertijd de serotonine-geïnduceerde reactie van de bloedplaatjesafgifte. Dit betreft voornamelijk het bètatromboglobuline-eiwit (P-TG). Volgens de meest recente gegevens zou het bèta-TG-gehalte moeten correleren met AG. Bij gebruik van bencyclaan daalde het bèta-TG-gehalte in bloedplasma significant.

Bencyclane blokkeert Ca-kanalen, verlaagt de intracellulaire concentratie van Ca ²⁺, activeert NO-synthase en verhoogt de NO-productie. Tegelijkertijd remt het fosfodiësterase, waardoor selectief 5-HT-serotoninereceptoren in erytrocyten en bloedplaatjes worden geblokkeerd. Dit leidt tot ophoping van cyclisch AMP, wat indirect de adhesie van leukocyten vermindert en de bloedstroom in de microvaten herstelt.

Het gebruik van Galidor bij patiënten met een beroerte wordt hiermee begrijpelijk. De aanbevolen dosering van het medicijn is minimaal 400 mg per dag. De gebruiksduur van het medicijn hangt af van de ernst van de vaatpathologie en varieert van 3 weken tot 3 maanden, met herhalingskuren na zes maanden.

Tegelijkertijd mag men niet vergeten dat het gebruik van bencyclane bij patiënten met ernstige hartpathologie een toename van tachyarrhythmie kan veroorzaken, maar het is bewezen dat 90% van de patiënten geen bijwerkingen en complicaties ervaart bij het gebruik van bencyclane.

Contra-indicaties voor het voorschrijven van het medicijn zijn tachyarrhythmie, nier- of leverinsufficiëntie en een leeftijd jonger dan 18 jaar.

Halidor is compatibel met geneesmiddelen uit andere farmacologische groepen. Bij combinatie met hartglycosiden en diuretica is het echter noodzakelijk om de kaliumspiegel in het bloedserum te controleren vanwege het mogelijke ontstaan van hypokaliëmie. Bij combinatie met deze geneesmiddelen en middelen die de hartspier onderdrukken, wordt de dosis Halidor verlaagd tot 200 mg per dag.

Preventie van recidiverende ischemische episodes

Studies hebben consistent een hoog risico aangetoond op ischemische vergroting na verloop van tijd of op een recidief beroerte in een ander deel van de hersenen. Dit komt overeen met het concept dat de meeste ischemische beroertes embolisch van aard zijn, waarbij de embolie ontstaat in het hart of atheromateuze plaques in grote bloedvaten. Vroege behandeling met antitrombotica zou daarom het risico op recidiverende ischemische voorvallen verminderen. De effectiviteit van deze aanpak is echter niet bewezen, omdat de meeste gepubliceerde studies de incidentie van laat recidief hebben beoordeeld bij patiënten die weken of maanden na de beroerte zijn opgenomen. Verschillende klinische studies lopen momenteel om de effectiviteit van vroege antitrombotische therapie te evalueren bij het voorkomen van ischemische vergroting en het voorkomen van latere ischemische voorvallen.

De vorming en vergroting van een trombus zijn afhankelijk van bloedplaatjes en trombine. Hoewel de ene of de andere in de ene setting belangrijker kan zijn, dragen beide waarschijnlijk bij aan vroegtijdig recidief van een beroerte. De meeste gepubliceerde studies hebben de werkzaamheid van bloedplaatjesaggregatieremmers geëvalueerd en waren gebaseerd op langdurig gebruik van aspirine of ticlopidine om recidief van een beroerte te voorkomen bij patiënten zonder duidelijke oorzaak. Dergelijke studies moeten omvangrijk zijn, omdat het risico op een beroerte zelfs in deze populatie relatief laag is. In de afgelopen jaren hebben verschillende studies de werkzaamheid van geneesmiddelen geëvalueerd in de tussenliggende periode na een beroerte, wanneer het risico op recidief van een beroerte bijzonder hoog is.

Aspirine

Aspirine (acetylsalicylzuur) remt cyclo-oxygenase irreversibel door de functioneel belangrijke serinerest van het enzym te acetyleren. Cyclo-oxygenase bevordert de omzetting van arachidonzuur in vele eicosanoïden, waaronder prostaglandinen en tromboxanen. Hoewel aspirine andere effecten kan hebben, is remming van cyclo-oxygenase cruciaal voor het voorkomen van trombose. Omdat bloedplaatjes geen celkern hebben, kunnen ze geen nieuw enzym aanmaken nadat de bestaande cyclo-oxygenase door aspirine is geremd. Daarom hoeft het medicijn hiervoor slechts eenmaal daags te worden ingenomen, hoewel de halfwaardetijd niet langer is dan 3 uur, maar de werkingsduur komt overeen met de levensduur van de bloedplaatjes.

Aspirine is het meest gebruikte medicijn om het risico op een recidief beroerte te verminderen. Ten minste vier grote klinische onderzoeken hebben de effectiviteit van aspirine aangetoond bij patiënten die een TIA of beroerte hebben gehad. Een beperking van deze onderzoeken is dat de beoordeling van de effectiviteit van het medicijn over het algemeen niet alleen recidiverende beroertes omvatte, maar ook andere gebeurtenissen, zoals overlijden. Het preventieve effect van aspirine op cardiale ischemie heeft de interpretatie van de resultaten van sommige van deze onderzoeken naar recidiverende beroertes dan ook gecompliceerd. Desondanks wordt aspirine aanbevolen voor alle patiënten die geen andere bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia gebruiken.

Hoewel het bewijs voor het vermogen van aspirine om het risico op een recidief beroerte te verminderen duidelijk is, is het belangrijk om de context te begrijpen waarin deze studies worden uitgevoerd. Het risico op een recidief beroerte is over het algemeen laag, namelijk 5-10% per jaar. Met aspirine wordt dit risico met ongeveer 25% verminderd. Het grote aantal patiënten dat nodig is voor dergelijke studies wordt soms ten onrechte geïnterpreteerd als een teken van de geringe effectiviteit van aspirine. Grote groepen patiënten moeten worden onderzocht, zelfs als de proefpersonen een hoog risico op een recidief beroerte hebben, aangezien de kans op dergelijke gebeurtenissen nog steeds laag is. Aan de andere kant bestaat er soms een misvatting dat bloedplaatjesaggregatieremmers een beroerte volledig kunnen voorkomen. Deze medicijnen verminderen echter slechts het risico op een beroerte, en de kans op een recidief beroerte wordt met minder dan de helft verminderd. Daarom moeten overlevenden van een beroerte worden geïnformeerd over het aanhoudende risico op een beroerte en de relatieve effectiviteit van aspirine. Patiënten met een hoog risico op een recidief beroerte moeten worden geïnformeerd over de huidige behandelingsopties die kunnen worden gebruikt bij een nieuwe beroerte. De afgelopen jaren is gebleken dat aspirine, gegeven in de acute fase van een beroerte (binnen 48 uur na het optreden van de symptomen), de mortaliteit en het aantal vroegtijdige herhalingen van een beroerte vermindert. Het lijkt er echter niet op dat het een significant effect heeft op het aantal resterende defecten.

Er is enige discussie over de optimale dosis aspirine voor secundaire preventie van een beroerte. Klinische gegevens suggereren dat aspirine 75 mg/dag het risico op een beroerte effectief kan verminderen en het risico op overlijden door een hartinfarct kan verlagen. Experimentele laboratoriumgegevens tonen aan dat lage doses aspirine cyclo-oxygenase volledig kunnen remmen. Omdat gastro-intestinale bijwerkingen dosisafhankelijk zijn, lijken lagere doses de voorkeur te hebben. De vraag blijft echter of hogere doses extra bescherming bieden die opweegt tegen het risico op bijwerkingen. De afgelopen jaren is er onder experts consensus bereikt over de effectiviteit van lage doses aspirine bij de behandeling van hart- en vaatziekten, maar er is geen consensus over het gebruik van aspirine bij de behandeling van een beroerte.

Er bestaat controverse over de dosis aspirine die nodig is om het risico op een beroerte te verminderen, omdat er geen studies zijn die dit probleem definitief hebben opgelost. Het is aangetoond dat hogere doses aspirine effectief kunnen zijn bij sommige patiënten die resistent zijn tegen het antiplaatjeseffect van lage doses aspirine. Het is mogelijk dat remming van de cyclo-oxygenaseactiviteit niet het enige werkingsmechanisme van aspirine is bij cerebrovasculaire aandoeningen, aangezien aspirine ook een aantal andere eiwitten acetyleert. Aangezien lage doses aspirine effectief zijn in het voorkomen van overlijden als gevolg van coronaire hartziekten en er geen gegevens zijn die bevestigen dat cerebrale vasculaire occlusie een ander mechanisme heeft dan cardiale vasculaire occlusie, lijkt het waarschijnlijk dat lage doses aspirine zeer effectief zouden moeten zijn bij patiënten met een beroerte.

De huidige praktijk is om een lage dosis aspirine (75 mg/dag) voor te schrijven om het risico op vaatziekten bij de algemene bevolking te verlagen en een gemiddelde dosis (325 mg/dag) bij patiënten met een hoger risico. De dosis wordt verlaagd als er significante bijwerkingen optreden. Een hoge dosis aspirine (1300 mg/dag) is alleen geïndiceerd wanneer er cerebrovasculaire voorvallen optreden tijdens de standaardtherapie.

De meest voorkomende bijwerking van aspirine zijn gastro-intestinale klachten, die voorkomen bij 2-10% van de patiënten die standaard pijnstillende doseringen gebruiken. Dit percentage neemt aanzienlijk toe (tot 30-90%) wanneer aspirine wordt voorgeschreven aan personen met een voorgeschiedenis van een maagzweer of gastritis. Gastro-intestinale bijwerkingen zijn onder andere brandend maagzuur, misselijkheid en ongemak in de bovenbuik. Deze effecten zijn dosisafhankelijk en worden (ten minste gedeeltelijk) verklaard door het lokale irriterende effect van het geneesmiddel op het maag-darmslijmvlies. Over het algemeen worden maagsapresistente geneesmiddelen beter verdragen door de meeste patiënten, inclusief patiënten met een voorgeschiedenis van een maagzweer of gastritis. Om bijwerkingen te voorkomen, wordt bovendien aanbevolen aspirine in te nemen met voedsel of in combinatie met antacida.

Aspirine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met actieve gastro-intestinale aandoeningen (zoals gastritis of ulcera) of met een voorgeschiedenis van deze aandoeningen. Regelmatige controle, een lage dosis aspirine en testen op occulte gastro-intestinale bloedingen worden aanbevolen bij deze patiënten. Voorzichtigheid is ook geboden bij het voorschrijven van aspirine aan patiënten die alcohol drinken of corticosteroïden gebruiken. De enige absolute contra-indicatie voor aspirine is een zeldzame overgevoeligheid voor salicylaten.

Maagirritatie veroorzaakt door langdurig aspirinegebruik kan leiden tot verborgen, pijnloze gastro-intestinale bloedingen. Bij aanzienlijk bloedverlies kan ijzergebreksanemie ontstaan.

De meeste gevallen van aspirinevergiftiging worden veroorzaakt door doses die aanzienlijk hoger zijn dan die gebruikt worden om een beroerte te voorkomen. De eerste symptomen van acute of chronische intoxicatie zijn vaak oorsuizen en gehoorverlies. Deze symptomen verdwijnen meestal wanneer de aspirinedosis wordt verlaagd. Een acute aspirine-overdosis veroorzaakt metabole acidose, met slaperigheid, verwardheid, misselijkheid en hyperventilatie tot gevolg. Een aspirine-overdosis kan fataal zijn als gevolg van multiorgaanfalen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ticlopidine

Het medicijn blokkeert de bloedplaatjesaggregatie door de adenosinedifosfaatroute te remmen. Net als aspirine is het effect van ticlopidine onomkeerbaar.

De Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) vergeleek de werkzaamheid van aspirine en ticlopidine bij het voorkomen van een recidief beroerte. De resultaten toonden aan dat ticlopidine effectiever was dan aspirine. De studie omvatte 3069 patiënten - het percentage recidief beroertes met of zonder fatale afloop na 3 jaar behandeling was 10% voor ticlopidine en 13% voor aspirine, waardoor het beschermende effect van ticlopidine 21% hoger was. Het voordeel van ticlopidine bleef gedurende de 5 jaar durende studieperiode behouden.

Diarree, vaak gepaard gaand met buikkrampen, is de meest voorkomende bijwerking van ticlopidine. Deze bijwerking verbetert meestal na een tijdelijke dosisverlaging. Blauwe plekken, petechiën, epistaxis en microscopische hematurie werden ook gemeld in de klinische studie, maar gastro-intestinale bloedingen kwamen zelden voor. Net als aspirine dient ticlopidine een week vóór een electieve operatie te worden gestaakt.

Bij een klein percentage patiënten veroorzaakt ticlopidine bloedveranderingen, meestal in de eerste drie maanden van de behandeling. Neutropenie komt het vaakst voor (2,4%). Agranulocytose wordt minder vaak waargenomen, en nog zeldzamere complicaties zijn aplastische anemie, pancytopenie, trombocytopenie, trombotische trombocytopenische purpura en immuuntrombocytopenie. Gedurende de eerste drie maanden van de behandeling met ticlopidine dient elke twee weken een klinische bloedtest te worden uitgevoerd, waarbij het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen wordt bepaald. Ticlopidine dient onmiddellijk te worden stopgezet als er bloedveranderingen worden vastgesteld of als er een infectie of bloeding optreedt.

Daarnaast kunnen huiduitslag en jeuk optreden bij gebruik van ticlopidine, maar deze zijn zelden ernstig. In een klinisch onderzoek met ticlopidine werd bij 5% van de patiënten huiduitslag vastgesteld. Deze trad meestal op in de eerste drie maanden van de behandeling. In sommige gevallen kan ticlopidine opnieuw worden voorgeschreven na een periode van medicatiestop die voldoende is om de huiduitslag te laten verdwijnen - deze bijwerking treedt mogelijk niet meer op.

Net als aspirine dient ticlopidine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een maagzweer of gastritis in de acute fase. Omdat ticlopidine, in tegenstelling tot aspirine, het maag-darmslijmvlies echter niet irriteert, verdient het bij deze patiënten de voorkeur boven aspirine. Ticlopidine dient ook met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met verhoogde bloedingen. De veiligheid van de combinatie van het geneesmiddel met aspirine, warfarine en trombolytica is niet onderzocht.

Omdat ticlopidine in de lever wordt gemetaboliseerd, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven ervan aan patiënten met een leveraandoening. Het is gecontra-indiceerd bij leverfalen.

Clopidogrel

Het medicijn, chemisch verwant aan ticlopidine, heeft een vergelijkbaar werkingsmechanisme. De studie toonde de effectiviteit ervan aan als middel voor secundaire preventie van ischemische episodes. Bij vergelijking van de resultaten van studies bij patiënten met een beroerte, myocardinfarct en perifere vaatziekte, bleek dat in de groep die clopidogrel gebruikte, bij 9,78% van de patiënten een beroerte, myocardinfarct of overlijden in verband met vaatziekten werd opgemerkt, terwijl in de groep die aspirine gebruikte, vergelijkbare episodes optraden bij 10,64% van de patiënten. In tegenstelling tot ticlopidine veroorzaakt clopidogrel geen bloedveranderingen. Momenteel is het gebruik van het medicijn voor secundaire preventie van beroertes goedgekeurd door de FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipyridamol

Uit de ESPS2-studie bleek dat dipyridamol 200 mg tweemaal daags (als tabletten met verlengde afgifte) even effectief was als aspirine (25 mg tweemaal daags) in het voorkomen van beroerte, myocardinfarct en vasculaire sterfte bij patiënten met een TIA of lichte beroerte. Vergeleken met placebo was de relatieve risicoreductie voor beroerte of overlijden 13% voor aspirine en 15% voor dipyridamol. De combinatie van dipyridamol (als tabletten met verlengde afgifte) en aspirine bleek ook effectiever in het verminderen van het risico op een recidief beroerte (37%) dan placebo en aspirine alleen (22%). Een doseringsvorm met 200 mg dipyridamol (met verlengde afgifte) en 25 mg aspirine is momenteel door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij secundaire beroertepreventie.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparine

Het is een natuurlijk voorkomende familie van moleculen die in mestcellen voorkomen. Het geneesmiddel wordt meestal gewonnen uit de longen of het maag-darmweefsel van runderen. Heparine is een glycosaminoglycaan. Het gemiddelde molecuulgewicht is ongeveer 12.000. Omdat heparine intraveneus wordt toegediend en daardoor snel werkt, wordt het gebruikt wanneer een snelle anticoagulerende werking nodig is, zoals voor de onmiddellijke secundaire preventie van een beroerte. Heparine wordt gebruikt bij patiënten met het hoogste risico op een beroerte onder laboratoriumbewaking. Warfarine, een oraal anticoagulans, wordt gebruikt voor langdurige behandeling.

Terwijl bloedplaatjesremmers de bloedplaatjesaggregatie blokkeren en de vorming en groei van trombi vertragen, remmen heparine en warfarine de bloedstolling direct. Bij toediening in voldoende doses kan heparine het bloedstollingsproces volledig blokkeren.

Heparine werkt als katalysator en versnelt de reactie waarbij antitrombine III trombine neutraliseert, het enzym dat fibrinogeen helpt omzetten in fibrine. Omdat fibrine het belangrijkste stolselvormende eiwit in plasma is, voorkomt het blokkeren van de aanmaak ervan trombusvorming. Bij lagere doses voorkomt heparine de omzetting van factor X in protrombine en vervolgens in trombine.

Hoewel er geen direct klinisch bewijs is voor de werkzaamheid van heparine in de acute fase van een beroerte, wordt het gebruik ervan ondersteund door gegevens die wijzen op de therapeutische werkzaamheid van warfarine, aangezien beide geneesmiddelen de bloedstolling remmen, zij het via verschillende mechanismen. Omdat de anticoagulerende werking van warfarine zich langzaam manifesteert, wordt heparine gebruikt in noodsituaties wanneer een snel effect nodig is (bijvoorbeeld wanneer er risico bestaat op een recidief embolisch beroerte in de eerste dagen na een cerebrovasculair accident). Heparine is een snelwerkend anticoagulans dat wordt gebruikt totdat het volledige therapeutische effect van warfarine is bereikt.

Omdat een lage dosis heparine slechts trombineactivering voorkomt, is het waarschijnlijk het meest effectief in het voorkomen van trombusvorming en mogelijk vergelijkbaar in werking met plaatjesaggregatieremmers (Internastional Stroke Trial, 1996). Een hoge dosis heparine inactiveert trombine en is daarom effectiever in gevallen waarin trombineactivering al heeft plaatsgevonden en het doel van de behandeling is om trombusgroei te voorkomen. Vanuit theoretisch oogpunt is het hoofddoel van heparine dus het voorkomen van de ontwikkeling van een volledige afsluiting van een gedeeltelijk getromboseerde slagader of het voorkomen van de verspreiding van een trombus van de ene slagader naar de andere.

Omdat heparine vooral nuttig zou moeten zijn in situaties waarin trombusvorming optreedt, wordt het meestal gebruikt bij patiënten met cerebrale ischemie met progressieve of flikkerende symptomen, waarbij slechts een deel van het aangedane arteriebekken is aangetast. Heparine is daarom geïndiceerd als de symptomen van cerebrale ischemie, die van voorbijgaande aard zijn, constant terugkeren of toenemen ("TIA crescendo") of, na persisterend te zijn geworden, neigen te verergeren (beroerte in progressie). Als de ischemiesymptomen gestabiliseerd zijn en de beroerte als voltooid wordt beschouwd, wordt heparine niet gebruikt. Omdat het moeilijk te voorspellen is hoe een bepaalde vasculaire episode zich in de toekomst zal ontwikkelen, is het zinvol om heparine voor te schrijven in de acute fase van een ischemische beroerte. Na het begin van de symptomen nemen de symptomen vaak toe en kan de beroerte, die voorbij lijkt te zijn, in feite voortschrijden. Het kan te laat zijn om te beginnen met een behandeling die gericht is op het voorkomen van uitbreiding van de beroerte na een plotselinge uitbreiding van de ischemische zone door de betrokkenheid van een extra deel van het vaatbed.

Het gebruik van laagmoleculaire heparine vergroot de therapeutische mogelijkheden aanzienlijk. Een onderzoek met een laagmoleculaire heparinefractie bij patiënten met diepe veneuze trombose van de onderste ledematen toonde aan dat het bij deze aandoening een effectievere en gemakkelijkere behandeling is dan de standaard heparinebereiding.

In een kleinschalige gerandomiseerde klinische studie werd laagmoleculaire heparine toegediend aan patiënten met een beroerte. De resultaten toonden aan dat het de neurologische uitkomst na 6 maanden kon verbeteren (vergeleken met placebo) met een laag risico op bloedingscomplicaties. De behandeling werd binnen 48 uur na het begin van de symptomen gestart en gedurende 10 dagen voortgezet, waarna aspirine werd toegediend (hoewel aspirine doorgaans pas na 10-12 dagen wordt toegediend). Omdat vroege aspirinetherapie als effectief wordt beschouwd, is het belangrijk om de werkzaamheid van laagmoleculaire heparine in deze situatie te vergelijken met aspirine.

De bijwerkingen van heparine houden uitsluitend verband met de anticoagulerende werking. De belangrijkste bijwerking is bloeding, die in ernst kan variëren van lichte blauwe plekken tot ernstige bloedingen. Bijzonder zorgwekkend is het vermogen van heparine om intracraniële bloedingen te veroorzaken en hemorragische transformatie van een infarct te bevorderen. Dit vereist voorzichtigheid bij het toedienen van anticoagulantia aan patiënten met een cardio-embolische beroerte. Het risico op hemorragische transformatie is het hoogst in de eerste drie dagen na het infarct. In dit verband wordt aanbevolen de toediening van anticoagulantia uit te stellen bij patiënten met een ernstige cardio-embolische beroerte. Er is geen algemeen aanvaard criterium voor de omvang van een beroerte, maar het is algemeen aanvaard dat elk infarct dat meer dan een derde van de hersenhelft treft, in deze categorie moet worden opgenomen.

Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van heparine aan patiënten met een hoog risico op bloedingscomplicaties. Deze categorie omvat postoperatieve patiënten en patiënten met gastro-intestinale aandoeningen, zoals een maagzweer, diverticulitis of colitis ulcerosa. Het gebrek aan betrouwbare informatie over de therapeutische werkzaamheid van heparine bij patiënten met een beroerte maakt het moeilijk om de risico-batenverhouding van heparine te beoordelen. Indien het risico op bloedingen aanzienlijk is, wordt geadviseerd om in plaats van heparine antiplaatjesmiddelen of lage doses warfarine te gebruiken.

Heparine kan ook acute reversibele trombocytopenie veroorzaken door rechtstreeks in te werken op bloedplaatjes of door de productie van antilichamen te stimuleren die heparine-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie bevorderen. Omdat trombocytopenie mild kan zijn, zelfs bij langdurige behandeling, mag de heparinetherapie alleen worden gestaakt als het aantal bloedplaatjes significant daalt (onder 100.000/mm³ ⁾. Hoewel allergische reacties mogelijk zijn, komen ze zelden voor.

Warfarine

Verschillende bloedstollingsfactoren ondergaan carboxylering tijdens de activering, een enzymatische reactie waarbij vitamine K betrokken is. Door het metabolisme van vitamine K te verstoren, vermindert warfarine de productie van deze factoren en remt zo de vorming van trombi.

Het is belangrijk om te weten dat warfarine geen directe invloed heeft op het bloedstollingsproces en reeds functionerende stollingsfactoren niet inactiveert. De werkingsduur is dus afhankelijk van de tijd die nodig is om de geactiveerde factoren te metaboliseren. Het duurt gewoonlijk enkele dagen bij regelmatig gebruik voordat het maximale effect van warfarine wordt bereikt. Het innemen van een hogere dosis in de eerste paar dagen van de behandeling versnelt de werking niet, maar kan het wel moeilijker maken om een stabiele dosis te bereiken.

Het vermogen van warfarine om het risico op een cardio-embolische beroerte te verminderen, is algemeen bekend. De werkzaamheid ervan is al vele jaren aangetoond bij patiënten met hartklepafwijkingen en kunstkleppen, die het hoogste risico op een beroerte lopen. Tot voor kort werd atriumfibrilleren dat niet geassocieerd werd met hartklepafwijkingen niet beschouwd als een indicatie voor warfarine. Verschillende recente klinische onderzoeken hebben echter aangetoond dat warfarine bij deze categorie patiënten het risico op een beroerte met 68% verlaagt zonder de kans op ernstige bloedingscomplicaties te vergroten. Twee van deze onderzoeken vergeleken warfarine met aspirine. In het ene onderzoek had aspirine in een dosis van 75 mg/dag geen significant gunstig effect, terwijl in het andere onderzoek aspirine in een dosis van 325 mg/dag het risico op een beroerte bij deze categorie patiënten verlaagde, waarbij het effect met name uitgesproken was bij patiënten met arteriële hypertensie.

Warfarine is effectiever gebleken dan aspirine, en het risico op bloedingscomplicaties bij gebruik ervan is niet zo hoog als algemeen wordt aangenomen. Warfarine kan daarom worden beschouwd als het middel van eerste keuze bij therapietrouwe patiënten met atriumfibrilleren. Een uitzondering hierop vormen jongere patiënten die geen andere risicofactoren voor een beroerte hebben (bijv. hypertensie, diabetes, roken, hartaandoeningen). Het risico op een beroerte bij deze patiënten met geïsoleerd atriumfibrilleren is niet zo hoog dat het gebruik van warfarine gerechtvaardigd is.

Warfarine veroorzaakt zelden significante bijwerkingen die geen verband houden met de anticoagulerende werking. Net als bij heparine zijn bloedingen, variërend van kleine blauwe plekken tot hevige bloedingen, de belangrijkste bijwerking van warfarine.

De veiligheid van langdurig gebruik van warfarine is in vele onderzoeken bevestigd voor een breed scala aan indicaties. Hemorragische complicaties gaan meestal gepaard met verhoogde plasmaspiegels van het anticoagulans, wat regelmatige controle van de toestand van de patiënt vereist. Hemorragische complicaties kunnen echter zelfs optreden bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel in het bloed, bijvoorbeeld bij een maagzweer of -letsel.

Warfarine kan necrose veroorzaken, maar deze complicatie is zeldzaam. De meeste gevallen komen voor bij vrouwen en treden vroeg in de behandeling op, hoewel niet altijd na de eerste dosis. Necrose treft de huid en het onderhuidse weefsel in gebieden waar onderhuids vet het meest voorkomt: de buik, borst, billen en dijen.

Zelden treden allergische reacties en dermatitis op tijdens behandeling met warfarine. Een aantal gastro-intestinale aandoeningen (misselijkheid, braken, diarree) zijn ook beschreven.

Andere beroertebehandelingen

Chirurgische behandeling van een beroerte

De North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) toonde de effectiviteit van endarterectomie aan bij patiënten met een carotisstenose van meer dan 70% aan de aangedane zijde. Belangrijk is dat de studie geen onderscheid maakte tussen laesies van grote en kleine bloedvaten, of tussen beroerte en TIA. De studie toonde aan dat deze groep een hoog risico op een recidief beroerte heeft, vooral in de eerste weken na de ischemische episode. Dit ondersteunt de theorie dat het maximale voordeel van endarterectomie wordt bereikt wanneer de operatie zo snel mogelijk wordt uitgevoerd - binnen enkele dagen na de eerste ischemische episode.