Medicijnen tegen beroerte

TAP (recombinant weefselplasminogeenactivator, activase, alteplase)

Dosis voor intraveneuze toediening - 0,9 mg/kg (niet meer dan 90 mg)

Aspirine

Voorgeschreven in een dosering van 325 mg/dag in de vorm van een tablet met een coating die in de darmen oplost. De dosering wordt verlaagd tot 75 mg/dag bij ernstige maag-darmklachten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ticlopidine (Ticlid)

De gebruikelijke dosering is 250 mg, tweemaal daags oraal in te nemen met voedsel. Vóór aanvang van de behandeling wordt een klinisch bloedonderzoek uitgevoerd, waarbij het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen wordt gemeten. Vervolgens wordt gedurende de eerste drie maanden van de behandeling elke twee weken een bloedonderzoek uitgevoerd. Vervolgens wordt hematologisch onderzoek uitgevoerd op basis van klinische indicaties.

Clopidogrel (Plavice)

Oraal voorgeschreven in een dosering van 75 mg eenmaal daags

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirine/dipyridamol met verlengde afgifte (apreiox)

1 capsule van het medicijn bevat 25 mg aspirine en 200 mg dipyridamol met vertraagde afgifte. Voorgeschreven: 1 capsule tweemaal daags.

[ 12 ]

Heparine

Intraveneuze toediening van volledige heparine wordt uitgevoerd onder controle van de partiële tromboplastinetijd (tijdens de behandeling dient deze indicator tweemaal zo hoog te zijn als de controle). De beste controle van de antistollingsconcentratie wordt verkregen door continue infusie van heparine met behulp van een infuuspomp met een snelheid van 1000 eenheden per uur.

Bij patiënten zonder vastgesteld herseninfarct wordt heparine toegediend als bolus in een dosis van 2500 tot 5000 eenheden om een sneller effect te bereiken. De partiële tromboplastinetijd dient elke 4 uur te worden gemeten totdat de indicator stabiliseert. Vanwege het risico op intracraniële bloedingscomplicaties bij patiënten met infarcten wordt de infusie gestart zonder initiële bolus. Het risico op bloedingscomplicaties is het grootst direct na toediening van de bolus. Omdat het anticoagulerende effect snel optreedt na intraveneuze toediening van het geneesmiddel, dient de behandeling zorgvuldig te worden gecontroleerd en zoveel mogelijk te worden geïndividualiseerd om het risico op bloedingscomplicaties te minimaliseren. Bij het uitblijven van een therapeutisch effect in de eerste 4 uur dient de infusiesnelheid te worden verhoogd tot 1200 eenheden per uur.

Warfarine (Coumadin)

De therapie wordt uitgevoerd onder controle van de International Normalized Ratio (INR), een gekalibreerde analoog aan de protrombinetijd. Bij patiënten met een hoog risico op een beroerte (bijvoorbeeld bij een kunstmatige hartklep of een recidiverende systemische embolie) wordt de INR verhoogd (3-5). Bij alle andere patiënten wordt de INR op een lager niveau gehandhaafd (2-3).

De behandeling wordt gestart met een dosis van 5 mg/dag, die wordt gehandhaafd totdat de INR begint te stijgen. De INR moet dagelijks worden gecontroleerd totdat deze stabiliseert, vervolgens wekelijks en uiteindelijk maandelijks. Elke keer wordt de dosis met een kleine hoeveelheid aangepast om de gewenste INR-waarde te bereiken.

Warfarine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap omdat het meerdere misvormingen van de foetus en een doodgeboorte kan veroorzaken. Omdat heparine de placentabarrière niet passeert, verdient het de voorkeur in gevallen waarin anticoagulantia tijdens de zwangerschap absoluut noodzakelijk zijn.

Bij het voorschrijven van warfarine aan een patiënt met bloedingsneiging moet men uiterst voorzichtig zijn.

Bij langdurig gebruik van warfarine is het belangrijk om rekening te houden met mogelijke interacties met andere geneesmiddelen: de werkzaamheid van warfarine kan door bepaalde geneesmiddelen worden versterkt of verminderd. Een aantal geneesmiddelen kan bijvoorbeeld het metabolisme van warfarine of de bloedstollingsfactoren beïnvloeden. Omdat dit effect tijdelijk kan zijn, kan het nodig zijn om de dosering van warfarine herhaaldelijk aan te passen bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen.

Geneesmiddelinteracties kunnen levensbedreigend zijn. Daarom moet de patiënt de arts informeren over elk nieuw geneesmiddel dat hij of zij gaat gebruiken. Alcohol en vrij verkrijgbare geneesmiddelen kunnen ook een wisselwerking hebben met warfarine, met name geneesmiddelen die aanzienlijke hoeveelheden vitamine K en E bevatten. Laboratoriumcontroles moeten worden geïntensiveerd totdat het effect van het nieuwe geneesmiddel bekend is en de stollingsparameters zijn gestabiliseerd.

Vooruitzichten voor behandeling met plaatjesaggregatieremmers en warfarine

Hoewel aspirine het risico op een beroerte verlaagt bij patiënten die eerder een beroerte of TIA hebben gehad, krijgen veel patiënten ondanks behandeling toch nog een beroerte. De lage kosten en het gunstige bijwerkingenprofiel maken aspirine tot het middel van eerste keuze voor langdurige behandeling bij patiënten met een hoog risico op een beroerte. Patiënten die aspirine niet verdragen, kunnen worden behandeld met ticlopidine of clopidogrel. Als standaarddoses aspirine niet worden verdragen, kan een combinatie van een lage dosis aspirine en dipyridamol met verlengde afgifte worden gebruikt. Clopidogrel en de combinatie van aspirine en dipyridamol hebben voordelen ten opzichte van ticlopidine vanwege hun gunstigere bijwerkingenprofiel.

In gevallen waarin recidiverende ischemische beroertes of TIA's optreden tijdens aspirinebehandeling, wordt in de praktijk vaak warfarine gebruikt. Deze praktijk is echter gebaseerd op de misvatting dat aspirine per se beroertes zou moeten voorkomen. Omdat sommige patiënten resistent zijn tegen aspirine, is het beter om hen over te zetten op clopidogrel of ticlopidine in plaats van warfarine.

Neuroprotectie

Er zijn momenteel geen neuroprotectieve middelen waarvan de effectiviteit bij beroertes overtuigend is bewezen. Hoewel veel geneesmiddelen in experimenten een significant neuroprotectief effect hebben aangetoond, is dit nog niet aangetoond in klinische studies.

Bij cardiale ischemie zijn er goed ontwikkelde strategieën die tegelijkertijd de perfusie herstellen en het myocard beschermen tegen schade veroorzaakt door onvoldoende energietoevoer. Neuroprotectieve methoden zijn er ook op gericht de weerstand van hersencellen tegen ischemie te verhogen en hun functie te herstellen na herstel van de bloedtoevoer. Beschermende therapie bij cardiale ischemie vermindert de belasting van het hart. De energiebehoefte van het myocard wordt verminderd door middelen voor te schrijven die de pre- en afterload verminderen. Een dergelijke behandeling helpt de hartfunctie langer te behouden en de ontwikkeling van energie-insufficiëntie en celschade te vertragen. Aangenomen kan worden dat bij cerebrale ischemie een vermindering van de energiebehoefte cellen ook kan beschermen tegen ischemie en hun herstel kan bevorderen.

Door een weefselkweekmodel van cerebrale ischemie te creëren, werd het mogelijk om de factoren te bepalen die de neuronale gevoeligheid bepalen. Interessant genoeg lijken deze factoren op de factoren die belangrijk zijn voor de gevoeligheid van de hartspier.

Weerstand tegen verwondingen wordt bepaald door het vermogen om cellulaire homeostase te behouden en te herstellen. De belangrijkste functies van cellen zijn het in stand houden van ionengradiënten en het oxideren van cellulaire "brandstof" om energie te verkrijgen. Aangenomen wordt dat de NMDA-receptor een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van ischemie, aangezien het ionenkanaal dat het bevat een enorme stroom ionen doorlaat wanneer het open is. Bovendien is dit kanaal, zoals weergegeven in de afbeelding, permeabel voor zowel natrium als calcium. De energie die door mitochondriën in de vorm van ATP wordt geproduceerd, wordt verbruikt door Na ⁺ /K ⁺ ATPase, die natriumionen uit de cel pompt. Mitochondriën vervullen een bufferfunctie met betrekking tot calciumionen, wat de energiestatus van de cel kan beïnvloeden. De afbeelding laat veel potentieel belangrijke interacties tussen natrium, calcium, second messenger-systemen en energievoorzieningsprocessen niet zien.

De complexe structuur van de NMDA-receptor wordt weergegeven door drie genummerde regio's. Regio 1 is de bindingsplaats voor de ligand, de exciterende neurotransmitter glutamaat. Deze regio kan worden geblokkeerd door competitieve receptorantagonisten, zoals APV of CPR. Regio 2 is de bindingsplaats binnen het ionenkanaal. Als deze regio wordt geblokkeerd door een niet-competitieve antagonist, zoals MK-801 of cerestat, stopt de beweging van ionen door het kanaal. Regio 3 is een complex van modulerende regio's, waaronder de bindingsplaats voor glycine en polyaminen. Een regio die gevoelig is voor oxidatie en reductie is ook beschreven. Al deze drie regio's kunnen doelwitten zijn voor neuroprotectieve middelen. De concentratiegradiënt van een aantal ionen, verstoring van de calciumgradiënt, lijkt de belangrijkste factor te zijn die celschade veroorzaakt. Strikte controle over de oxidatieve processen is ook een voorwaarde voor het behoud van de integriteit van celstructuren. Verstoring van de redoxhomeostase met de ontwikkeling van oxidatieve stress is de belangrijkste factor bij celschade. Aangenomen wordt dat oxidatieve stress het meest uitgesproken is tijdens reperfusies, maar de cellulaire homeostase wordt ook verstoord door ischemie zelf. Vrije radicalen, waarvan de toename kenmerkend is voor oxidatieve stress, ontstaan niet alleen tijdens mitochondriale oxidatieve reacties, maar ook als bijproduct van intracellulaire signaalprocessen. Het handhaven van de calciumhomeostase en maatregelen om de productie van vrije radicalen te beperken, kunnen celschade bij cerebrale ischemie verminderen.

Eputamaat- en NMDA-receptoren.

Een van de belangrijkste factoren bij neuronale schade zijn exciterende aminozuren, waarvan glutaminezuur (glutamaat) de belangrijkste is. Andere endogene verbindingen hebben ook een exciterend effect, waaronder asparaginezuur (aspartaat), N-acetylaspartylglutaminezuur en chinolinezuur.

Farmacologische en biochemische studies hebben vier belangrijke families van exciterende aminozuurreceptoren geïdentificeerd. Drie hiervan zijn ionotrope receptoren, ionkanalen waarvan de status wordt gemoduleerd door receptor-ligandinteracties. Het vierde type is een metabotrope receptor, gekoppeld aan het tweede-messengersysteem via een G-proteïne.

Van de drie ionotrope receptoren is de NMDA (N-methyl-D-aspartaat)-receptorfamilie het meest intensief bestudeerd. Dit receptortype speelt mogelijk een sleutelrol bij neuronale schade, aangezien het ionenkanaal ervan permeabel is voor zowel natrium als calcium. Aangezien calcium een hoofdrol speelt bij de ontwikkeling van cellulaire schade, is het niet verrassend dat blokkade van NMDA-receptoren een neuroprotectief effect heeft in een experimenteel model van cerebrale ischemie bij proefdieren. Hoewel er aanwijzingen zijn dat blokkade van andere ionotrope exciterende aminozuurreceptoren een beschermend effect kan hebben in weefselkweek en experimentele modellen van beroertes, worden momenteel alleen NMDA-receptorantagonisten op grote schaal klinisch onderzocht. Gezien de belangrijke rol van exciterende aminozuren in de hersenfunctie, is te verwachten dat geneesmiddelen die de receptoren van deze stoffen blokkeren, talrijke en mogelijk zeer ernstige bijwerkingen zullen hebben. Uit preklinische en klinische onderzoeken blijkt dat deze middelen weliswaar een negatief effect hebben op de cognitieve functie en sedatie veroorzaken, maar dat ze over het algemeen relatief veilig zijn. Dit komt mogelijk doordat er buiten het centrale zenuwstelsel maar heel weinig exciterende aminozuurreceptoren zijn.

In het geval van de hartspier is het verlagen van de werklast voldoende om de weerstand van myocyten tegen letsel te verhogen. Hiervoor kunnen vrij radicale maatregelen worden genomen, vergelijkbaar met die ter bescherming van het hart tijdens transplantatie. Deze aanpak heeft echter zijn beperkingen, aangezien de werklast niet mag worden verlaagd tot een niveau dat de hartfunctie in gevaar brengt. In de hersenen is het niet nodig om alle exciterende systemen volledig te blokkeren en een coma te veroorzaken om neuronen te beschermen tegen ischemie. Het doel is natuurlijk niet om neuronen immuun te maken voor ischemie, maar om hun weerstand te vergroten tegen de negatieve effecten van verminderde perfusie als gevolg van arteriële occlusie.

Er is veel bewijs uit weefselkweek en diermodellen dat glutamaatreceptorantagonisten de weerstand van neuronen tegen ischemisch letsel verhogen. Aanvankelijke dierstudies waren gebaseerd op het creëren van globale ischemie, waarbij een hartstilstand werd gesimuleerd. In dit geval werd de perfusie gedurende korte tijd (minder dan 30 minuten) tot zeer lage niveaus teruggebracht. In dit geval blijft de schade beperkt tot de meest gevoelige hersengebieden en is deze het meest merkbaar in de hippocampus. Een kenmerk van dit model is de vertraagde aard van de neuronale schade: hippocampale neuronen lijken enkele dagen na ischemie intact en ondergaan pas daarna degeneratie. De vertraagde aard van de schade laat de mogelijkheid open om neuronen enige tijd te redden door glutamaatreceptoren te blokkeren. In dit model werd aangetoond dat ischemie gepaard gaat met een sterke stijging van de extracellulaire glutamaatspiegels. Hoge glutamaatspiegels spelen mogelijk een belangrijke rol bij het ontstaan van neuronale schade. De bijwerkingen kunnen echter ook tijdens de herstelperiode aanhouden, aangezien glutamaatreceptorantagonisten een beschermend effect hebben, zelfs als ze enkele uren na de ischemische episode worden toegediend.

Een adequater model voor de processen die zich tijdens een beroerte voordoen, is focale ischemie, die ontstaat door blokkade van een van de bloedvaten. Glutamaatreceptorantagonisten zijn ook in dit model effectief gebleken.

Het is waarschijnlijk dat ischemische schade aan neuronen in de bijschaduw langzaam optreedt tegen de achtergrond van lage perfusie, metabole en ionische stress veroorzaakt door de werking van exciterende aminozuren, wat de gevoeligheid van weefsels voor ischemie verhoogt en het energietekort verergert. Herhaalde depolarisatie van neuronen in de bijschaduw, die gepaard gaat met ionenbewegingen en pH-verschuivingen, kan bijdragen aan de schade aan ischemisch weefsel.

Het is belangrijk om de duur van de periode vanaf het begin van de symptomen te bepalen waarin het zinvol is om met de behandeling te beginnen. Het is bekend dat trombolytische therapie zo vroeg mogelijk moet worden gestart. Anders neemt het risico op hemorragische complicaties sterk toe, waardoor alle resultaten van reperfusie teniet worden gedaan. De duur van het "therapeutische venster" voor neuroprotectieve middelen is echter nog niet vastgesteld. In een experiment hangt de duur van de periode waarin neuronale schade kan worden verminderd af van het model en de ernst van de ischemie, evenals van het gebruikte neuroprotectieve middel. In sommige gevallen is het medicijn alleen effectief als het wordt toegediend vóór het begin van de ischemie. In andere gevallen kan de schade worden verminderd als het medicijn binnen 24 uur na blootstelling aan ischemie wordt toegediend. De klinische situatie is complexer. In tegenstelling tot de standaardomstandigheden in een experimenteel model, kan de mate van vaatafsluiting bij een patiënt in de loop van de tijd veranderen. Er bestaat ook een risico op uitbreiding van de ischemische zone gedurende de eerste dagen na de beroerte. Een uitgestelde behandeling beschermt dus wellicht de gebieden die in de nabije toekomst beschadigd zullen raken, in plaats van het herstel van reeds beschadigde gebieden te bevorderen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Neuroprotectieve middelen

Wanneer bescherming wordt beschouwd in de context van metabole stress, wordt duidelijk waarom zulke uiteenlopende middelen ischemische celschade in weefselculturen of proefdieren kunnen verminderen. Een aantal stoffen met vermoedelijke neuroprotectieve effecten worden momenteel klinisch onderzocht, waaronder fase III-onderzoeken.

Cerestat

Cerestat is een niet-competitieve NMDA-receptorantagonist. Het medicijn werd onlangs getest in een fase III-studie, maar werd stopgezet. De belangrijkste bijwerkingen van NMDA-receptorblokkade waren slaperigheid en psychotomimetische werking. Fencyclidine (een psychoactieve stof die misbruik veroorzaakt) en ketamine (een dissociatief anestheticum) zijn eveneens niet-competitieve NMDA-receptorantagonisten. Een van de belangrijkste problemen bij de ontwikkeling van NMDA-receptorantagonisten is het bepalen van de dosis die een neuroprotectief, maar geen psychotomimetisch effect heeft.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefene)

Querven is een opioïdereceptorantagonist die al door artsen wordt gebruikt om de effecten van opioïden te blokkeren. De opioïdereceptorantagonist heeft een neuroprotectief effect in diermodellen van beroertes, mogelijk dankzij het vermogen om de afgifte van glutamaat te remmen.

[ 27 ], [ 28 ]

Uitvaltijd (lubeluzole)

Het werkingsmechanisme van prosynap is nog onbekend, maar er is aangetoond dat het de schade door weefselkweken, veroorzaakt door de activering van glutamaatreceptoren, vermindert.

[ 29 ]

Citicoline (cytidyldifosfocholt)

De werking van citicoline lijkt geen verband te houden met de remming van de glutamaterge transmissie. Citicoline is een natuurlijke stof die dient als voorloper in het proces van lipidesynthese. Farmacokinetische studies tonen aan dat het na orale toediening voornamelijk wordt gemetaboliseerd tot twee componenten: cytidine en choline. Bij ratten verandert oraal toegediende citicoline de lipidensamenstelling van de hersenen. In recente klinische studies, uitgevoerd om de neuroprotectieve eigenschappen van het geneesmiddel te testen, bleek het niet effectief wanneer het binnen 24 uur na het begin van de symptomen werd toegediend.

Recente dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met een beroerte konden eveneens de neuroprotectieve activiteit van de GABA-receptoragonist clomethiazol niet aantonen.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]