Oorzaken en pathogenese van galactosemie

Galactosemie type I

Autosomaal recessieve ziekte geassocieerd met mutaties in het galactose-1-fosfaat-uridyltransferase- gen (GALT). Het GALT- gen is toegewezen aan 9p13. Tot op heden zijn meer dan 180 verschillende mutaties beschreven, meestal vertegenwoordigd door missense mutaties. De meest voorkomende mutaties zijn Q188R- en K285N-mutaties, samen vormen ze meer dan 70% van alle mutante allelen in Europese populaties en veroorzaken ze de ontwikkeling van de klassieke vorm van galactosemie. Het GALT- gen beschrijft ook een groot aantal van zowel intra- intron als intra- excentrische nucleotide-substituties waarvan de aanwezigheid alleen of in verschillende combinaties met mutante allelen de resterende activiteit van het enzym kan beïnvloeden. Een van de meest bestudeerde intragene vervangingen is de N314D- mutatie , de zogenaamde Duarte-variant. De aanwezigheid van alleen N314D, zelfs in homozygote toestand, leidt meestal niet tot de ontwikkeling van de ziekte, maar verandert het niveau van enzymactiviteit. Combinaties van N314D / normaal allel en N314D / Q188R vertegenwoordigen respectievelijk 75 en 25% van de normale activiteit van het enzym. De frequentie van optreden van het N314D- allel bij gezonde personen in verschillende populaties is, volgens de literatuur, 6-8%.

Galactosemie, type II

De ziekte wordt overgeërfd door een autosomaal recessief type. Mutaties in het GK1- gen , afgebeeld op 17q24, worden bij de meeste patiënten beschreven, inclusief de P28T- mutatie die bij zigeuners wordt gevonden.

Galactosemie, type III

De ziekte wordt overgeërfd door een autosomaal recessief type. Het gen van UDF-galactose-4-epimerase (GALE) wordt afgebeeld op chromosoom 1p36. Verschillende mutaties zijn beschreven, waaronder de V94M- mutatie die is geassocieerd met ernstige ziekte.

Pathogenese van galactosemie

Galactosemie type I

Galactose-1-fosfaat uridiltransferaza samen met andere enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van galactose - galactokinase en galaktoepimerazoy - voert omzetting van galactose, lid van de lactose in glucose. Het gevolg van de tekort aan galactose-1-fosfaat-uridyltransferase is de accumulatie van galactose en galactose-1-fosfaat. Deze stoffen zijn giftig voor het metabolisme van veel weefsels - de hersenen, lever, nieren en darmen. Een van de manifestaties van het toxiciteitssyndroom is de remming van bactericide activiteit van leukocyten, die bijdraagt aan de ontwikkeling van sepsis. Hyperchloremische acidose kan worden veroorzaakt door zowel intoxicatie gepaard gaande met nier-tubulaire disfunctie, en het treedt opnieuw op als gevolg van een chronische gastro-intestinale stoornis.

Galactitol en galactonaat hopen zich op in weefsels samen met galactose-1-fosfaat. Cataractontwikkeling op ontoereikendheid van galactose-1-fosfaat transferase uridil veroorzaakt door accumulatie galaktitola. Geringe efficiency bezgalaktoznoy galactosemie dieet bij type I patiënten samointoksikatsii uitgelegd mechanisme omvattende een permanent biosynthese galactose (glucose) door de vorming van galactose-1-fosfaat uit uridindifosfogalaktozy. Het verminderen van de concentratie van uridine-difosfogalactose verstoort de synthese van galactosiden; misschien is dit de oorzaak van neurologische aandoeningen.

Galactosemie, type II

Wanneer het enzym deficiënt is, is het stadium van fosforylatie van galactose verstoord. Cataract treedt op als gevolg van de ophoping van galactatitol in de lens, die de structuur van de vezels verstoort en leidt tot denaturatie van het eiwit.

Galactosemie, type III

UDF-galactose-4-epimerase samen met andere enzymen - galactokinase en galactose-1-fosfaturidyltransferase - transformeert de galactose die in de melksuiker binnenkomt in glucose. Dit enzym bifunktsionalen en is ook betrokken bij de onderlinge omzetting van UDP-N- acetylgalactosamine en UDP-N-acetylglucosamine - belangrijke componenten aan polysacchariden en galactolipiden. De ontoereikendheid van het enzym leidt tot de accumulatie van UDP-galactose en galactose-1-fosfaat. De pathogenese van systemisch falen van UDP-galactose-4-epimerase is vergelijkbaar met die van galactosemie, type I, maar het verschijnsel van toxiciteit is minder uitgesproken.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]