Oorzaken en pathogenese van hypertrofische cardiomyopathie

Oorzaken van hypertrofische cardiomyopathie

In het huidige stadium van onze kennisontwikkeling zijn er voldoende gegevens verzameld die aanleiding geven om aan te nemen dat hypertrofische cardiomyopathie een erfelijke ziekte is die wordt overgedragen door een autosomaal dominant type met wisselende penetrantie en expressiviteit. Gevallen van de ziekte worden vastgesteld bij 54-67% van de ouders en naaste familieleden van de patiënt. De rest is de zogenaamde sporadische vorm; in dit geval heeft de patiënt geen familieleden die lijden aan hypertrofische cardiomyopathie of myocardiale hypertrofie. Aangenomen wordt dat de meeste, zo niet alle gevallen van sporadische hypertrofische cardiomyopathie ook een genetische oorzaak hebben, d.w.z. veroorzaakt worden door willekeurige mutaties.

Hypertrofische cardiomyopathie is een genetisch heterogene ziekte. De oorzaak is meer dan 200 beschreven mutaties van verschillende genen die coderen voor eiwitten van het myofibrillaire apparaat. Momenteel zijn er 10 eiwitcomponenten van het hartsarcomeer bekend, die een contractiele, structurele of regulerende functie hebben. Defecten hiervan worden gedetecteerd bij hypertrofische cardiomyopathie. Bovendien kunnen in elk gen meerdere mutaties de oorzaak zijn van de ziekte (polygene multiallelische ziekte).

Het huidige ontwikkelingsniveau van de medische genetica, de ontwikkeling en introductie in de brede klinische praktijk van zeer precieze DNA-diagnostische methoden met behulp van PCR, bepalen een significante vooruitgang in de herkenning van vele pathologische processen. De aanwezigheid van een of andere mutatie geassocieerd met hypertrofische cardiomyopathie wordt erkend als de "gouden standaard" in de ziektediagnostiek. Tegelijkertijd worden de beschreven genetische defecten gekenmerkt door verschillende gradaties van penetrantie, ernst van morfologische en klinische manifestaties. De ernst van de klinische manifestaties hangt af van de aanwezigheid en mate van hypertrofie. Mutaties geassocieerd met hoge penetrantie en een slechte prognose manifesteren zich in een grotere linkerventrikelhypertrofie en een dikker interventrikelseptum dan mutaties die gekenmerkt worden door lage penetrantie en een goede prognose. Zo werd aangetoond dat alleen individuele mutaties geassocieerd zijn met een slechte prognose en een hoge incidentie van plotseling overlijden. Deze omvatten Arg403Gln, Arg453Cys, Arg719Trp, Arg719Gln, Arg249Gln-substituties in het gen voor de zware keten van b-myosine, InsG791 in het gen voor myosinebindend proteïne C en Aspl75Asn in het gen voor a-tropomyosine. Mutaties in het troponine T-gen worden gekenmerkt door matige myocardiale hypertrofie, maar de prognose is vrij ongunstig en er is een grote kans op een plotselinge hartstilstand. Andere genetische afwijkingen gaan in de regel gepaard met een goedaardig beloop en een gunstige prognose of nemen een tussenpositie in wat betreft de ernst van de manifestaties die ze veroorzaken. Men vermoedt dat in 60-70% van de families de genen die verantwoordelijk zijn voor deze ziekte nog niet zijn geïdentificeerd.

Pathogenese van hypertrofische cardiomyopathie

Bij hypertrofische cardiomyopathie veroorzaakt genetische inferioriteit van contractiele eiwitten verstoring van de metabole en contractiele processen in de gehypertrofieerde spier. Morfologische veranderingen in de linker hartkamer bepalen de toestand van de cardiohemodynamiek.

De belangrijkste pathogene factoren van hypertrofische cardiomyopathie zijn:

• een afname van de elasticiteit en contractiliteit van het gehypertrofieerde myocard van de linker hartkamer met een verslechtering van de diastolische vulling ervan, waardoor de arbeid van het myocard per eenheid myocardmassa aanzienlijk wordt verminderd;
• discrepantie tussen de coronaire bloedstroom in onveranderde vaten en de mate van myocardiale hypertrofie;
• compressie van de kransslagaders door gehypertrofieerd myocard;
• verstoring van de excitatiegeleidingssnelheid in de ventrikels met asynchrone samentrekking van verschillende delen van het myocard;
• asynergisme van de samentrekking van afzonderlijke delen van de hartspier met een afname van het voortstuwingsvermogen van de linker hartkamer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]