Oorzaken en pathogenese van nierschade bij granulomatose van Wegener

De exacte oorzaak van de ziekte van Wegener is niet vastgesteld. Er wordt aangenomen dat er een verband bestaat tussen het ontstaan van de ziekte van Wegener en een infectie, wat indirect wordt bevestigd door de frequente uitbraak en verergering van de ziekte in de winter-lenteperiode, voornamelijk na luchtweginfecties, die gepaard gaat met het binnendringen van een antigeen (mogelijk van virale of bacteriële oorsprong) via de luchtwegen. Een hogere frequentie van verergeringen van de ziekte is ook bekend bij dragers van Staphylococcus aureus.

De laatste jaren wordt een sleutelrol toegeschreven aan antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen (ANCA) in de pathogenese van de ziekte van Wegener. In 1985 toonden FJ Van der Woude et al. voor het eerst aan dat ANCA met hoge frequentie worden gedetecteerd bij patiënten met de ziekte van Wegener en suggereerden zij hun diagnostische betekenis bij deze vorm van systemische vasculitis. Later werden ANCA ook gedetecteerd bij andere vormen van vasculitis van de kleine vaten (microscopische polyangiitis en het syndroom van Churg-Strauss), waardoor deze groep ziekten ANCA-geassocieerde vasculitis werd genoemd. Naast de genoemde ziekten omvat deze groep ook extracapillaire glomerulonefritis met crescents, die optreedt zonder extrarenale manifestaties en tegenwoordig wordt beschouwd als een lokale vasculitis van de niervaten. Hun onderscheidende kenmerk is de afwezigheid of schaarste van immuunafzettingen in de vaatwand, wat leidde tot de opkomst van de term "laag-immuun vasculitis".

ANCA is een heterogene populatie antilichamen die reageren met de inhoud van primaire granula van neutrofielen en lysosomen van monocyten: proteïnase-3, myeloperoxidase en, minder vaak, andere enzymen (lactoferrine, cathepsine, elastase). Er zijn twee soorten ANCA, onderscheiden op basis van het type luminescentie tijdens indirecte immunofluorescentie van in ethanol gefixeerde neutrofielen: cytoplasmatisch (c-ANCA) en perinucleair (p-ANCA).

Cytoplasmatische ANCA zijn voornamelijk gericht tegen proteïnase-3 en komen vaker voor bij patiënten met de ziekte van Wegener, hoewel ze niet als specifiek voor deze ziekte worden beschouwd. Perinucleaire ANCA zijn in 90% van de gevallen gericht tegen myeloperoxidase en worden voornamelijk gedetecteerd bij microscopische polyangiitis, hoewel ze ook bij de ziekte van Wegener kunnen worden gedetecteerd.

Frequentie van detectie van verschillende typen ANCA bij nierschade bij patiënten met de ziekte van Wegener en microscopische polyangiitis.

Onderzoeksresultaat	Wegener-granulomatose, %	Microscopische polyangiitis, %
C-ANCA (ANCA voor proteinase-3) positief	65-70	35-45
Positieve p-ANCA (ANCA voor myeloperoxidase)	15-25	45-55
Negatieve ANCA	10-20	10-20

Tot op heden zijn er gegevens verzameld die erop duiden dat ANCA niet alleen fungeert als serologische marker voor de ziekte van Wegener en microscopische polyangiitis, maar ook een belangrijke pathogene rol vervult.

• Vastgesteld is dat ANCA neutrofielen activeert, waardoor ze zich hechten aan het vaatendotheel, degranuleren met de afgifte van proteolytische enzymen en de productie van zeer actieve zuurstofmetabolieten, wat leidt tot schade aan de vaatwand.
• Er is aangetoond dat ANCA de apoptose van neutrofielen kan versnellen, wat in combinatie met een gebrekkige verwijdering van deze cellen door fagocyten kan leiden tot de progressie van necrotische veranderingen in de vaatwand.
• Er wordt gesuggereerd dat ANCA mogelijk interageert met zijn targets (proteïnase-3 en myeloperoxidase) op het endotheeloppervlak, wat ook bijdraagt aan de beschadiging ervan. Deze interactie is mogelijk als gevolg van translocatie van ANCA-antigenen na afgifte door cytokine-geactiveerde neutrofielen naar het endotheelcelmembraan, of synthese van proteïnase-3 door endotheelcellen na stimulatie met pro-inflammatoire cytokinen. De laatste twee mechanismen leiden praktisch tot de vorming van immuuncomplexen bestaande uit ANCA en hun antigenen in situ in de vaatwand, wat op het eerste gezicht in tegenspraak is met het idee van de "laagimmune" aard van het proces. Het is waarschijnlijk dat de concentratie van deze immuuncomplexen zo laag is dat ze niet kunnen worden gedetecteerd met standaard immunohistochemische methoden, maar wel voldoende is om de vaatwand te beschadigen. Er is nu bewijs gevonden dat deze aanname bevestigt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Pathomorfologie van de ziekte van Wegener

De ziekte van Wegener wordt gekenmerkt door wijdverspreide necrotiserende panvasculitis van de microcirculatie en de musculaire arteriën. In de acute fase van het proces worden segmentale fibrinoïde necrose van de vaatwand en de infiltratie ervan door neutrofielen waargenomen. Het fenomeen karyorrhexis wordt vaak opgemerkt. Naarmate de acute ontsteking afneemt, worden neutrofielen vervangen door mononucleaire cellen en necrose door fibrose. Een karakteristiek kenmerk van de ziekte van Wegener is de vorming van necrotiserende granulomen, voornamelijk in organen die in verbinding staan met de externe omgeving - in de bovenste luchtwegen en de longen. De cellulaire samenstelling van de granulomen is polymorf: neutrofielen, lymfocyten, epithelioïde histiocyten en reuzencellen die lijken op Pirogov-Langhanscellen overheersen in verse granulomen, en fibroblasten in rijpende granulomen. Verse granulomen in de longen hebben de neiging om samen te smelten en vervolgens uiteen te vallen.

Nierschade is het derde hoofdsymptoom van de ziekte van Wegener en wordt waargenomen bij 80-90% van de patiënten. Tegelijkertijd zijn er bij het begin van de ziekte bij minder dan 20% van de patiënten symptomen van nierpathologie aanwezig. De aard van het nierproces bij ANCA-geassocieerde vasculitis wordt bepaald door de pathomorfologische kenmerken: necrotiserende ontsteking van de kleine bloedvaten in de nier manifesteert zich in de ontwikkeling van necrotiserende glomerulonefritis.

In de acute fase van de ziekte zijn de nieren normaal van grootte of licht vergroot, met vaak kleine bloedingen op het oppervlak; het parenchym is bleek en oedeem. Bij autopsie wordt in ongeveer 20% van de gevallen papillaire necrose vastgesteld, die niet klinisch werd gediagnosticeerd.

• Het acute stadium van de ziekte van Wegener wordt gekenmerkt door een beeld van focale segmentale necrotiserende glomerulonefritis met halve manen. In de ernstigste gevallen zijn bijna alle glomeruli aangetast, waarbij in de regel segmentale necrose wordt vastgesteld die individuele capillaire lussen bedekt, hoewel totale necrose van glomerulaire capillairen ook mogelijk is. Het aantal glomeruli met halve manen varieert, afhankelijk van de ernst van het proces, van 10 tot 100%. Door de aard van hun locatie in de glomerulus kunnen de halve manen segmentaal zijn, waarbij ze minder dan 50% van de omtrek van de kapsel innemen, of cirkelvormig. Bij 15-50% van de patiënten met de ziekte van Wegener met nierschade worden, volgens verschillende auteurs, in biopten granulomateuze halve manen met talrijke epithelioïde en reuzencellen aangetroffen. Bij sommige patiënten worden granulomateuze halve manen gecombineerd met normale cellulaire halve manen. In het chronische stadium van het pathologische proces worden segmentale of diffuse glomerulosclerose en fibreuze crescents waargenomen. Door de snelle evolutie van morfologische veranderingen kunnen glomeruloscleroseverschijnselen samengaan met actieve glomerulitis.
• Tubulo-interstitiële veranderingen in de ziekte van Wegener kunnen bij een klein aantal patiënten worden weergegeven door typische interstitiële granulomen. Autopsieonderzoek toont vasculitis van de ascenderende vasa recta aan, met de ontwikkeling van papillaire necrose in ongeveer 20% van de gevallen. Deze vasculitis is vrijwel onmogelijk op te sporen met behulp van percutane punctie-nefrobiopsie en komt blijkbaar vaker voor dan gediagnosticeerd. Het chronische stadium van het proces wordt gekenmerkt door tubulaire atrofie en interstitiële fibrose. Immunohistochemische studies tonen geen immunoglobulineafzettingen in de vaten en glomeruli van de nieren aan, wat een kenmerkend kenmerk is van pauci-immuun vasculitis en glomerulonefritis geassocieerd met de aanwezigheid van ANCA (type III volgens de classificatie van R. Glassock, 1997).