Oorzaken en pathogenese van primair hyperaldosteronisme

Er wordt onderscheid gemaakt tussen de volgende etiopathogenetische en klinisch-morfologische tekenen van primair hyperaldosteronisme (EG Biglieri, JD Baxter, modificatie).

1. Aldosteronproducerend adenoom van de bijnierschors - aldosteroom (syndroom van Conn).
2. Bilaterale hyperplasie of adenomatose van de bijnierschors.
   • Idiopathisch hyperaldosteronisme (niet-onderdrukte overproductie van aldosteron).
   • Ongespecificeerd hyperaldosteronisme (selectief onderdrukte aldosteronproductie).
   • Glucocorticoïd-onderdrukt hyperaldosteronisme.
3. Aldosteronproducerend, glucocorticoïd-onderdrukt adenoom.
4. Bijnierschorskanker.
5. Extra-adrenaal hyperaldosteronisme (eierstokken, darmen, schildklier).

Gemeenschappelijk voor alle vormen van primair hyperaldosteronisme is een lage plasmarenineactiviteit (PRA), en de mate en aard van de onafhankelijkheid ervan, d.w.z. het vermogen om gestimuleerd te worden als gevolg van diverse regulerende effecten, verschillen. De productie van aldosteron als reactie op stimulatie of suppressie is ook gedifferentieerd. De "autonomie" van aldosteronhypersecretie is het meest optimaal bij aldosteromen (syndroom van Conn). Primair hyperaldosteronisme bij bilaterale bijnierschorshyperplasie is een complexe, heterogene groep; de pathogenese van de individuele varianten is in veel opzichten nog niet opgehelderd.

Idiopathisch hyperaldosteronisme (IH) wordt gekenmerkt door een relatieve onafhankelijkheid van de aldosteronsecretie. Zo verlaagt een significante toename van het intravasculaire volume (toediening van 2 liter isotone natriumoplossing gedurende 2 uur) de aldosteronspiegel niet, en stimuleren een natriumarm dieet (10 mmol/24 uur) en het gebruik van actieve saluretica de ARP-spiegel niet. Daarnaast verhogen een verandering van lichaamshouding en orthostatische belasting (4 uur lopen), evenals directe effecten op de bijnieren met ACTH, kalium en met name angiotensine II, de aldosteronsecretie, en in sommige gevallen ook de ARP-spiegel. De meeste patiënten met idiopathisch hyperaldosteronisme reageren niet op toediening van DOXA door de aldosteronsecretie te verminderen (ongeremd hyperaldosteronisme), maar een klein deel van hen behoudt een normale respons op een indirecte toename van het intravasculaire volume, en toediening van het geneesmiddel verlaagt de aldosteronspiegel ("onbepaald" aldosteronisme). Het is mogelijk dat de relatieve autonomie van bilaterale hyperplasie, met name adenomatose van de bijnierschors, het gevolg is van eerdere, langdurige stimulatie. Vandaar de geldigheid van een concept als "secundair-primair" hyperaldosteronisme. Er bestaan een aantal hypothesen over de bron van de stimulatie. De invloed van de bijnieren zelf, met name de medulla, wordt niet uitgesloten. Er wordt melding gemaakt van de isolatie uit het bloed van patiënten met idiopathisch aldosteronisme van een aldosteronstimulerende factor, die vermoedelijk wordt gesynthetiseerd in de tussenkwab van de hypofyse en die een aanzienlijke hoeveelheid peptidederivaten en pro-opiomelanocortine (POMC) produceert. Hun aldosteronstimulerende effect is experimenteel bewezen. POMC is ook een voorloper van ACTH, dat in de voorkwab wordt gesynthetiseerd. Als de concentratie POMC in beide lobben echter in gelijke mate wordt gestimuleerd door corticotropine-releasing factor (CFR), is de gevoeligheid van het negatieve feedbackmechanisme bij toediening van glucocorticoïden significant lager wat betreft de hormonale productie van de middenkwab. Hoewel deze gegevens ACTH en de hypothetische aldosteronstimulerende factor van de middenkwab van de hypofyse in eerste instantie dichter bij elkaar brengen, wijzen ze op verschillende regulatieroutes. Het is ook bekend dat dopamine en zijn agonisten, die de aldosteronsynthese remmen, de hormonale productie van de tussenkwab veel actiever onderdrukken dan die van de voorkwab. Naast experimentele gegevens over de betrokkenheid van de tussenkwab van de hypofyse bij de pathogenese van idiopathisch hyperaldosteronisme, is er ook klinisch bewijs.

Het bestaan van glucocorticoïd-afhankelijk primair hyperaldosteronisme werd voor het eerst aangetoond door Suterland et al. in 1966. Deze zeldzame vorm van bilaterale bijnierschorshyperplasie, die alle belangrijke klinische en biochemische kenmerken van primair hyperaldosteronisme vertoont, waaronder een laag ARP, komt voornamelijk voor bij mannen, is vaak erfelijk, soms getraceerd in drie generaties en overgedragen als een autosomaal dominante eigenschap. De afwezigheid van een absolute relatie tussen ACTH en aldosteronsecretie creëert veel onduidelijkheden in de pathogenese van deze vorm, omdat het de realiteit van controle van aldosteronsecretie door ACTH aantoont. De introductie van laatstgenoemde veroorzaakt een stijging, en het gebruik van glucocorticoïden - een daling van het aldosteronniveau bij patiënten met glucocorticoïd-afhankelijk aldosteronisme. Glucocorticoïd-onafhankelijke vormen van aldosteronproducerende adenomen van de bijnierschors zijn ook bekend.

De werking van aldosteron bij primair hyperaldosteronisme manifesteert zich door zijn specifieke invloed op het transport van natrium- en kaliumionen. Door zich te binden aan receptoren in vele secretoire organen en weefsels (niertubuli, zweet- en speekselklieren, darmslijmvlies), reguleert en implementeert aldosteron het kationenuitwisselingsmechanisme. In dit geval wordt de mate van secretie en excretie van kalium bepaald en beperkt door de hoeveelheid gereabsorbeerd natrium. Hyperproductie van aldosteron, waardoor de natriumreabsorptie toeneemt, induceert kaliumverlies, wat in zijn pathofysiologisch effect overlapt met het effect van gereabsorbeerd natrium en een complex van metabole stoornissen vormt dat ten grondslag ligt aan het klinische beeld van primair hyperaldosteronisme.

Het algemene verlies van kalium met de uitputting van de intracellulaire reserves leidt tot algehele hypokaliëmie. De uitscheiding van chloor en de vervanging van kalium in de cellen door natrium en waterstof dragen bij aan de ontwikkeling van intracellulaire acidose en hypokaliëmische, hypochloremische extracellulaire alkalose.

Kaliumtekort veroorzaakt functionele en structurele stoornissen in organen en weefsels: de distale niertubuli, gladde en dwarsgestreepte spieren en het centrale en perifere zenuwstelsel. Het pathologische effect van hypokaliëmie op de neuromusculaire prikkelbaarheid wordt verergerd door hypomagnesiëmie als gevolg van remming van de magnesiumreabsorptie. Door de insulinesecretie te onderdrukken, vermindert hypokaliëmie de koolhydraattolerantie en, door het epitheel van de niertubuli aan te tasten, maakt het deze ongevoelig voor de effecten van ADH. In dit geval zijn een aantal nierfuncties aangetast, met name hun concentratievermogen. Natriumretentie veroorzaakt hypervolemie, onderdrukt de productie van renine en angiotensine II, verhoogt de gevoeligheid van de vaatwand voor verschillende endogene bloeddrukverhogende factoren en draagt uiteindelijk bij aan de ontwikkeling van arteriële hypertensie. Bij primair hyperaldosteronisme, veroorzaakt door zowel adenoom als hyperplasie van de bijnierschors, overschrijdt de glucocorticoïdenspiegel in de regel de norm niet, zelfs niet wanneer het morfologische substraat van de aldosteronsecretie niet alleen elementen van de glomerulaire zone, maar ook van de fasciculaire zone omvat. Een ander beeld wordt waargenomen bij carcinomen, die gekenmerkt worden door gemengd intens hypercorticisme, en de variabiliteit van het klinische syndroom wordt bepaald door de overheersing van bepaalde hormonen (gluco- of mineralocorticoïden, androgenen). Daarnaast kan echt primair hyperaldosteronisme worden veroorzaakt door hooggedifferentieerde kanker van de bijnierschors met een normale productie van glucocorticoïden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pathologische anatomie

Morfologisch worden er minstens 6 morfologische varianten van hyperaldosteronisme met lage reninespiegels onderscheiden:

1. met adenoom van de bijnierschors in combinatie met atrofie van de omliggende cortex;
2. met adenoom van de bijnierschors in combinatie met hyperplasie van elementen van de glomerulaire en/of fasciculaire en reticulaire zones;
3. als gevolg van primaire bijnierschorskanker;
4. met meervoudige adenomatose van de cortex;
5. met geïsoleerde diffuse of focale hyperplasie van de glomerulaire zone;
6. met nodulaire diffuse-nodulaire of diffuse hyperplasie van alle zones van de cortex.

Adenomen hebben op hun beurt een verscheidenheid aan structuren, evenals veranderingen in het omliggende bijnierweefsel. Veranderingen in de bijnieren van patiënten met niet-neoplastische vormen van laag-renine hyperaldosteronisme worden gereduceerd tot diffuse of diffuus-nodulaire hyperplasie van één, twee of alle zones van de cortex en/of tot uitgesproken adenomatoseverschijnselen, waarbij focale hyperplasie gepaard gaat met hypertrofie van cellen en hun celkernen, een toename van de kern-plasmaverhouding, verhoogde oxyfilie van het cytoplasma en een afname van het lipidengehalte daarin. Histochemisch worden deze cellen gekenmerkt door een hoge activiteit van steroidogenese-enzymen en een afname van het lipidengehalte in het cytoplasma, voornamelijk als gevolg van cholesterolesters. Nodulaire formaties worden het vaakst gevormd in de fasciculaire zone, voornamelijk uit elementen van de buitenste delen, die pseudoacinaire of alveolaire structuren vormen. De cellen in de nodulaire formaties hebben echter dezelfde functionele activiteit als de cellen van de omliggende cortex. Hyperplastische veranderingen leiden tot een 2-3-voudige toename van de bijniermassa en hypersecretie van allyosteron door beide bijnieren. Dit wordt waargenomen bij meer dan 30% van de patiënten met hyperaldosteronisme en een lage ARP. De oorzaak van deze pathologie kan de aldosteronstimulerende factor van hypofyse-oorsprong zijn, die bij een aantal patiënten met primair hyperaldosteronisme is geïsoleerd, hoewel hiervoor geen hard bewijs is.