Pathogenese van erfelijke sferocytose (ziekte van Minkowski-Schoffar)

Het primaire defect bij erfelijke sferocytose is instabiliteit van het rode bloedcelmembraan als gevolg van disfunctie of deficiëntie van een skeleteiwit van een rode bloedcel. Het meest voorkomende defect is spectrine en/of ankyrine, maar ook andere skeleteiwitten kunnen deficiënt zijn: band 3-eiwit, band 4.2-eiwit. Spectrinedeficiëntie komt vaak voor (75-90%). De ernst van de ziekte, evenals de mate van sferocytose (zoals vastgesteld door osmotische resistentie en rode bloedcelmorfometrie) zijn afhankelijk van de mate van spectrinedeficiëntie. Homozygote patiënten met spectrinewaarden tot 30-50% van de normale waarden ontwikkelen ernstige hemolytische anemie, vaak afhankelijk van transfusie. Ankyrinedeficiëntie wordt waargenomen bij ongeveer 50% van de kinderen van gezonde ouders. Het risico om de ziekte bij andere kinderen te ontwikkelen is minder dan 5%.

Bij patiënten met erfelijke microsferocytose werd een genetisch bepaald defect van erytrocytmembraaneiwitten (spectrine en ankyrine) vastgesteld: een deficiëntie of verstoring van de functionele eigenschappen van deze eiwitten. De volgende defecten van celmembraaneiwitten werden vastgesteld:

1. Spectrinedeficiëntie - de mate van bloedarmoede en de ernst van de sferocytose correleren direct met de mate van spectrinedeficiëntie. De meeste patiënten hebben een milde spectrinedeficiëntie - 75-90% van de norm. Patiënten met spectrinewaarden van 30-50% van de norm hebben ernstige hemolytische anemie en zijn afhankelijk van bloedtransfusies.
2. Functionele deficiëntie van spectrine - gebrek aan bindingscapaciteit aan proteïne 4.1 (synthese van onstabiel spectrine).
3. Segment 3-deficiëntie.
4. Eiwittekort 4.2 (zeldzaam).
5. Ankyrine (proteïne 2.1)-deficiëntie - gevonden bij 50% van de kinderen met erfelijke sferocytose van gezonde ouders.

Een abnormaal eiwit in het erytrocytenmembraan veroorzaakt een verstoring van het kationentransport - de membraanpermeabiliteit voor natriumionen neemt sterk toe, wat bijdraagt aan een toename van de intensiteit van de glycolyse en een toename van het lipidenmetabolisme, een verandering in celvolume en de vorming van het sferocytenstadium. De plaats van vervorming en afsterven van erytrocyten is de milt. De zich vormende sferocyt ondervindt mechanische moeilijkheden bij verplaatsing ter hoogte van de milt, aangezien sferocyten, in tegenstelling tot normale erytrocyten, minder elastisch zijn, wat hun deconfiguratie bemoeilijkt bij verplaatsing van de intersinusruimten van de milt naar de sinussen. Door het verlies van elasticiteit en het vermogen om te vervormen, komen sferocyten vast te zitten in de intersinusruimten, waar ongunstige metabolische omstandigheden voor hen worden gecreëerd (verminderde concentratie van glucose en cholesterol), wat bijdraagt aan nog grotere schade aan het membraan, een toename van de sfericiteit van de cel en de uiteindelijke vorming van microsferocyten. Bij herhaalde passage van de intersinusruimten van de milt bereikt de membraansequestratie een zodanig niveau dat de erytrocyten afsterven en worden vernietigd. Ze worden geabsorbeerd door de fagocyten van de milt en nemen deel aan de fragmentatie van erytrocyten. Fagocytaire hyperactiviteit van de milt veroorzaakt op zijn beurt progressieve hyperplasie van het orgaan en een verdere toename van de fagocytaire activiteit. Na splenectomie stopt het proces, ondanks het feit dat er nog biochemische en morfologische veranderingen optreden.

Als gevolg van een tekort aan skeletproteïnen ontstaan de volgende aandoeningen:

• verlies van membraanlipiden;
• een afname van de verhouding tussen het oppervlak van de cel en het volume ervan (oppervlakteverlies);
• verandering in de vorm van rode bloedcellen (sferocytose);
• versnelling van de natriumopname in de cel en de natriumafvoer uit de cel, wat leidt tot uitdroging van de cel;
• snel gebruik van ATP met verhoogde glycolyse;
• vernietiging van onrijpe vormen van rode bloedcellen;
• opslag van rode bloedcellen in het fagocyterende macrofagensysteem van de milt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]