Pathogenese van inflammatoire myopathie

De aanwezigheid van inflammatoire infiltraten met dermatomyositis, polymyositis en myositis met insluitsels, wijst allereerst op het belang van auto-immuunmechanismen in de pathogenese van deze ziekten. Onderzoeken van HLA-antigenen hebben aangetoond dat patiënten met dermatomyositis en polymyositis meer kans hebben om HLA-DR3-antigeen te hebben in een niet-evenwichtsbinding aan HLA-B8. Geen van deze ziekten was echter in staat om een antigeen te identificeren dat voldoende specifiek is om te voldoen aan de criteria voor een auto-immuunziekte.

Dermatomyositis enkele kritieke angiopathie intramusculaire schepen met duidelijke infiltratie van B-lymfocyten en vaatwand perimysium - afzetting van immunoglobuline en complement component SOC. Componenten van het membraancoagulatiecomplex (MAK) van complement C5b-9 kunnen immunohistochemisch worden gedetecteerd door middel van licht- en elektronenmicroscopie. Er zijn ook macrofagen en cytotoxische T-lymfocyten, maar in mindere mate. Deze gegevens aan dat de complement-afhankelijke schade gemedieerde intramusculaire capillairen immunoglobulinen of immuuncomplexen en waarschijnlijk leiden tot een vermindering van capillaire dichtheid voor de ontwikkeling van ischemie microinfarcts en daaropvolgende inflammatoire lesies spieren. Dermatomyositis (maar niet wanneer polymyositis) gedetecteerde lokale verschillen in cytokine-activiteit na expressie studie het signaal transducer en activator van transcriptie 1 (STAT 1). De concentratie van deze verbinding is bijzonder hoog in atrofische perifasiculaire spiervezels. Aangezien het bekend dat gamma-interferon activeert STAT 1 in vitro, is het mogelijk dat zij samen met ischemie veroorzaakt de ontwikkeling van aandoeningen van spiervezels perifastsikulyarnyh dermatomyositis.

Wanneer polymyositis, dermatomyositis, in tegenstelling tot humorale immune mechanismen zijn minder belangrijk dan de cel, en het belangrijkste doelwit voor immuun aanval is endomysium, perimysium plaats. Niet aan necrose van spiervezels omgeven en geïnfiltreerd CD8 ⁺ - cytotoxische lymfocyten, die worden onthuld door typen oligoklonaliteit van T-celreceptoren. B-cellen, CD ⁺ lymfocyten en macrofagen komen minder vaak voor in de getroffen gebieden van de endomysium. Deze gegevens suggereren dat de schade van spiervezels met polymyositis cytotoxische CD8 ⁺ lymfocyten die antigene peptiden gebonden aan de moleculen van het grote histocompatibiliteitscomplex (MHC) I op het oppervlak van de spiervezels herkennen. Een van de mechanismen van de schade aan de spiervezels cellen cytotoxische mediator vrijlating perforin. In de studie van de spier biopten van patiënten met polymyositis en dermatomyositis, gebruik semikwantitatieve PCR, immunohistochemie en confocale laser microscopie onthulde dat bijna 50% van de CD8 ⁺ lymfocyten Perforin oriëntatievector richting van de spiervezels waarmee deze cellen in contact worden gebracht. Dermatomyositis perforin was meer willekeurig georiënteerd in het cytoplasma van inflammatoire T-cellen. Derhalve kan de interactie tussen het antigeen op het oppervlak van de spiervezels en de T-celreceptor afgifte van perforine, wat schade spiervezels met polymyositis veroorzaakt activeren.

Een ander mogelijk mechanisme van schade aan spiervezels is geassocieerd met activatie van Fas, wat een cascade van geprogrammeerde celdood (apoptose) initieert. Dit proces is onderzocht bij drie patiënten met dermatomyositis, polymyositis vijf patiënten, vier patiënten met MW en drie patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD). Fas werd niet gedetecteerd in de spieren van de controlegroep, maar werd gevonden in spiervezels en ontstekingscellen bij alle vier ziekten. Met polymyositis en MB werd Fas gedetecteerd in een hoger percentage spiervezels dan met dermatomyositis en MDC. Echter, in polymyositis en myositis met insluitsels in een hoger percentage vezels, werd B12 ook gedetecteerd, dat cellen beschermt tegen apoptose. Aldus kan de potentiële gevoeligheid voor door Fas geïnduceerde apoptose worden gecompenseerd door het beschermende effect van B12 te versterken. Opgemerkt moet worden dat er momenteel geen bewijs is dat een cascade van apoptose ontstaat in spiervezels of ontstekingscellen in polymyositis, dermatomyositis of myositis met insluitsels.

Necrose van spiervezels vindt plaats met polymyositis, maar is minder belangrijk voor niet-necrotische vezelbeschadiging. In de necrosezones kunnen macrofagen de overhand hebben, terwijl CD8 + -lymfocyten veel minder vaak voorkomen. Aldus kan met polymyositis een humorale immune werkwijze waarbij beschadiging van spiervezels bemiddeld door de antilichamen en eventueel vullen, maar niet cytotoxisch T-lymfocyten.

Het antigeen dat een immuunrespons veroorzaakt in polymyositis is momenteel onbekend. Er werd aangenomen dat deze of andere virussen een provocerende rol kunnen uitlokken, maar alle pogingen om specifieke virale antigenen te isoleren van spieren in polymyositis zijn mislukt. Desondanks zijn er suggesties dat virussen nog steeds kunnen deelnemen aan het initiëren van een auto-immuunreactie tegen spierantigenen bij gepredisponeerde individuen. Insluitsels in myositis met insluitsels werden voor het eerst geïdentificeerd als "myxovirusachtige structuren", maar daaropvolgende bevestiging van de virale oorsprong van insluitsels of filamenten met Mstrong werd niet gevonden. Niettemin, met myositis met insluitsels, zoals met polymyositis, kunnen virussen verantwoordelijk zijn voor het initiëren van een "gastheer" -reactie die leidt tot spierschade.

Auto-immuun etiologie van myositis met insluitsels wordt beschouwd als de dominante hypothese, gezien de aard van de inflammatoire myopathieën en klinische overeenkomsten met polymyositis. De relatieve resistentie tegen therapie en onverwachte aanwezigheid van beta-amyloïde, gepaarde gekroesde filamenten hypergefosforyleerd tau-eiwit immunosuppressieve in de spiervezels suggereert dat de pathogenese van myositis met insluitsels vergelijkbaar met de pathogenese van de ziekte van Alzheimer en de gemodificeerde amyloïde metabolisme kan een belangrijke factor in de Pathogenese zijn. Ondanks het feit dat myositis met insluitsels - de meest voorkomende myopathie ouderen, de combinatie van de ziekte van Alzheimer en myositis met inclusie wordt zelden waargenomen. Wanneer bovendien insluitsels myositis nonnecrotizing vezels geïnfiltreerd door cytotoxische T-cellen worden aangetroffen in een paar keer groter dan de vezel met congofiele amyloïde insluitsels. Bovendien, veranderingen in myositis spieren insluitsels zijn niet absoluut specifiek - membraneuze blaasjes en draadvormige insluitingen beschreven okulofaringealnoy dystrofie. Zo, auto-immuunreactie lijkt nog steeds meer kans de initiërende factor die leidt tot spierschade dan de specifieke amyloid metabolisme aandoeningen die schade aan de neuronen in de ziekte van Alzheimer veroorzaken.

Autoimmune etiologie en bevestigt verbinding, waarbij in zeven patiënten met MW nonnecrotizing vezels geïdentificeerd die MHC-1 tot expressie en waren geïnfiltreerd CD8 + lymfocyten. Allel DR3 werd geïdentificeerd bij alle zeven patiënten. In een andere studie, hierna meer beperkt gebruik Va en Vb-familie van T-cel receptoren in de spieren, in vergelijking met perifeer bloed lymfocyten, wat aangeeft dat de plaatselijke selectieve homing en proliferatie van T-lymfocyten in gebieden van ontsteking op myositis met insluitsels. Er was ook een verhoogde detectie van paraproteïnemie (22,8%) bij patiënten met myositis met insluitsels. In de spiervezels myositis met insluitsels vele componenten van amyloïde plaques kenmerkend voor de ziekte van Alzheimer, die uiteraard vereist uitleg. Direct transfer protein-amyloid precursor protein gen in de cultuur van humane normale spiervezels kan leiden tot het ontstaan kongofilii, beta-amyloïde-positieve filamenten en nucleaire tubulo-draadvormige insluitingen. Dit geeft aan dat verhoogde expressie van amyloïde een pathologische cascade kan veroorzaken. Bovendien is aangetoond dat de meeste eiwitten accumuleren tijdens MW (waaronder beta-amyloïde en tau-eiwit) die bij de neuromusculaire synaps bij mensen.

Hypotheses koppelen ontwikkeling myositis insluitsels met een auto-proces en schending amyloid metabolisme, sluiten elkaar niet uit. Het is mogelijk dat een auto-immuunreactie start het ziekteproces, dat vervolgens wordt versterkt door overexpressie van amyloïde. De weerstand van de meeste patiënten met myositis insluitsels immuunonderdrukkende therapie niet uitsluit en auto-hypothese kan worden verklaard door het feit dat auto-immuunreactie start alleen pathologische cascade, waaronder metabole stoornis en omvattende amyloïde, en verder het al gebeurt ongeacht immunologische processen. Bijvoorbeeld, 75% gevacuoliseerd spiervezels bij patiënten met myositis met insluitsels bevatten insluitsels die vlek op neuronale en induceerbare stikstofoxide synthase en nitrotyrosine. Dit geeft de mogelijkheid van verhoogde productie van vrije radicalen, die een rol bij de pathogenese te spelen, maar resistent tegen immunosuppressiva. Oxidatieve stress kan bijdragen aan de vorming van meervoudige deleties in het mitochondriaal DNA gedetecteerd in myositis met insluitsels. Zelfs als we aannemen dat het pathologische proces begint een reactie op het antigeen, de onbekende aard van het antigeen, het activeren van cytotoxische T-cellen, en het gebrek aan duidelijkheid over de kwestie van amyloïde afzettingen geven aan dat noch de auto-proces, of een hypothese overexpressie van het amyloid alleen de pathogenese van myositis niet bevredigend kunnen uitleggen met insluitsels. Deze hypothesen kunnen dus niet dienen als basis voor een rationele keuze van therapie voor deze ziekte.

[1], [2], [3], [4], [5]