Pathogenese van inflammatoire myopathie

De aanwezigheid van ontstekingsinfiltraten bij dermatomyositis, polymyositis en inclusielichaammyositis wijst primair op het belang van auto-immuunmechanismen in de pathogenese van deze ziekten. Studies naar HLA-antigenen hebben aangetoond dat patiënten met dermatomyositis en polymyositis vaker het HLA-DR3-antigeen in koppelingsonevenwicht met HLA-B8 hebben. Bij geen van deze ziekten is het echter mogelijk gebleken een antigeen te identificeren dat specifiek genoeg is om te voldoen aan de criteria voor een auto-immuunziekte.

Bij dermatomyositis wordt ernstige angiopathie van de intramusculaire vaten met duidelijke infiltratie van B-lymfocyten waargenomen, en in de perimysiale vaatwand zijn afzettingen van immunoglobulinen en de complementcomponent C3 aanwezig. Componenten van het membraanaanvalcomplex (MAC) van complement C5b-9 kunnen immunohistochemisch worden gedetecteerd met behulp van licht- en elektronenmicroscopie. Macrofagen en cytotoxische T-lymfocyten zijn ook aanwezig, maar in mindere mate. Deze gegevens wijzen erop dat complementafhankelijke schade aan intramusculaire capillairen wordt gemedieerd door immunoglobulinen of immuuncomplexen en waarschijnlijk leidt tot een afname van de capillaire dichtheid met de ontwikkeling van ischemie, micro-infarcten en daaropvolgende inflammatoire spierschade. Bij dermatomyositis (maar niet bij polymyositis) worden lokale verschillen in cytokineactiviteit gedetecteerd bij bestudering van de expressie van signaaltransducer en activator van transcriptie 1 (STAT 1). De concentratie van deze verbinding is vooral hoog in atrofische perifasciculaire spiervezels. Omdat bekend is dat gamma-interferon STAT 1 in vitro activeert, is het mogelijk dat dit, samen met ischemie, de ontwikkeling van pathologische veranderingen in perifasciculaire spiervezels bij dermatomyositis veroorzaakt.

Bij polymyositis zijn, in tegenstelling tot dermatomyositis, humorale immuunmechanismen minder belangrijk dan cellulaire, en het belangrijkste doelwit van de immuunaanval is het endomysium, niet het perimysium. Niet-necrotische spiervezels worden omgeven en geïnfiltreerd door cytotoxische CD8 ⁺ -lymfocyten, waarvan de oligoklonaliteit wordt onthuld door T-celreceptortypering. B-lymfocyten, CD ⁺ -lymfocyten en macrofagen komen minder vaak voor in de aangetaste delen van het endomysium. Deze gegevens wijzen erop dat spiervezelschade bij polymyositis wordt gemedieerd door cytotoxische CD8 ⁺ -lymfocyten, die antigene peptiden herkennen die geassocieerd zijn met major histocompatibility complex (MHC) I-moleculen op het oppervlak van de spiervezel. Een van de mechanismen van spiervezelschade door cytotoxische cellen is de afgifte van de mediator perforine. Uit onderzoek van spierbiopsieën, verkregen van patiënten met dermatomyositis en polymyositis, met behulp van semi-kwantitatieve PCR, immunohistochemie en confocale lasermicroscopie, bleek dat in bijna 50% van de CD8 ⁺ -lymfocyten de perforine-oriëntatievector gericht is op de spiervezel waarmee deze lymfocyten in contact staan. Bij dermatomyositis was de perforine in het cytoplasma van inflammatoire T-cellen chaotischer georiënteerd. De interactie tussen het antigeen op het oppervlak van de spiervezel en de T-celreceptor kan dus de secretie van perforine initiëren, wat bij polymyositis spiervezelschade veroorzaakt.

Een ander mogelijk mechanisme van spiervezelschade betreft de activering van Fas, wat een cascade van geprogrammeerde celdood (apoptose) in gang zet. Dit proces werd bestudeerd bij drie patiënten met dermatomyositis, vijf patiënten met polymyositis, vier patiënten met CF en drie patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD). Fas werd niet gedetecteerd in de controlespier, maar wel in spiervezels en ontstekingscellen bij alle vier de ziekten. Bij polymyositis en CF werd Fas in een hoger percentage spiervezels gedetecteerd dan bij dermatomyositis en DMD. B12, dat cellen beschermt tegen apoptose, werd echter ook in een hoger percentage vezels gedetecteerd bij polymyositis en inclusielichaampjesmyositis. De potentiële gevoeligheid voor Fas-geïnduceerde apoptose kan dus worden gecompenseerd door het versterkte beschermende effect van B12. Opgemerkt dient te worden dat er momenteel geen bewijs is dat een apoptotische cascade zich ontwikkelt in spiervezels of ontstekingscellen bij polymyositis, dermatomyositis of inclusielichaampjesmyositis.

Necrose van spiervezels komt ook voor bij polymyositis, maar is minder ernstig dan niet-necrotische vezelschade. Macrofagen kunnen de overhand hebben in necrotische gebieden, terwijl CD8+-lymfocyten veel minder vaak voorkomen. Er kan dus ook een humoraal immuunproces optreden bij polymyositis, waarbij spiervezelschade wordt gemedieerd door antilichamen en mogelijk complement in plaats van cytotoxische T-lymfocyten.

Het antigeen dat de immuunrespons bij polymyositis veroorzaakt, is momenteel nog onbekend. Er is geopperd dat virussen een provocerende rol spelen, maar alle pogingen om specifieke virale antigenen uit spieren bij polymyositis te isoleren, zijn mislukt. Er zijn echter aanwijzingen dat virussen nog steeds betrokken kunnen zijn bij het initiëren van een auto-immuunreactie tegen spierantigenen bij gevoelige personen. De insluitlichaampjes bij insluitlichaampjesmyositis werden aanvankelijk geïdentificeerd als "myxovirusachtige structuren", maar er is geen verder bewijs gevonden voor een virale oorsprong van de insluitsels of filamenten bij Mstrong. Bij insluitlichaampjesmyositis, net als bij polymyositis, kunnen virussen echter verantwoordelijk zijn voor het initiëren van de gastheerreactie die tot spierschade leidt.

Auto-immuun etiologie van inclusielichaammyositis wordt beschouwd als de dominante hypothese, gezien de inflammatoire aard van de myopathie en de klinische overeenkomsten met polymyositis. De relatieve resistentie tegen immunosuppressieve therapie en de onverwachte aanwezigheid van bèta-amyloïde, gepaarde convoluted filamenten en hypergefosforyleerd tau-eiwit in spiervezels suggereren echter dat de pathogenese van inclusielichaammyositis mogelijk vergelijkbaar is met die van de ziekte van Alzheimer en dat een veranderd amyloïdemetabolisme een sleutelfactor kan zijn in de pathogenese. Hoewel inclusielichaammyositis de meest voorkomende myopathie is bij ouderen, is de combinatie van de ziekte van Alzheimer en inclusielichaammyositis zeldzaam. Bovendien komen bij inclusielichaammyositis niet-necrotische vezels, geïnfiltreerd door cytotoxische T-cellen, vele malen vaker voor dan vezels met congofiele amyloïde afzettingen. Bovendien zijn de spierveranderingen bij insluitingslichaammyositis niet volledig specifiek – membraanblaasjes en draadvormige insluitsels zijn beschreven bij oculofaryngeale dystrofie. Een auto-immuunreactie lijkt dus nog steeds een waarschijnlijker initiërende factor te zijn die leidt tot spierschade dan specifieke verstoringen in het amyloïdemetabolisme die verantwoordelijk zijn voor neuronale schade bij de ziekte van Alzheimer.

De auto-immuun etiologie wordt ook ondersteund door een rapport waaruit blijkt dat bij zeven patiënten met CF niet-necrotische vezels met MHC-1-expressie en geïnfiltreerd met CD8+-lymfocyten werden geïdentificeerd. Het DR3-allel werd bij alle zeven patiënten geïdentificeerd. Een andere studie merkte een beperkter gebruik op van de Va- en Vb-families van T-celreceptoren in spieren vergeleken met perifere bloedlymfocyten, wat wijst op selectieve homing en lokale proliferatie van T-lymfocyten in ontstekingsgebieden bij inclusielichaammyositis. Een verhoogde incidentie van paraproteïnemie (22,8%) werd ook waargenomen bij patiënten met inclusielichaammyositis. Veel componenten van de amyloïde plaques die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer, zijn echter aanwezig in spiervezels bij inclusielichaammyositis, wat zeker een verklaring vereist. Directe overdracht van het gen voor bèta-amyloïde precursor-eiwit in normale menselijke spiervezelculturen kan leiden tot het ontstaan van congofilie, bèta-amyloïde-positieve filamenten en nucleaire tubulofilamenteuze insluitsels, wat suggereert dat verhoogde amyloïde-expressie een pathologische cascade kan veroorzaken. Bovendien is aangetoond dat de meeste eiwitten die zich in CF ophopen (waaronder bèta-amyloïde en tau) aanwezig zijn in de neuromusculaire junctie bij de mens.

Hypotheses die de ontwikkeling van inclusielichaammyositis koppelen aan een auto-immuunproces en een amyloïde stofwisselingsstoornis sluiten elkaar niet uit. Het is mogelijk dat een auto-immuunreactie een pathologisch proces initieert, dat vervolgens wordt versterkt door amyloïde hyperexpressie. De resistentie van de meeste patiënten met inclusielichaammyositis tegen immunosuppressieve therapie sluit de auto-immuunhypothese niet uit en kan worden verklaard door het feit dat de auto-immuunreactie slechts een pathologische cascade, inclusief een amyloïde stofwisselingsstoornis, in gang zet en vervolgens onafhankelijk van immunologische processen verloopt. Zo bevat 75% van de gevacuoliseerde spiervezels bij patiënten met inclusielichaammyositis inclusies die gekleurd zijn voor neuronale en induceerbare stikstofoxidesynthetase en nitrotyrosine. Dit wijst op de mogelijkheid van een verhoogde productie van vrije radicalen, die een zekere rol kunnen spelen in de pathogenese, maar resistent zijn tegen immunosuppressieve therapie. Oxidatieve stress kan bijdragen aan de vorming van meerdere deleties in het mitochondriaal DNA dat wordt aangetroffen bij inclusielichaammyositis. Zelfs als wordt aangenomen dat het pathologische proces wordt veroorzaakt door een reactie op een antigeen, wijzen de onbekende aard van het antigeen dat cytotoxische T-cellen activeert en het gebrek aan duidelijkheid over de kwestie van amyloïdeafzetting erop dat noch het auto-immuunproces, noch de hypothese van amyloïde-overexpressie op zichzelf de pathogenese van inclusielichaammyositis bevredigend kunnen verklaren. Deze hypothesen kunnen dan ook niet dienen als basis voor een rationele therapiekeuze voor deze ziekte.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]