Pathogenese van juveniele chronische artritis

De pathogenese van juveniele reumatoïde artritis is de afgelopen jaren intensief bestudeerd. Het ontstaan van de ziekte is gebaseerd op de activering van zowel cellulaire als humorale immuniteit.

Een vreemd antigeen wordt opgenomen en verwerkt door antigeenpresenterende cellen (dendritische cellen, macrofagen en andere), die het op hun beurt (of informatie erover) presenteren aan T-lymfocyten. De interactie van een antigeenpresenterende cel met CD4 ⁺ -lymfocyten stimuleert hun synthese van de corresponderende cytokinen. Interleukine-2 (IL-2), geproduceerd tijdens de activering van type 1 T-helpers, interageert met specifieke IL-2-receptoren op verschillende cellen van het immuunsysteem. Dit veroorzaakt klonale expansie van T-lymfocyten en stimuleert de groei van B-lymfocyten. Dit laatste leidt tot massale synthese van immunoglobulinen G door plasmacellen, verhoogde activiteit van natural killers en activering van macrofagen. Interleukine-4 (IL-4), gesynthetiseerd door type 2 T-helpers, veroorzaakt activering van de humorale component van de immuniteit (antilichaamsynthese), stimulatie van eosinofielen en mestcellen, en de ontwikkeling van allergische reacties.

Geactiveerde T-lymfocyten, macrofagen, fibroblasten en synoviocyten zijn in staat een bepaalde set pro-inflammatoire cytokinen te produceren, die een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van systemische verschijnselen en bij het in stand houden van chronische ontstekingen in de gewrichten.

Cytokinen bij juveniele reumatoïde artritis

Cytokinen zijn een groep polypeptiden die de immuunrespons en ontstekingen mediëren. Ze activeren celgroei, -differentiatie en -activering. Cytokinen kunnen door een groot aantal cellen worden geproduceerd; de cytokinen die door leukocyten worden geproduceerd, worden interleukinen genoemd. Er zijn momenteel 18 interleukinen bekend. Leukocyten produceren ook interferon-gamma en tumornecrosefactoren alfa en bèta.

Alle interleukinen worden onderverdeeld in twee groepen. De eerste groep omvat IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 en IL-10. Deze cytokinen zorgen voor immunoregulatie, met name de proliferatie en differentiatie van lymfocyten. De tweede groep omvat IL-1, IL-6, IL-8 en TNF-alfa. Deze cytokinen zorgen voor de ontwikkeling van ontstekingsreacties. De voorloper van T-lymfocyten (T-lymfocyten) wordt gedifferentieerd in twee hoofdtypen T-helpercellen. De mate van polarisatie en heterogeniteit van T-lymfocyten weerspiegelt de aard van de antigene stimuli die op bepaalde cellen gericht zijn. Polarisatie van Th1/2 wordt bepaald bij infectieziekten: leishmaniasis, listeriose, infectie met wormen door Mycobacterium, en bij aanwezigheid van niet-infectieuze persistente antigenen, met name bij allergieën en auto-immuunziekten. Bovendien neemt de mate van lymfocytpolarisatie toe met de chroniciteit van immuunreacties. Differentiatie van T-helpers vindt voornamelijk plaats onder invloed van twee cytokinen: IL-12 en IL-4. Interleukine-12 wordt geproduceerd door monocytische antigeenpresenterende cellen, met name dendritische, en veroorzaakt differentiatie van Th0 naar Th1, wat bijdraagt aan de activering van de cellulaire immuniteitsschakel. Interleukine-4 bevordert de differentiatie van Th0 naar Th2, wat de humorale immuniteitsschakel activeert. Deze twee differentiatiewijzen van T-lymfocyten werken antagonistisch. Zo remmen IL-4 en IL-10, geproduceerd door het Th2-type, de activering van het Th1-type.

Th1-types synthetiseren interleukine-2, interferon-gamma en tumornecrosefactor-bèta, die de cellulaire component van de immuniteit activeren. Th2-types synthetiseren IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 en IL-13 - cytokinen die de humorale component van de immuniteit activeren. Th0 kan alle soorten cytokinen produceren.

Cytokinen worden gewoonlijk onderverdeeld in pro- en anti-inflammatoire cytokinen, of cytokineremmers. Pro-inflammatoire cytokinen omvatten IL-1, TNF-α, IL-6 en interferon-γ. Anti-inflammatoire cytokinen omvatten IL-4, IL-10 en IL-13, evenals de IL-1-receptorantagonist, transformerende groeifactor-β-oplosbare receptor voor tumornecrosefactoren. Een onevenwicht tussen pro- en anti-inflammatoire cytokinen ligt ten grondslag aan de ontwikkeling van het ontstekingsproces; dit kan acuut zijn, zoals bij de ziekte van Lyme, wanneer een significante toename van IL-1 en TNF-α wordt waargenomen, en langdurig, zoals bij auto-immuunziekten. Een langdurig cytokine-onevenwicht kan het gevolg zijn van de aanwezigheid van een persistent antigeen of een genetisch bepaalde onevenwichtigheid in het cytokinenetwerk. In aanwezigheid van laatstgenoemde wordt de homeostase na een immuunrespons op een triggerende stof, zoals een virus of bacterie, niet hersteld en ontwikkelt zich een auto-immuunziekte.

Analyse van de kenmerken van de cellulaire respons in verschillende varianten van het beloop van juveniele reumatoïde artritis toonde aan dat er in de systemische variant sprake is van een gemengde Thl/Th2-1-respons met een overheersende activiteit van type 1-helpers. Pauciarticulaire en polyarticulaire varianten van het beloop van juveniele reumatoïde artritis worden in sterkere mate geassocieerd met de activering van de humorale link van de immuniteit en de productie van antilichamen, en dus met de overheersende activiteit van type 2-helpers.

Aangezien het biologische effect van cytokinen afhangt van hun concentratie en de relatie met hun remmers, zijn er diverse studies uitgevoerd om een correlatie te identificeren tussen de activiteit van verschillende varianten van juveniele reumatoïde artritis en cytokinen. De resultaten die tijdens deze studies werden verkregen, waren dubbelzinnig. De meeste studies hebben aangetoond dat de systemische variant van de ziekte correleert met een toename van de concentratie van oplosbare IL-2-receptoren, evenals IL-6 en de oplosbare receptor ervan, wat de activiteit van het cytokine zelf, een IL-1-antagonist, versterkt, waarvan de synthese wordt gestimuleerd door IL-6. De synthese van IL-6 wordt ook versterkt door TNF-α. Analyse van de concentraties van oplosbare TNF-receptoren van type 1 en 2 toonde hun toename en correlatie met de activiteit van de systemische variant van juveniele reumatoïde artritis.

Bij patiënten met pauciarticulaire juveniele reumatoïde artritis en spondylarthropathie werden voornamelijk verhoogde niveaus van IL-4 en IL-10 gedetecteerd, wat respectievelijk samenhangt met de afwezigheid van de ontwikkeling van significante erosieve veranderingen in de gewrichten, invaliditeit van de patiënt en een betere prognose bij deze variant van de ziekte, in tegenstelling tot polyarticulaire en systemische juveniele reumatoïde artritis.

Immunopathogenese van juveniele chronische artritis

Het onbekende antigeen wordt waargenomen en verwerkt door dendritische cellen en macrofagen, die het op hun beurt presenteren aan T-lymfocyten.

De interactie van de antigeenpresenterende cel (APC) met CD4+-lymfocyten stimuleert de synthese van de corresponderende cytokinen. Interleukine-2, geproduceerd tijdens de activering van Th1, bindt aan specifieke IL-2-receptoren, die tot expressie komen op verschillende cellen van het immuunsysteem. De interactie van IL-2 met specifieke receptoren veroorzaakt klonale expansie van T-lymfocyten en bevordert de groei van B-lymfocyten. Dit laatste leidt tot ongecontroleerde synthese van immunoglobulinen G (IgG) door plasmacellen, verhoogt de activiteit van natural killer cellen (NK) en activeert macrofagen. Interleukine-4, gesynthetiseerd door Th2-cellen, leidt tot activering van de humorale component van de immuniteit, wat zich manifesteert door de synthese van antilichamen, evenals tot de activering van eosinofielen, mestcellen en de ontwikkeling van allergische reacties.

Geactiveerde T-lymfocyten, macrofagen, fibroblasten en synoviocyten produceren ook pro-inflammatoire cytokinen, die een hoofdrol spelen bij de ontwikkeling van systemische verschijnselen en het in stand houden van chronische ontstekingen in de gewrichten.

De verschillende klinische en biologische verschijnselen van systemische juveniele reumatoïde artritis, waaronder koorts, huiduitslag, artritis, lymfadenopathie, spierverlies, gewichtsverlies, bloedarmoede, acutefase-eiwitsynthese, activering van T- en B-cellen, fibroblasten, synoviale cellen en botresorptie, gaan gepaard met een verhoogde synthese en activiteit van interleukine-1 (IL-1) alfa en bèta, tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa) en interleukine-6 (IL-6).

Proinflammatoire cytokinen bepalen niet alleen de ontwikkeling van extra-articulaire manifestaties, maar ook de activiteit van reumatoïde synoviaalvocht.

Reumatoïde synovitis heeft vanaf de eerste manifestaties de neiging chronisch te worden, met daaropvolgende destructie van weke delen, kraakbeen en bot. De oorzaken van de destructie van kraakbeen en botweefsel vragen speciale aandacht. Destructie van alle componenten van het gewricht wordt veroorzaakt door de vorming van pannus, bestaande uit geactiveerde macrofagen, fibroblasten en actief prolifererende synoviale cellen. Geactiveerde macrofagen en synoviocyten produceren een groot aantal pro-inflammatoire cytokinen: IL-1, TNF-alfa, IL-8, granulocytomacrofaag koloniestimulerende factor en IL-b. Pro-inflammatoire cytokinen spelen een hoofdrol bij het in stand houden van chronische ontsteking en destructie van kraakbeen en bot bij juveniele reumatoïde artritis. Interleukine-1 en TNF-alfa stimuleren de proliferatie van synoviocyten en osteoclasten, versterken de synthese van prostatandinen, collagenase en stromelysine door synoviale membraancellen, chondrocyten en osteoblasten, en induceren de synthese en uitscheiding van andere cytokinen door synoviale membraancellen, met name IL-6 en IL-8. Interleukine-8 versterkt de chemotaxis en activeert polymorfonucleaire leukocyten. Geactiveerde leukocyten produceren een groot aantal proteolytische enzymen, wat het proces van kraakbeen- en botafbraak bevordert. Bij juveniele reumatoïde artritis kan niet alleen kraakbeen, maar ook bot op afstand van de pannus worden vernietigd door de invloed van cytokinen geproduceerd door immunocompetente cellen en synoviale membraancellen.

T-lymfocyten die tijdens de immuunreactie worden gestimuleerd, produceren osteoclastactiverende factor (OFO), wat de osteoclastfunctie en daarmee de botafbraak verhoogt. De afgifte van deze factor wordt versterkt door prostaglandinen. De productie ervan bij juveniele reumatoïde artritis wordt aanzienlijk verhoogd door verschillende celtypen: macrofagen, neutrofielen, synoviocyten en chondrocyten.

Ongecontroleerde reacties van het immuunsysteem leiden dus tot de ontwikkeling van chronische ontstekingen, soms onomkeerbare veranderingen in de gewrichten, extra-articulaire manifestaties en invaliditeit bij patiënten. Aangezien de etiologische factor van juveniele reumatoïde artritis onbekend is, is etiotrope therapie onmogelijk. Hieruit volgt de logische conclusie dat controle over het verloop van dit ernstige invaliderende proces alleen kan worden bereikt door pathogenetische therapie, waarbij de ontwikkelingsmechanismen doelbewust worden beïnvloed, met name door abnormale reacties van het immuunsysteem te onderdrukken.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]