Pathogenese van lymfogystyocytose

De erfelijke aard van de primaire hemofagocytisch lymfohystiocytose was al in het begin van studies gepostuleerd. Hoogfrequent inteelt in gezinnen met hemofagocytisch lymfohystiocytose, multiple ziekte Puig waterige generatie tijdens de normale ouders decreten as en autosomaal recessieve wijze van overerving, maar alleen met de ontwikkeling van de moderne technieken van genetische analyse werd gedeeltelijk ontstaan familie hemofagocytisch lymfohystiocytose (SGLG) decoderen.

De eerste pogingen om het genetische defect te lokaliseren werd in de vroege jaren 90 op basis van koppelingsanalyse van merkers geassocieerd met genen die betrokken zijn bij de regulatie van activatie van T-lymfocyten en macrofagen. De data van dit werk toegestaan vanaf de kandidatenlijst dergelijke genen als STLA-4, interleukine (IL) -10, CD80 / 86 te sluiten. In 1999 als gevolg van de analyse van honderden polymorfe markers in het koppelingspedaal meer dan twintig families met familiaire hemofagocytisch lymfohystiocytose, hebben geïdentificeerd twee belangrijke locus: 9q21.3-22 en 10qHl-22. 9q21.3-22 locus is in kaart gebracht in de analyse van de vier Pakistaanse families, maar in de studie van patiënten van andere etnische groepen, is de betrokkenheid van deze locus niet is geregistreerd, wat wijst op een mogelijke "founder effect"; kandidaat-genen in dit gebied zijn tot op heden niet geïdentificeerd. Door indirect geschatte frequentie 9q21.3-22-geassocieerde hemofagocytisch lymfohystiocytose is niet meer dan 10% van alle patiënten Locus 10q21-22 is geïdentificeerd in de analyse van de 17 families van verschillende etnische afkomst. Bij de eerste analyse, geen van de genen in deze regio gevestigd, niet voor de hand liggende kandidaat lijkt voor een leidende rol in de ontwikkeling van hemofagocytisch lymfohystiocytose, maar de directe sequentie-analyse van de perforin gen gelokaliseerd in 10q21, bij patiënten met de 10q21-22-geassocieerde hemofagocytisch lymfohystiocytose familie onthuld onzin- en missense mutaties in de tweede en derde exons van het gen. Pathogenetische rol van perforin mutatie werd bevestigd door het ontbreken van eiwitexpressie in cytotoxische cellen van patiënten met PRF1-HLH en een scherpe daling van hun cytotoxische activiteit. Geïdentificeerd 20 verschillende mutaties van perforin, waarvan het merendeel in verband worden gebracht met de klassieke fenotype hemofagocytisch lymfohystiocytose, maar er PRFl-HLH op de ontwikkeling van de communicatie in de leeftijd van 22 en 25 jaar, wat wijst op een breed spectrum van klinische manifestaties van deze genetische defect. Het belang van de selectie van deze mutatie wordt geassocieerd met de mogelijkheid om een mogelijke ziekte-gerelateerde donors voor allogene beenmergtransplantatie te sluiten (vergelijkbaar tragische gevallen beschreven), met de mogelijkheid van prenatale diagnostiek. Volgens verschillende schattingen, perforin mutatie snelheid bij patiënten met hemofagocytisch lymfohystiocytose is ongeveer 30%. In 2003, in aanvulling op de mutaties in genen 1 perforin (PRF1), die de versie van hemofagocytisch lymfohystiocytose genoemd FHL2 bepalen. Feldmann J. Et al. Mutaties zijn beschreven in Munc13-4 gen (UNC13D), 10 patiënten met perforin-lozitivnym FHL. Er werd gevonden dat de locus 17q25 Muncl3-4 eiwit, een lid van de eiwitfamilie Munc13 en deficiëntie leidt tot verstoring in exocytose van cytolytische korrels. Hemofagocytisch lymfohystiocytose, die deze mutatie sledstaiem werd genoemd fhl3. Tot slot, vrij recent, in aanvulling op deze mutaties, geassocieerd met twee verschillende familie hemofagocytisch lymfohystiocytose - FHL2 en fhl3, zur Stadt et al. Beschreven een andere, verantwoordelijk voor de volgende variant van de ziekte - FHL4. Het feit is dat bij de analyse van homozygoten in een grote familie van nauw verwante Koerdische heeft vijf kinderen met hemofagocytisch lymfohystiocytose. De betrokken locus was 6q24, die werd gedefinieerd als de "nieuwe FHL-locus". Door screenen van kandidaatgenen, hebben wetenschappers een homozygote deletie van het gen 5br syntaxine 11 (syntaxine 11) (STX11), waar ze konden aantonen dat het eiwit syntaxine 11 afwezig is in cellen mononuklernoy fractie van patiënten met homozygote deletie 5br geïdentificeerd. In aanvulling op deze familie werden STH11 homozygote mutaties gevonden in vijf andere nauw verwant Turks-Koerdische families. Gebaseerd op het feit dat in de afgelopen jaren bij sommige patiënten met hemofagocytisch lymfohystiocytose geïdentificeerd mutaties in genen Munc13-4 en STH11, de auteurs zijn van mening dat een schending van de endo- en zhzotsitoza, waarbij de betreffende eiwitten zijn sleutel in de pathogenese en fhl3 FHU.

Aldus gezien de verscheidenheid van mutaties en genen betrokken bij de pathogenese van primaire hemofagocytisch lymfohystiocytose moet worden beschouwd als genetisch heterogene ziekte waarbij het defect van verschillende genen, waarvan sommige zijn geïdentificeerd, kunnen leiden tot de vorming van een soortgelijke klinische fenotype. De klinische manifestaties van FHL2 zijn het meest heterogeen, omdat ze afhankelijk zijn van de aard van de mutaties van het perforine-gen. Homogener fhl3, hMunc13-4 gevolg van genmutaties en FHL4, die het gevolg syntaxine-11 deficiëntie. Misschien is het ontcijferen van de moleculaire mechanismen van primaire hemofagocytisch lymfohystiocytose te helpen begrijpen van de rol van genetische factoren in de ontwikkeling van secundaire hemophagocytic syndroom. In verband hiermee naar onze mening de primaire, in het bijzonder familiaire hemofagocytisch lymfohystiocytose moet worden gezien als een prototype lymphohistiocytic ziekten.

Centraal in de pathogenese van hemofagocytisch lymfohystiocytose een verstoring controle activatie en proliferatie van T-cellen en weefsel macrofagen. Fysiologische ontwikkeling van een immuunrespons op infectie, die meestal "start" de ontwikkeling van klinisch manifeste hemofagocytisch lymfohystiocytose beperkt activatie van immuuncellen als doeltreffende uitroeiing van infectueuze agens. Moleculaire mechanismen van negatieve regulatie van de immuunrespons wordt slechts gedeeltelijk begrepen en omvatten werkwijzen zoals activatie geïnduceerde dood van effectorcellen, klonale anergie producten immunosuppressieve mediatoren. Studies bij patiënten met primaire hemofagocytisch lymfohystiocytose wijzen op de belangrijke rol van de cel cytotoxiciteit in de negatieve regulatie van de immuunrespons. Ongecontroleerde activering van T-lymfocyten leidt tot overproductie van cytokinen, vooral Th1 cytokines: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa en indirect - de activering van monocyten, macrofagen en de productie van proinflammatoire cytokines IL1A, IL-b TNF-alfa. Lymphohistiocytic infiltratie van organen en systemisch effect hypercytokinemie leiden tot orgaanschade en de karakteristieke klinische verschijnselen van hemofagocytisch lymfohystiocytose. Hypercytokinemie uitgelegd hemofagocytisch lymfohystiocytose verschijnselen zoals koorts, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (remming van lipoproteïne lipase) giperferritinemiya, oedeem syndroom, gemofagatsitoz. De hypocellulariteit van het beenmerg tot op zekere hoogte is waarschijnlijk ook gerelateerd aan de werking van cytokines.

Onvermogen van NK-cellen. Wesp schestvd ive zffe ktorkye cytotoxische functie is een algemeen verschijnsel bij primaire hemofagocytisch lymfohystiocytose en is verbonden bij sommige patiënten met mutaties in het gen perforin - een hoofdbestanddeel van cytotoxische granules T- en NK-cellen. Met secundaire hemofagocytaire syndromen kan ook een afname in de functie van NK-cellen worden gedetecteerd, maar dit defect wordt niet bij alle patiënten gedetecteerd en is bijna nooit volledig.

Hyperactivering van T-lymfocyten is een obligate bevinding in primaire hemofagocytische lymfogystyocytose. Activeringsmarkers zijn een toename van het gehalte aan geactiveerde (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-lymfocyten in perifeer bloed, een hoog niveau van oplosbare receptor voor IL-2 en een aantal cytokinen in serum.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],