Pathogenese van lymfohistiocytose

De erfelijke aard van primaire hemofagocytaire lymfohistiocytose werd al in vroege studies verondersteld. De hoge frequentie van consanguine huwelijken in families met hemofagocytaire lymfohistiocytose, en meerdere gevallen van de ziekte binnen één generatie met gezonde ouders, duidden op een autosomaal recessief karakter van overerving. Pas met de ontwikkeling van moderne methoden voor genetische analyse was het mogelijk om de ontstaansgeschiedenis van familiale hemofagocytaire lymfohistiocytose (FHLH) gedeeltelijk te ontrafelen.

De eerste pogingen om het genetische defect te lokaliseren werden begin jaren negentig ondernomen op basis van koppelingsanalyse van polymorfe markers geassocieerd met genen die betrokken zijn bij de regulatie van de activering van T-lymfocyten en macrofagen. De gegevens uit deze studies maakten het mogelijk om genen zoals CTLA-4, interleukine (IL)-10 en CD80/86 van de kandidatenlijst uit te sluiten. In 1999 identificeerde koppelingsanalyse van honderden polymorfe markers in meer dan twintig families met familiale hemofagocytaire lymfohistiocytose twee significante loci: 9q21.3-22 en 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 werd in kaart gebracht in vier Pakistaanse families, maar er werd geen betrokkenheid van deze locus vastgesteld bij patiënten van andere etniciteiten, wat wijst op een mogelijk "founder effect"; kandidaatgenen in deze regio zijn tot op heden niet geïdentificeerd. Volgens indirecte schattingen bedraagt de frequentie van 9q21.3-22-geassocieerde hemofagocytaire lymfohistiocytose niet meer dan 10% van alle patiënten. Locus 10q21-22 werd geïdentificeerd tijdens de analyse van 17 families van verschillende etniciteiten. Tijdens de initiële analyse leek geen van de genen in deze regio een voor de hand liggende kandidaat voor de leidende rol in de ontwikkeling van hemofagocytaire lymfohistiocytose. Directe analyse van de perforinegensequentie, gelegen in de 10q21-regio, bij patiënten met 10q21-22-geassocieerde familiale hemofagocytaire lymfohistiocytose onthulde echter nonsense- en missense-mutaties in het tweede en derde exon van dit gen. De pathogene rol van perforinemutaties werd bevestigd door de afwezigheid van eiwitexpressie in cytotoxische cellen van patiënten met PRF1-HLH en een scherpe afname van hun cytotoxische activiteit. Er zijn ongeveer 20 verschillende perforinemutaties geïdentificeerd, waarvan de meeste geassocieerd zijn met het klassieke fenotype van hemofagocytaire lymfohistiocytose, maar er zijn meldingen van de ontwikkeling van PRFl-HLH op de leeftijd van 22 en 25 jaar, wat wijst op een breed spectrum aan klinische manifestaties van dit genetische defect. Het belang van het isoleren van deze mutatie hangt samen met de mogelijkheid om de ziekte uit te sluiten bij een potentiële verwante donor voor allogene beenmergtransplantatie (dergelijke tragische gevallen zijn beschreven), evenals met de mogelijkheid van prenatale diagnostiek. Volgens verschillende schattingen bedraagt de frequentie van perforinemutaties bij patiënten met hemofagocytaire lymfohistiocytose ongeveer 30%. In 2003, naast mutaties in de perforine 1 (PRF1)-genen, die een variant van hemofagocytaire lymfohistiocytose veroorzaken, genaamd FHL2. Feldmann J. et al. Mutaties in het gen Мunc13-4 (UNC13D) werden beschreven bij 10 patiënten met perforine-positieve FHL. Het bleek dat de 17q25-locus het Muncl3-4-eiwit bevat, een lid van de Мunc13-eiwitfamilie, en de deficiëntie hiervan leidt tot een verstoring van de exocytose ter hoogte van cytolytische granula. Hemofagocytaire lymfohistiocytose, een gevolg van deze mutatie, werd FHL3 genoemd. Ten slotte, vrij recent, naast deze mutaties,Geassocieerd met twee varianten van familiale hemofagocytaire lymfohistiocytose - FHL2 en FHL3, beschreven zur Stadt et al. een andere variant, verantwoordelijk voor nog een andere variant van de ziekte - FHL4. Feit is dat tijdens de analyse van homozygoten in een grote, nauw verwante Koerdische familie, vijf kinderen met hemofagocytaire lymfohistiocytose werden geïdentificeerd. De betrokken locus was 6q24, die werd gedefinieerd als een "nieuwe FHL-locus". Tijdens de screening van kandidaatgenen identificeerden de wetenschappers een homozygote deletie van 5 bp in het syntaxine 11-gen (STX11), en ze konden aantonen dat het syntaxine 11-eiwit afwezig was in de cellen van de mononucleaire fractie van patiënten met een homozygote deletie van 5 bp. Naast deze familie werden homozygote STX11-mutaties gevonden in vijf andere nauw verwante Turks-Koerdische families. Op grond van het feit dat de afgelopen jaren bij een aantal patiënten met hemofagocytaire lymfohistiocytose mutaties in de genen Мunc13-4 en STX11 zijn vastgesteld, suggereren de auteurs dat verstoringen in de endo- en giocytose, waarbij de overeenkomstige eiwitten betrokken zijn, van cruciaal belang zijn in de pathogenese van FHL3 en FHU.

Gezien de diversiteit aan genen en mutaties die betrokken zijn bij de pathogenese van primaire hemofagocytaire lymfohistiocytose, moet deze aandoening worden beschouwd als een genetisch heterogene ziekte waarbij een defect in verschillende genen, waarvan sommige reeds zijn geïdentificeerd, kan leiden tot de vorming van een vergelijkbaar klinisch fenotype. De meest heterogene klinische manifestaties van FHL2 zijn afhankelijk van de aard van de perforinegenmutaties. Homogener zijn FHL3, een gevolg van genmutaties in hMunc13-4, en FHL4, een gevolg van een tekort aan syntaxine-11. Mogelijk kan het ontcijferen van de moleculaire mechanismen van de ontwikkeling van primaire hemofagocytaire lymfohistiocytose helpen bij het begrijpen van de rol van erfelijke factoren bij de ontwikkeling van secundaire hemofagocytaire syndromen. In dit opzicht zijn wij van mening dat primaire, en met name familiaire, hemofagocytaire lymfohistiocytose, moet worden beschouwd als een prototype van lymfohistiocytaire ziekten.

Het centrale element in de pathogenese van hemofagocytaire lymfohistiocytose is de verstoring van de controle over de activering en proliferatie van T-lymfocyten en weefselmacrofagen. De fysiologische ontwikkeling van de immuunrespons op infectie, die in de meeste gevallen de ontwikkeling van klinisch manifeste hemofagocytaire lymfohistiocytose "triggert", beperkt de activering van immunocompetente cellen terwijl de infectieuze agens effectief wordt geëlimineerd. De moleculaire mechanismen van negatieve regulatie van de immuunrespons worden slechts gedeeltelijk begrepen en omvatten processen zoals activatie-geïnduceerde dood van effectorcellen, klonale anergie en de productie van immunosuppressieve mediatoren. Studies bij patiënten met primaire hemofagocytaire lymfohistiocytose wijzen op een belangrijke rol van cellulaire cytotoxiciteit bij de negatieve regulatie van de immuunrespons. Ongecontroleerde activering van T-lymfocyten leidt tot hyperproductie van een aantal cytokinen, voornamelijk Th1-cytokinen: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-α en, indirect, tot activering van macrofaagmonocyten en productie van pro-inflammatoire cytokinen IL-1a, IL-6, TNF-α. Lymfohistiocytaire infiltratie van organen en het systemische effect van hypercytokinemie leiden tot orgaanschade en karakteristieke klinische manifestaties van hemofagocytaire lymfohistiocytose. Hypercytokinemie verklaart manifestaties van hemofagocytaire lymfohistiocytose zoals koorts, hypofibrinogenemie, hypertriglyceridemie (remming van lipoproteïnelipase), hyperferritinemie, oedeemsyndroom en hemofagocytose. Hypocellulariteit van het beenmerg is tot op zekere hoogte waarschijnlijk ook geassocieerd met de werking van cytokinen.

Het onvermogen van NK-cellen om cytotoxische effectorfuncties uit te voeren is een universeel fenomeen bij primaire hemofagocytaire lymfohistiocytose en wordt bij sommige patiënten geassocieerd met een mutatie in het perforinegen, de belangrijkste component van cytotoxische granula van T- en NK-cellen. Bij secundaire hemofagocytaire syndromen kan ook een verminderde NK-celfunctie worden vastgesteld, maar dit defect wordt niet bij alle patiënten gedetecteerd en is bijna nooit volledig.

Hyperactivatie van T-lymfocyten is een obligatoire bevinding bij primaire hemofagocytaire lymfohistiocytose. Activatiemarkers zijn onder andere een toename van het gehalte aan geactiveerde (CD25+HLA-DR+CD69+) T-lymfocyten in het perifere bloed, een hoge concentratie oplosbare IL-2-receptoren en een aantal cytokinen in het serum.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]