Primaire hemochromatose: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Primaire hemochromatose is een aangeboren aandoening die gekenmerkt wordt door ernstige ijzerstapeling, die weefselschade veroorzaakt. De ziekte manifesteert zich klinisch pas nadat er orgaanschade is ontstaan, vaak onomkeerbaar. Symptomen zijn onder andere zwakte, hepatomegalie, een bronzen huidskleur, verlies van libido, artralgie, cirrose, diabetes en cardiomyopathie. De diagnose wordt gesteld op basis van serumijzergehaltes en genetisch onderzoek. De behandeling bestaat uit een reeks aderlatingen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

De ziekte is autosomaal recessief, de frequentie in Noord-Europa van de homozygote vorm is 1:200 en de heterozygote vorm is 1:8. De ziekte is zeldzaam in Azië en Afrika. Patiënten met klinische hemochromatose zijn in 83% van de gevallen homozygoot.

De ziekte manifesteert zich meestal pas op middelbare leeftijd. Bij 80-90% van de mensen is de totale ijzervoorraad tegen de tijd dat de symptomen zich openbaren, groter dan 10%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Oorzaken primaire hemochromatose

Vrijwel alle primaire hemochromatosen worden veroorzaakt door een mutatie in het HFE-gen. Primaire hemochromatosen die niet met HFE geassocieerd zijn, zijn zeldzaam en omvatten ferroportineziekte, juveniele hemochromatose en de zeer zeldzame neonatale hemochromatose, hypotransferrinemie en aceruloplasminemie. De klinische gevolgen van ijzerstapeling zijn bij alle aandoeningen vergelijkbaar.

Meer dan 80% van de HFE-gerelateerde hemochromatose wordt veroorzaakt door de homozygote C282Y-mutatie of de gecombineerde heterozygote C282Y/H63D-mutatie. IJzerstapeling wordt veroorzaakt door een verhoogde ijzeropname vanuit het maag-darmkanaal. Hepcidine, een recent geïdentificeerd peptide dat door de lever wordt gesynthetiseerd, reguleert het ijzeropnamemechanisme. Hepcidine met een normaal HFE-gen voorkomt overmatige opname en ophoping van ijzer bij gezonde personen.

Het totale ijzergehalte in het lichaam bij deze aandoening kan oplopen tot 50 g, vergeleken met het normale niveau van ongeveer 2,5 g bij vrouwen en 3,5 g bij mannen. IJzerafzetting in organen katalyseert de vorming van vrije, reactieve hydroxylradicalen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Symptomen primaire hemochromatose

Omdat ijzer zich in veel organen en weefsels ophoopt, kunnen de symptomen multi-orgaan- of systemisch van aard zijn. Bij vrouwen ontwikkelen zwakte en systemische symptomen zich al vroeg; bij mannen zijn cirrose of diabetes veelvoorkomende eerste verschijnselen van hemochromatose. Hypogonadisme komt voor bij beide geslachten en kan verschillende verschijnselen veroorzaken. Leverziekte is de meest voorkomende complicatie en ontwikkelt zich meestal tot cirrose. In 20-30% van de gevallen ontwikkelt het zich tot hepatocellulair carcinoom. Hartfalen ontwikkelt zich bij 10-15% van de onbehandelde patiënten, ernstige huidpigmentatie bij 90%, diabetes en de mogelijke complicaties ervan (nefropathie, retinopathie, neuropathie) bij 65% en artropathie bij 25-50%.

Juveniele hemochromatose

Een zeldzame autosomaal recessieve aandoening, veroorzaakt door een mutatie in het HJV-gen die de transcriptie van het hemojuveline-eiwit verstoort. De aandoening komt voornamelijk voor bij adolescenten. De ferritinespiegels zijn hoger dan 1000 en de transferrinesaturatie is hoger dan 90%. Symptomen en tekenen zijn onder andere progressieve hepatomegalie en hypogonadotroop hypogonadisme.

Diagnostics primaire hemochromatose

Hemochromatose wordt vermoed bij typische symptomen, met name bij onverklaarbare leverfunctiestoornissen, en bij patiënten met een familiegeschiedenis. Omdat symptomen zich pas ontwikkelen na weefselschade, is de diagnose wenselijk vóórdat symptomen zich openbaren (wat vaak moeilijk is). Bij verdenking op hemochromatose worden serumijzer, serumtransferrinesaturatie en serumferritine bepaald en worden genstudies uitgevoerd.

Serumijzer is verhoogd (> 300 mg/dl). Serumtransferrinesaturatie is meestal > 50% en vaak > 90%. Serumferritine is verhoogd. Genetisch onderzoek is de definitieve diagnostische test. Andere mechanismen van ijzerstapeling, zoals congenitale hemolyse (bijv. sikkelcelziekte, thalassemie), moeten worden uitgesloten. De ijzerstatus in de lever kan worden gemeten met behulp van MRI met hoge intensiteit. Omdat de ontwikkeling van cirrose de prognose verslechtert, wordt een leverbiopsie aanbevolen bij patiënten met onverklaarbaar hoog serumferritine (bijv. > 1000), rekening houdend met de leeftijd waarop ferritine kan stijgen en verhoogde leverenzymen die ferritine kunnen verlagen. De ijzerstatus in de lever kan de ijzerafzetting in weefsel bevestigen. Eerstegraadsverwanten van patiënten met primaire hemochromatose moeten worden onderzocht. In meer dan 95% van de gevallen worden C282Y en H63D bepaald.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Behandeling primaire hemochromatose

Flebotomie is in de meeste gevallen een eenvoudige methode om overtollig ijzer te verwijderen, waardoor de overleving wordt verlengd, maar de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom niet wordt voorkomen. Zodra de diagnose is gesteld, wordt wekelijks ongeveer 500 ml bloed (ongeveer 250 mg ijzer) toegediend totdat de ijzerspiegel in het serum is genormaliseerd en de transferrinesaturatie lager is dan 50%. Wekelijkse aderlating kan gedurende meerdere jaren noodzakelijk zijn. Zodra de ijzerspiegel is genormaliseerd, worden verdere aderlatingen uitgevoerd om de transferrinesaturatie onder de 30% te houden. Behandeling van diabetes, hartproblemen, erectiestoornissen en andere secundaire manifestaties is geïndiceerd.