Sikkelcelanemie: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Sikkelcelanemie (hemoglobinopathie) is een chronische hemolytische anemie die voornamelijk voorkomt bij zwarte Amerikanen en Afrikanen, en wordt veroorzaakt door homozygote overerving van HbS. Sikkelvormige rode bloedcellen blokkeren haarvaten, wat leidt tot orgaanischemie. Periodiek ontwikkelen zich crises, gepaard gaande met pijn. Infectieuze complicaties, beenmergaplasie en pulmonale complicaties (acuut respiratoir syndroom) kunnen zich acuut ontwikkelen en fataal aflopen. Normocytaire hemolytische anemie is de meest voorkomende. De diagnose vereist hemoglobine-elektroforese en het aantonen van de sikkelvorm van rode bloedcellen in een ongekleurde druppel bloed. Crisistherapie bestaat uit het voorschrijven van pijnstillers en ondersteunende therapie. Soms is transfusietherapie vereist. Vaccinatie tegen bacteriële infecties, profylactische toediening van antibiotica en intensieve behandeling van infectieuze complicaties verlengen de overleving van patiënten. Hydroxyurea vermindert de incidentie van crises.

Bij homozygoten (ongeveer 0,3% van de negroïde mensen) komt de ziekte voor in de vorm van ernstige hemolytische anemie; bij de heterozygote vorm (van 8 tot 13% van de negroïde mensen) manifesteert de anemie zich niet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenese

In hemoglobine S is glutaminezuur op de 6e positie van de bètaketen vervangen door valine. De oplosbaarheid van zuurstofarm hemoglobine S is aanzienlijk lager dan die van zuurstofarm hemoglobine A, wat leidt tot de vorming van een halfvaste gel en sikkelvormige deformatie van erytrocyten onder omstandigheden van lage pO2 _. Gedeformeerde, inelastische erytrocyten hechten zich aan het vasculaire endotheel en verstoppen kleine arteriolen en capillairen, wat leidt tot ischemie. Veneuze aggregaten van erytrocyten predisponeren tot de ontwikkeling van trombose. Omdat sikkelvormige erytrocyten een verhoogde fragiliteit hebben, leidt mechanisch trauma aan bloedvaten tot hemolyse. Chronische compensatoire hyperplasie van het beenmerg veroorzaakt botdeformatie.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomen sikkelcelanemie

Acute exacerbaties (crises) komen periodiek voor, vaak zonder duidelijke oorzaak. In sommige gevallen dragen een verhoogde lichaamstemperatuur, een virale infectie of lokaal trauma bij aan de exacerbatie van de ziekte. De meest voorkomende vorm van exacerbatie is een pijncrisis veroorzaakt door ischemie en een botinfarct, maar kan ook voorkomen in de milt, longen en nieren. Een aplastische crisis treedt op bij een trage erytropoëse van het beenmerg tijdens een acute infectie (met name een virale infectie), waarbij acute erytroblastopenie kan optreden.

De meeste symptomen treden op bij homozygoten en zijn het gevolg van bloedarmoede en vasculaire occlusie, wat leidt tot weefselischemie en infarct. De bloedarmoede is meestal ernstig, maar varieert sterk per patiënt. Lichte geelzucht en bleekheid zijn kenmerkend.

Patiënten kunnen zwak ontwikkeld zijn en hebben vaak een relatief korte romp met lange ledematen en een "torenvormige" schedel. Hepatosplenomegalie komt typisch voor bij kinderen, maar door frequente infarcten en daaropvolgende fibrotische veranderingen (autosplenectomie) is de milt bij volwassenen meestal erg klein. Cardiomegalie en systolische ejectieruis komen vaak voor, evenals galstenen en chronische beenulcera.

Pijncrises veroorzaken hevige pijn in de buisvormige botten (bijv. scheenbeen), armen, handen, voeten (hand-voetsyndroom) en gewrichten. Meestal treedt hemartrose en necrose van de heupkop op. Ernstige buikpijn kan zich ontwikkelen met of zonder misselijkheid en gaat, indien veroorzaakt door sikkelcellen, meestal gepaard met rug- of gewrichtspijn. Bij kinderen kan bloedarmoede verergeren als gevolg van acute vernietiging van sikkelcellen in de milt.

Acuut "thoracaal" syndroom, veroorzaakt door microvasculaire occlusie, is de belangrijkste doodsoorzaak en treedt op bij 10% van de patiënten. Het syndroom kan op elke leeftijd voorkomen, maar is het meest typerend voor kinderen. Het wordt gekenmerkt door plotselinge koorts, pijn op de borst en het verschijnen van longinfiltraten. Infiltraten verschijnen in de onderste longkwab, in 1/3 van de gevallen aan beide zijden, en kunnen gepaard gaan met pleurale effusie. Vervolgens kunnen bacteriële pneumonie en snel ontwikkelende hypoxemie ontstaan. Herhaalde episodes kunnen predisponeren tot de ontwikkeling van chronische pulmonale hypertensie.

Priapisme is een ernstige complicatie die erectiestoornissen kan veroorzaken en vaker voorkomt bij jonge mannen. Het kan leiden tot ischemische beroertes en schade aan de bloedvaten in het centrale zenuwstelsel.

Bij de heterozygote vorm (HbAS) ontwikkelen zich geen hemolyse, pijncrises of trombotische complicaties, met uitzondering van mogelijke hypoxische aandoeningen (bijvoorbeeld bij bergbeklimmen). Rabdomyolyse en plotseling overlijden kunnen optreden tijdens periodes van intense fysieke inspanning. Verminderd vermogen om urine te concentreren (hyposthenurie) is een typische complicatie. Unilaterale hematurie (van onbekende oorsprong en meestal afkomstig van de linkernier) kan bij de helft van de patiënten voorkomen. Papillaire necrose van de nieren wordt soms gediagnosticeerd, maar dit is meer kenmerkend voor homozygoten.

Complicaties en gevolgen

Late complicaties zijn onder meer groei- en ontwikkelingsachterstanden. Er is ook een verhoogde vatbaarheid voor infecties, met name pneumokokken- en Salmonella-infecties (waaronder Salmonella-osteomyelitis). Deze infecties komen vooral veel voor in de vroege kinderjaren en kunnen fataal zijn. Andere complicaties zijn avasculaire necrose van de heupkop, verminderde concentratiefunctie van de nieren, nierfalen en longfibrose.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostics sikkelcelanemie

Patiënten met een familiegeschiedenis maar zonder aanwijzingen voor ziekte worden gescreend met een snelle buistest, die afhankelijk is van de verschillende oplosbaarheid van HbS.

Patiënten met symptomen of tekenen van de ziekte of de complicaties ervan (bijv. groeiachterstand, acute onverklaarbare botpijn, aseptische necrose van de femurkop) en negroïde personen met normocytaire anemie (vooral als er hemolyse aanwezig is) vereisen laboratoriumtests voor hemolytische anemie, hemoglobine-elektroforese en onderzoek van rode bloedcellen op sikkelvorming. Het aantal rode bloedcellen is gewoonlijk ongeveer 2-3 miljoen/μl met een proportionele afname van hemoglobine; normocyten worden gewoonlijk gedetecteerd (terwijl microcyten wijzen op de aanwezigheid van a-thalassemie). Kernhoudende rode bloedcellen worden vaak in het bloed gedetecteerd, reticulocytose > 10%. Het aantal witte bloedcellen is verhoogd, vaak met een linksverschuiving tijdens een crisis of bacteriële infectie. Het aantal bloedplaatjes is gewoonlijk verhoogd. Serumbilirubine is ook vaak hoger dan normaal (bijv. 34-68 μmol/l) en de urine bevat urobilinogeen. Gedroogde, gekleurde uitstrijkjes kunnen slechts een klein aantal sikkelvormige rode bloedcellen bevatten (halvemaanvormig met langwerpige of puntige uiteinden). Het pathognomonische criterium voor alle S-hemoglobinopathieën is sikkelvorming in een ongekleurde bloeddruppel, die beschermd is tegen uitdroging of behandeld is met een conserveermiddel (bijv. natriummetabisulfiet). Sikkelvorming kan ook worden veroorzaakt door een daling van de zuurstofspanning _. Dergelijke omstandigheden zorgen ervoor dat de bloeddruppel wordt afgedicht onder een dekglas met oliegel.

Beenmergonderzoek, indien nodig voor differentiële diagnose met andere anemieën, toont hyperplasie aan met een overwicht van normoblasten tijdens crises of ernstige infecties; aplasie kan worden vastgesteld. De bezinkingssnelheid (ESR), gemeten om andere ziekten uit te sluiten (bijvoorbeeld juveniele reumatoïde artritis met pijn in handen en voeten), is laag. Een toevallige bevinding op botröntgenfoto's kan de detectie zijn van verwijde diplopische ruimten in de schedelbeenderen met een "zonnestraal"-structuur. In tubulaire botten worden vaak corticale verdunning, ongelijkmatige dichtheid en nieuwe botvorming in het medullaire kanaal gedetecteerd.

De homozygote vorm wordt onderscheiden van andere hemoglobinopathieën met sikkelcelziekte door de detectie van alleen HbS met variabele hoeveelheden HbF bij elektroforese. De heterozygote vorm wordt bepaald door de detectie van meer HbA dan HbS bij elektroforese. HbS moet worden onderscheiden van andere hemoglobines met een vergelijkbaar elektroforetisch patroon door de pathognomonische erytrocytmorfologie te identificeren. De diagnose is belangrijk voor vervolgonderzoek. De gevoeligheid van prenatale diagnostiek kan aanzienlijk worden verbeterd door middel van PCR-technologie.

Bij patiënten met sikkelcelziekte tijdens een exacerbatie met pijn, koorts en tekenen van infectie, dient een aplastische crisis overwogen te worden en dienen hemoglobine- en reticulocytentellingen uitgevoerd te worden. Bij patiënten met pijn op de borst en ademhalingsmoeilijkheden dienen acuut thoracaal syndroom en longembolie overwogen te worden; thoraxfoto's en arteriële oxygenatie dienen uitgevoerd te worden. Hypoxemie of infiltraten op een thoraxfoto wijzen op acuut "thoracaal" syndroom of pneumonie. Hypoxemie zonder longinfiltraten dient aanleiding te geven tot de overweging van longembolie. Bij patiënten met koorts, infectie of acuut thoracaal syndroom dienen kweken en andere relevante diagnostische tests uitgevoerd te worden. Onverklaarde hematurie, zelfs bij patiënten zonder verdenking op sikkelcelziekte, dient overwogen te worden voor sikkelcelziekte.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Behandeling sikkelcelanemie

Er zijn geen effectieve medicijnen voor de behandeling van sikkelcelanemie en splenectomie is eveneens ineffectief. Symptomatische therapie wordt gebruikt bij complicaties. Tijdens crises worden pijnstillers voorgeschreven, mogelijk opioïden. Continue intraveneuze morfine is een effectieve en veilige methode; meperidine dient echter te worden vermeden. Hoewel uitdroging bijdraagt aan de ontwikkeling van de ziekte en een crisis kan veroorzaken, is de effectiviteit van hyperhydratie eveneens onduidelijk. Het handhaven van een normaal intravasculair volume is echter de hoeksteen van de behandeling. Tijdens crises kunnen pijn en koorts tot 5 dagen aanhouden.

Indicaties voor ziekenhuisopname zijn een vermoeden van een ernstige (inclusief systemische) infectie, een aplastische crisis, een acuut "thoracaal" syndroom, aanhoudende pijn of de noodzaak van bloedtransfusies. Patiënten met een vermoeden van een ernstige bacteriële infectie of een acuut "thoracaal" syndroom dienen onmiddellijk breedspectrumantibiotica te krijgen.

Bij sikkelcelanemie is transfusietherapie geïndiceerd, maar in de meeste gevallen is de effectiviteit ervan laag. Langdurige transfusietherapie wordt echter gebruikt om recidiverende cerebrale trombose te voorkomen, vooral bij kinderen jonger dan 18 jaar. Transfusies zijn ook geïndiceerd bij een hemoglobinegehalte van minder dan 50 g/l. Speciale indicaties zijn onder meer de noodzaak om het bloedvolume te herstellen (bijv. acute miltsequestratie), aplastische crises, cardiopulmonaal syndroom (bijv. hartminuutvolumefalen, hypoxie met een PO2 _< 65 mmHg), vóór een operatie, priapisme, levensbedreigende aandoeningen die kunnen worden verbeterd door de weefseloxygenatie te verhogen (bijv. sepsis, ernstige infecties, acuut thoracaal syndroom, beroerte, acute orgaanischemie). Transfusietherapie is niet effectief bij ongecompliceerde pijncrises, maar kan de cyclus onderbreken als een pijncrises op handen is. Transfusies kunnen geïndiceerd zijn tijdens de zwangerschap.

Gedeeltelijke vervangingstransfusies hebben meestal de voorkeur boven conventionele transfusies wanneer langdurige, meervoudige transfusies nodig zijn. Gedeeltelijke vervangingstransfusies minimaliseren ijzerstapeling of een verhoogde bloedviscositeit. Bij volwassenen worden ze als volgt uitgevoerd: exfoliatie van 500 ml door middel van aderlating, infusie van 300 ml fysiologische zoutoplossing, exfoliatie van nog eens 500 ml door middel van aderlating en infusie van 4 tot 5 eenheden erytrocytenconcentraat. De hematocriet moet onder de 46% en de HbS onder de 60% worden gehouden.

Voor een langdurige behandeling zijn vaccinatie tegen pneumokokken-, Haemophilus influenzae- en meningokokkeninfecties nodig. Daarnaast moeten ernstige bacteriële infecties vroegtijdig worden gediagnosticeerd en behandeld. Ook moeten profylactische antibiotica worden toegediend, waaronder een langdurige profylaxe met orale penicilline van 4 maanden tot 6 jaar. Dit verlaagt de sterfte, vooral in de kindertijd.

Foliumzuur 1 mg/dag oraal wordt vaak voorgeschreven. Hydroxyurea verhoogt de foetale hemoglobinespiegel en vermindert daardoor sikkelvorming, vermindert de incidentie van pijncrises (met 50%) en vermindert de incidentie van acuut "thoracaal" syndroom en de noodzaak van transfusies. De dosis hydroxyurea varieert en wordt aangepast om de HbF-spiegel te verhogen. Hydroxyurea kan effectiever zijn in combinatie met erytropoëtine (bijv. 40.000-60.000 E per week).

Stamceltransplantatie kan een klein aantal patiënten genezen, maar het sterftecijfer van deze behandelmethode is 5-10%, waardoor deze methode nog niet breed wordt toegepast. Gentherapie biedt wellicht goede vooruitzichten.

Prognose

De gemiddelde levensverwachting van homozygote patiënten is consistent hoger dan 50 jaar. De meest voorkomende doodsoorzaken zijn acuut "thoracaal" syndroom, bijkomende infecties, longembolie, infarcten van vitale organen en nierfalen.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]