Trombotische microangiopathie: oorzaken en pathogenese

De oorzaken van trombotische microangiopathie zijn divers. Toewijzen infectueuze vormen van hemolytisch-uremisch syndroom en niet geassocieerd met infectie, sporadische. De meeste gevallen van besmettelijke hemolytisch-uremisch syndroom (90% bij kinderen en 50% bij volwassenen) is een intestinale Prodromou - typisch geassocieerd met diarree of postdiareyny hemolytisch uremisch syndroom. De meest voorkomende verwekker bij deze vorm van hemolytisch-uremisch syndroom is E. coli, produceren verotoxineproducerende (bekend als stilstaand en shiga-achtige toxine om de structurele en functionele overeenkomsten met een toxine Shigella dysenteriae type I veroorzaakt ook hemolytisch uremisch syndroom). Bijna 90% van de patiënten met diarree + hemolytisch uremisch syndroom in economisch ontwikkelde landen die E. Coli serotype 0157: H echter nog steeds bekend ten minste 10 serotypen van het pathogeen geassocieerd met de ontwikkeling van trombotische microangiopathie. In ontwikkelingslanden, samen met de E. Coli pathogeen is vaak van Shigella dysenteriae I van het type.

Post-diarree hemolytisch-uremisch syndroom is de meest voorkomende oorzaak van acuut nierfalen bij kinderen. De incidentie van diarree + hemolytisch-uremisch syndroom is een gemiddelde van 1,5-2,1 gevallen per 100 000 kinderen per jaar met een maximale frequentie bij kinderen jonger dan 5 jaar (6/100 000 per jaar). Bij volwassenen in de leeftijd van 20-49 jaar wordt de incidentie teruggebracht tot 1 / 100.000 en bereikt deze een minimum van 0,5 / 100.000 bij personen ouder dan 50 jaar. Postdiarrheal hemolytisch-uremisch syndroom is wijdverspreid over de hele wereld, soms zijn de uitbraken ervan epidemisch en registreren ze zich het vaakst in kinderinrichtingen en verpleeghuizen. Morbiditeit wordt gekenmerkt door seizoensfluctuaties, de piekdalingen in de zomermaanden. Het natuurlijke reservoir van pathogenen van diarree + hemolytisch-uremisch syndroom is vee. Bacteriële besmetting van voedingsmiddelen, met name vlees en melk, evenals water, kan leiden tot de ontwikkeling van hemorragische colitis, die gecompliceerd wordt door hemolytisch-uremisch syndroom in 5-10% van de gevallen. De meest voorkomende gevallen zijn kinderen van 9 maanden tot 4 jaar, met gelijke waarschijnlijkheid jongens en meisjes.

10% van het hemolytisch-uremisch syndroom bij kinderen en meer dan 50% bij volwassenen treedt diarree zonder prodromale (het zogenoemde atypische, niet geassocieerd met diarree, D-HUS). Hoewel het besmettingsgevaar kunnen worden (ontwikkelend na het ondergaan van virale infecties, infecties veroorzaakt door pneumokokken, produceren neuraminidase, AIDS), gewoonlijk deze vorm van hemolytisch-uremisch syndroom niet geassocieerd met infectie in sommige gevallen. De meeste gevallen van D-HUS zijn idiopathisch, sommige zijn erfelijk.

Trombotische trombocytopenische purpura komt veel minder vaak voor dan hemolytisch-uremisch syndroom (0,1-0,37 per 100 000), voornamelijk bij volwassen vrouwen. De piekincidentie valt op het 3-4de decennium van het leven. Trombotische trombocytopenische purpura kan de novo ontwikkelen , zonder eerdere factoren (idiopathische of klassieke trombotische trombocytopenische purpura), maar er is ook een familievorm van de ziekte. Bij de meeste patiënten met deze vorm wordt de ziekte chronisch recidiverend, met frequente exacerbaties.

Samen met hemolytisch-uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura emitteren secundaire vormen van trombotische microangiopathie. Symptoom, vergelijkbaar in morfologie en klinische kenmerken met HUS / TTP, kan ontwikkelen bij vrouwen tijdens de zwangerschap en na de bevalling, maligne hypertensie en systemische ziekten - systemische lupus erythematosus en systemische sclerose, AIDS. Aan het eind van de twintigste eeuw ook het uiterlijk werd geassocieerd met antifosfolipidensyndroom. Ontwikkeling kan trombotische microangiopathie bij patiënten met maligne tumoren (in 50% van de gevallen waarbij onthullen metastatische adenocarcinoom van de maag, althans - colonkanker, borstkanker, kleincellige longkanker), bij ontvangers van beenmerg transplantaties, hart, lever en nieren. Onlangs, steeds vaker te beschrijven trombotische microangiopathie bij de toepassing van drugs, is de lijst voortdurend uitgebreid. Meestal de ontwikkeling van HUS / TTP resultaten orale anticonceptiva, geneesmiddelen tegen kanker (mitomycine, bleomycine, cisplatine), calcineurine-inhibitoren (cyclosporine, tacrolimus), ticlopidine, clopidogrel, interferon alfa, chinine.

Pathogenese van trombotische microangiopathie

Trombotische microangiopathie is een aandoening die veel voorkomt bij verschillende ziekten met verschillende pathogenetische mechanismen. Ongeacht of trombotische microangiopathie primair of secundair ontstaat, de centrale schakel in de pathogenese is de schade aan het vasculaire endotheel in de doelorganen, voornamelijk in de nieren. Triggermechanismen van activering van endotheelcellen zijn verschillend: bacteriële exo- en endotoxinen in typische vormen van hemolytisch-uremisch syndroom, het effect van antilichamen of immuuncomplexen bij systemische ziekten, geneesmiddelen.

De best bestudeerde pathogenese van het post-diarree hemolytisch-uremisch syndroom. In deze vorm van de ziekte, de verwekker van die in de meeste gevallen is het E. Coli serotype 0157: H7, microvaatje endotheliale schade in de nier induceert verotoxine. Verotoxine omvat subeenheid A met een cytotoxisch effect en 5 subunits B, die binden aan specifieke receptoren glycolipide van het celmembraan, waardoor de penetratie in de cel A. Na subeenheid een subeenheid internalisatie eiwitsynthese remt, wat leidt tot celdood. Receptoren voor verotoxine worden bepaald op membranen van het endotheel van microvaatjes, inclusief capillaire capillairen, voornamelijk in de kindertijd. Met de leeftijd neemt het aantal af, wat de primaire incidentie van hemolytisch-uremisch syndroom bij kinderen verklaart. Wanneer ingenomen met besmet voedsel of water verotoksinprodutsiruyuschie stammen van E. Coli binden aan specifieke receptoren op de mucosa van de dikke darm, produceren exo- en endotoxinen, vermenigvuldigen en schade en celdood veroorzaken, wat leidt tot de ontwikkeling van colitis, vaak hemorragische. Krijgen in de systemische circulatie, waardoor verotoxineproducerende orgaanschade, gemanifesteerd in de meeste gevallen de klinische symptomen van hemolytisch-uremisch syndroom, althans - trombotische trombocytopenische purpura.

Bacterieel lipopolysaccharide (endotoxine) kunnen synergistisch met verotoxine verergering van de beschadigingen endotheliale cellen door de inductie van lokale synthese van pro-inflammatoire cytokines - tumor necrose factor a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Op zijn beurt, de stijging van de TNF-alfa-productie verhoogt endotheliale schade stimuleert de activatie van neutrofielen in het beschadigde deel van het vat, gevolgd door het vrijkomen van toxische mediatoren op de vaatwand. Synergistische effect van verotoxine en bacterieel endotoxine tegen renale lokale versterking TNF synthese zoals aangetoond in een proef gedeeltelijk verklaart de ernst van nierziekte in een typisch hemolytisch-uremisch syndroom.

Een sleutelelement in de pathogenese van trombotische trombocytopenische purpura nu efficiënter dan conventionele beschouwen de aanwezigheid in het bloed van super multimeren van von Willebrand factor (f. V.), wat een enorme afgifte van endotheelcellen in trombotische microangiopathie wordt beschouwd als een belangrijk mechanisme voor de toegenomen bloedplaatjesaggregatie, omdat deze extra grote multimeren binden receptoren op het bloedplaatjesmembraan, hetgeen leidt tot een snelle vorming thrombus in de microvasculatuur. Extra grote multimeren f. B. Bepaald in de circulatie van patiënten met trombotische trombocytopenische purpura en verdwijnen na herstel is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat hun overmatige hoeveelheid tijdens de acute ziekte van de capaciteit van proteolyse overschrijdt. Persistence mega multimeren f. B. Bij trombotische trombocytopenische purpura geassocieerd met een tekort aan proteasen hen klieven. De familiegevallen deze ziekte is een erfelijke afwijking en permanent met verworven trombotische trombocytopenische purpura vormen - transient door de aanwezigheid van remmende antilichamen.

Het gevolg van een endotheliale laesie, ongeacht de oorzaak, is het verlies van natuurlijke trombose, die een verscheidenheid van biologisch actieve stoffen die intacte endotheelcellen (trombomoduline, weefselplasminogeenactivator, prostacycline, stikstofoxide) ondersteunt. Hun werking voorkomt de aggregatie van bloedplaatjes en de vorming van stolsels van fibrine. Geactiveerd endotheel daarentegen produceert neurotransmitters die procoagulerende werking en proagregantnym gemarkeerd: von Willebrand factor, plasminogeen activator inhibitor, weefselfactor. Als reactie op schade aan het vasculaire endotheel met trombotische microangiopathie, naast de overmatige afgifte van f. B., er is een afname in de productie van prostacycline en stikstofmonoxide, die krachtige antibloedplaatjesaggregatiemiddelen zijn, die ook bijdragen aan de vorming van trombus. Verdere versterking van de functie van de bloedplaatjes in de pathogenese van trombotische microangiopathie belangrijke schakel heeft schending plasma coagulatie en fibrinolyse. Dit leidt tot toename van de expressie op het oppervlak van endotheliale cellen weefselfactor, gevolgd door lokale activatie van coagulatie optreedt op plaatsen van endotheliale schade met verbeterde vorming en afzetting van fibrine. Fibrinevorming wordt ook vergemakkelijkt door verminderde productie van een weefselfactorremmer, het endogene anticoagulerende eiwit dat behoort tot de familie van serineproteasen. Bovendien wordt trombotische microangiopathie gekenmerkt door lokale remming van fibrinolyse in gebieden microvasculaire schade door amplificatieproducten van plasminogeen activator inhibitor. Aldus vasculaire endotheliale laesie met trombotische microangiopathie leidt tot een uitgesproken onevenwicht tussen anti- en pro-coagulant mechanismen prevalentie van deze laatste, dat de versterkte eindigt thrombus in de microvasculatuur van verschillende organen, maar vooral nieren en CNS.

De pathogenese van D-HUS is minder goed begrepen. De meeste gevallen zijn geassocieerd met blootstelling aan geneesmiddelen of andere factoren die leiden tot endotheliale schade of verhoogde microvasculaire trombose. In familievormen van de ziekte wordt een laag niveau van de complementaire C3-component in het bloedplasma gedetecteerd, hetgeen een gevolg is van de deficiëntie van de H-eiwitfactor die de alternatieve manier van complementactivering reguleert. De oorzaak van dit defect zijn talrijke mutaties in het gen van factor H. Als een resultaat van verlies van het regulerende effect van factor H, vindt constante complementactivering plaats die leidt tot schade aan het endotheel en de microthrombogenese.

De belangrijkste symptomen van HUS / TTP: trombocytopenie, hemolytische anemie, nierfalen - zijn direct gerelateerd aan intrasofaryngeale trombose. Trombocytopenie een gevolg van activering met daaropvolgende consumptie van bloedplaatjes in vasculair endotheel van de beschadigde delen, hemolytische anemie - erytrocyt schade bij contact met trombi vullen van de microvasculatuur. Verminderde nierfunctie is geassocieerd met hun ischemische laesie, als gevolg van een afname in perfusie als gevolg van trombotische occlusie van de intrarenale bloedvaten.

Pathomorfologie van trombotische microangiopathie

Ongeacht de oorzaak en onderliggende pathogenetische mechanismen, is het morfologische patroon voor alle vormen van trombotische microangiopathie hetzelfde. Renale vasculaire pathologie kenmerkend trombotische microangiopathie, gekenmerkt door schade aan het endothelium en vasculaire trombose klein kaliber arteriolen primaire laesie en glomerulaire ischemie. De belangrijkste morfologische karakteristieken trombotische microangiopathie zwelling van endotheelcellen met hun onthechting van de basaalmembraan, uitbreiden subendothele ruimte uit de accumulatie van nieuw gevormde membraan materiaal. Trombotische microangiopathie is een speciaal type van vasculaire laesies, waarbij trombose en necrose van de renale arteriën en arteriolen niet voorzien zijn van cellulaire infiltratie van de vaatwand.

Het histologische beeld van het hemolytisch-uremisch syndroom hangt af van de vorm en de leeftijd van de patiënten. Er zijn 2 hoofdtypen pathologie die kunnen worden gekruist. D + HUS bij kinderen jonger dan 2 jaar wordt voornamelijk gekenmerkt door glomerulaire laesies. In de vroege fase van de ziekte overheersen trombi in de glomerulaire haarvaten zonder of met minimale schade aan de arteriolen. Na een paar maanden, in de meeste glomeruli, verdwijnen de veranderingen praktisch, maar sommige van de glomeruli worden sclerosed. In de klinisch meest ernstige gevallen wordt focale corticale necrose opgemerkt. Diffuse corticale necrose, beschreven in 1955 door S. Gasser, is nu uiterst zeldzaam.

Bij oudere kinderen, volwassenen en atypisch hemolytisch-uremisch syndroom ontwikkelt voornamelijk typt arteriolaire letsels met de meest voorkomende plaats van microangiopathic proces in afferente arteriolen. In acute laesies gekenmerkt arteriolen zwelling en proliferatie miointimalnyh cellen, wat leidt tot een vernauwing of uitwissen van het lumen. Segmentale necrose van de vaatwand of trombose van arteriolen met afzetting op plaatsen van fibrineschade is mogelijk. Chronisch proces gekenmerkt door de opeenhoping in de vaatwand van collageenvezels en uitrekken miointimalnyh hyperplasie verkrijgen oorspronkelijke concentrische opstelling lijkt "onion-peel", die fibrotische occlusie van het vat lumen veroorzaakt. Deze veranderingen leiden tot secundaire ischemie glomerulaire ineenstorting van glomerulaire capillairlussen geopenbaard terugtrekking, verdikking en rimpelen van de capillaire wanden. Met volledige vernietiging van het arteriolaire lumen, ontwikkelt glomerulaire necrose zich. Ernstige ischemische schade aan de glomeruli kan leiden tot focale corticale necrose. Morfologische tekenen van glomerulaire ischemie, meestal gecombineerd bij patiënten met atypisch hemolytisch-uremisch syndroom trombose glomerulaire capillairen. In het arteriële type laesie ontwikkelen zich ook veranderingen in de arteriële en interlobaire aderen.

Trombotische trombocytopenische purpura wordt gekenmerkt door de nederlaag van het microcirculatiebed van niet alleen de nieren, maar ook de hersenen, het hart, de alvleesklier en de bijnieren. Morfologische veranderingen in de nieren met trombotische trombocytopenische purpura komen overeen met die in het arteriolaire type laesies binnen het hemolytisch-uremisch syndroom.

In alle vormen van trombotische microangiopathie, glomerulaire laesie focale aard, derhalve doorgaans slechts bepaalde segmenten van de glomeruli beïnvloedt. Belangrijke kenmerken van trombotische microangiopathie zijn Turbofan verdikking en glomerulaire basale membranen die kan simuleren schilderen mesangiocapillaire glomerulonefritis. Mezangiolizis en aneurysmatische verwijding van haarvaten en arteriolen van glomeruli opgemerkt nierbiopten van het kleine aantal patiënten met trombotische microangiopathie. Immunohistochemisch onderzoek voor allerlei trombotische microangiopathie identificeert fibrine-afzettingen in de haarvaten en arteriolen van glomeruli, met trombotische trombocytopenische purpura IgG afzettingen kunnen worden gedetecteerd, wanneer hemolytisch-uremisch syndroom - IgM en C3 langs de capillaire wand. Na het ondergaan van acute vormen van trombotische microangiopathie kan focale segmentale glomerulosclerose, die gewoonlijk wordt waargenomen bij patiënten met lang aanhoudende hypertensie ontwikkelen.

Classificatie van trombotische microangiopathieën

I. Primaire vormen:

• Hemolytisch-uremisch syndroom
  • typisch
  • Atipichnыy
  • erfelijk
• Trombotische trombocytopenische purpura
  • acuut
  • Chronisch recidiverend
  • erfelijk

II. Secundaire vormen geassocieerd met: zwangerschap en bevalling (pre-eclampsie-eclampsie, HELLP-syndroom)

• kwaadaardige hypertensie
• systemische ziekten (systemische lupus erythematosus, systemische sclerodermie)
• antifosfolipidensyndroom
• kwaadaardige tumoren
• orgaan- en weefseltransplantatie
• HIV-infectie
• medicamenteuze therapie
• andere ziekten en aandoeningen (pancreatitis, glomerulonefritis,
• aortocoronaire bypass, kunstmatige hartkleppen)

[1], [2], [3], [4]