Trombotische microangiopathie - Oorzaken en pathogenese

De oorzaken van trombotische microangiopathie zijn divers. Er bestaan infectieuze vormen van hemolytisch-uremisch syndroom en sporadische vormen die niet gepaard gaan met een infectie. De meeste gevallen van infectieus hemolytisch-uremisch syndroom (90% bij kinderen en ongeveer 50% bij volwassenen) hebben een intestinaal prodroom - typisch geassocieerd met diarree of postdiarree hemolytisch-uremisch syndroom. De meest voorkomende ziekteverwekker bij deze vorm van hemolytisch-uremisch syndroom is E. coli, die verotoxine produceert (ook bekend als shiga-achtige toxine vanwege de structurele en functionele gelijkenis met de toxine van Shigella dysenteriae type I, die ook hemolytisch-uremisch syndroom veroorzaakt). Bijna 90% van de patiënten met diarree + hemolytisch-uremisch syndroom in economisch ontwikkelde landen is geïnfecteerd met E. coli serotype 0157: H, maar er zijn minstens 10 andere serotypen van deze ziekteverwekker bekend die geassocieerd worden met de ontwikkeling van trombotische microangiopathie. In ontwikkelingslanden is Shigella dysenteriae type I vaak de verwekker, naast E. coli.

Postdiarree hemolytisch-uremisch syndroom is de meest voorkomende oorzaak van acuut nierfalen bij kinderen. De incidentie van diarree + hemolytisch-uremisch syndroom bedraagt gemiddeld 1,5-2,1 gevallen per 100.000 kinderen per jaar, met de hoogste incidentie bij kinderen jonger dan 5 jaar (6/100.000 per jaar). Bij volwassenen van 20-49 jaar daalt de incidentie tot 1/100.000, en bereikt een minimum van 0,5/100.000 bij mensen ouder dan 50 jaar. Postdiarree hemolytisch-uremisch syndroom is wijdverbreid wereldwijd, met soms epidemische uitbraken, meestal in kindertehuizen en verpleeghuizen. De incidentie wordt gekenmerkt door seizoensschommelingen, met een piek in de zomermaanden. Vee is een natuurlijk reservoir van pathogenen die diarree + hemolytisch-uremisch syndroom veroorzaken. Bacteriële besmetting van voedselproducten, met name vlees en zuivelproducten, en water, kan leiden tot de ontwikkeling van hemorragische colitis, die in 5-10% van de gevallen gecompliceerd wordt door het hemolytisch-uremisch syndroom. Kinderen van 9 maanden tot 4 jaar worden het vaakst getroffen, met een even grote kans op jongens als meisjes.

Bij 10% van het hemolytisch-uremisch syndroom bij kinderen en meer dan 50% bij volwassenen treedt het op zonder een prodroom van diarree (het zogenaamde atypische, niet met diarree gepaard gaande D-HUS). Hoewel het in sommige gevallen infectieus van aard kan zijn (ontstaat na een virusinfectie, infectie veroorzaakt door pneumokokkenproducerende neuraminidase, aids), gaat deze vorm van hemolytisch-uremisch syndroom meestal niet gepaard met een infectie. De meeste gevallen van D-HUS zijn idiopathisch, sommige zijn erfelijk.

Trombotische trombocytopenische purpura komt veel minder vaak voor dan het hemolytisch-uremisch syndroom (0,1-0,37 gevallen per 100.000), voornamelijk bij volwassen vrouwen. De piekincidentie treedt op in de derde tot vierde levensdecade. Trombotische trombocytopenische purpura kan de novo ontstaan, zonder voorafgaande factoren (idiopathische of klassieke trombotische trombocytopenische purpura), maar er is ook een familiaire vorm van de ziekte. Bij de meeste patiënten met deze vorm wordt de ziekte chronisch en recidiverend met frequente exacerbaties.

Naast het hemolytisch-uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura worden secundaire vormen van trombotische microangiopathie onderscheiden. Een symptoomcomplex dat qua morfologische en klinische kenmerken vergelijkbaar is met HUS/TTP kan zich ontwikkelen bij vrouwen tijdens de zwangerschap en na de bevalling, bij maligne arteriële hypertensie en systemische ziekten - systemische lupus erythematodes en systemische sclerodermie, aids. Aan het einde van de 20e eeuw werd het voorkomen ervan ook geassocieerd met het antifosfolipidensyndroom. De ontwikkeling van trombotische microangiopathie is mogelijk bij patiënten met maligne neoplasmata (in 50% van de gevallen wordt gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag vastgesteld, minder vaak - colonkanker, borstkanker, kleincellige longkanker), bij ontvangers van beenmerg-, hart-, lever- en niertransplantaties. Recentelijk wordt trombotische microangiopathie steeds vaker beschreven bij het gebruik van geneesmiddelen, waarvan de lijst voortdurend wordt uitgebreid. De meest voorkomende middelen die leiden tot de ontwikkeling van HUS/TTP zijn orale anticonceptiva, antitumormiddelen (mitomycine, bleomycine, cisplatine), calcineurineremmers (ciclosporine, tacrolimus), ticlopidine, clopidogrel, interferon-alfa en kinine.

Pathogenese van trombotische microangiopathie

Trombotische microangiopathie is een aandoening die veel voorkomt bij tal van ziekten met verschillende pathogene mechanismen. Ongeacht of trombotische microangiopathie primair of secundair ontstaat, is de centrale schakel in de pathogenese schade aan het vasculaire endotheel in de doelorganen, met name in de nieren. Tegelijkertijd zijn de triggermechanismen voor de activering van endotheelcellen verschillend: bacteriële exo- en endotoxinen bij typische vormen van het hemolytisch-uremisch syndroom, de werking van antilichamen of immuuncomplexen bij systemische ziekten, en geneesmiddelen.

De pathogenese van het postdiarree hemolytisch-uremisch syndroom is zeer grondig bestudeerd. Bij deze vorm van de ziekte, waarvan Escherichia coli serotype 0157:H7 in de meeste gevallen de verwekker is, induceert beschadiging van het endotheel van de microvaten in de nier verotoxine. Verotoxine bestaat uit subeenheid A, die een cytotoxisch effect heeft, en 5 subeenheden B, die zich binden aan specifieke glycolipidereceptoren van het celmembraan, waardoor subeenheid A de cel kan binnendringen. Na internalisatie remt subeenheid A de eiwitsynthese, wat leidt tot celdood. Receptoren voor verotoxine worden aangetroffen op de membranen van het endotheel van de microvaten, waaronder de glomerulaire capillairen, voornamelijk in de kindertijd. Met de leeftijd neemt hun aantal af, wat de prevalentie van hemolytisch-uremisch syndroom bij kinderen verklaart. Wanneer verotoxineproducerende stammen van E. coli het lichaam binnendringen met besmet voedsel of water, binden ze zich aan specifieke receptoren op het slijmvlies van de dikke darm, produceren exo- en endotoxinen, vermenigvuldigen zich en veroorzaken celbeschadiging en celdood, wat leidt tot de ontwikkeling van colitis, vaak hemorragisch. Wanneer verotoxine in de systemische bloedbaan terechtkomt, veroorzaakt het schade aan doelorganen, wat zich in de overgrote meerderheid van de gevallen manifesteert in klinische symptomen van het hemolytisch-uremisch syndroom, minder vaak - trombotische trombocytopenische purpura.

Bacteriële lipopolysaccharide (endotoxine) kan synergetisch werken met verotoxine en de schade aan endotheelcellen verergeren door de lokale synthese van pro-inflammatoire cytokinen te induceren - tumornecrosefactor α (TNF-α) en interleukine 1β (IL-1p). Een verhoogde TNF-α-productie draagt op zijn beurt bij aan een verhoogde endotheelschade door de activering van neutrofielen in het beschadigde deel van het bloedvat te stimuleren, met daaropvolgende afgifte van mediatoren die toxisch zijn voor de vaatwand. Het synergetische effect van verotoxine en bacteriële endotoxine op de lokale renale versterking van de TNF-α-synthese, aangetoond in het experiment, verklaart gedeeltelijk de ernst van de nierschade bij het typische hemolytisch-uremisch syndroom.

De belangrijkste schakel in de pathogenese van trombotische trombocytopenische purpura wordt momenteel beschouwd als de aanwezigheid van supergrote multimeren van von Willebrand-factor (v.W.) in het bloed. De massale afgifte hiervan uit endotheelcellen tijdens trombotische microangiopathie wordt beschouwd als een belangrijk mechanisme van verhoogde bloedplaatjesaggregatie, aangezien deze supergrote multimeren receptoren op het bloedplaatjesmembraan effectiever binden dan normale, wat leidt tot snelle trombusvorming in de microcirculatie. Supergrote v.W.-multimeren worden aangetroffen in de bloedbaan van patiënten met trombotische trombocytopenische purpura en verdwijnen na herstel, waarschijnlijk als gevolg van het feit dat hun overmatige hoeveelheid tijdens de acute periode van de ziekte de proteolysecapaciteit overtreft. De persistentie van supergrote v.W.-multimeren bij trombotische trombocytopenische purpura wordt geassocieerd met een tekort aan het protease dat deze afbreekt. Bij familiaire gevallen van de ziekte is deze afwijking erfelijk en blijvend, bij verworven vormen van trombotische trombocytopenische purpura is de afwijking tijdelijk en wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van remmende antilichamen.

Het gevolg van endotheelschade, ongeacht de oorzaak, is het verlies van de natuurlijke tromboseweerstand, die in stand wordt gehouden door een aantal biologisch actieve stoffen die worden geproduceerd door intacte endotheelcellen (trombomoduline, weefselplasminogeenactivator, prostacycline, stikstofmonoxide). Hun werking voorkomt bloedplaatjesaggregatie en de vorming van fibrinestolsels. Geactiveerd endotheel daarentegen produceert mediatoren met een uitgesproken procoagulerend en proaggregerend effect: von-Willebrandfactor, plasminogeenactivatorremmer, weefselfactor. Als reactie op beschadiging van het vasculaire endotheel bij trombotische microangiopathie treedt er, naast een overmatige afgifte van f.V., een afname op van de productie van prostacycline en stikstofmonoxide, krachtige antiaggreganten, wat eveneens bijdraagt aan trombusvorming. Naast de verbetering van de bloedplaatjesfunctie wordt de pathogenese van trombotische microangiopathie sterk beïnvloed door de verstoring van de plasmaverbinding tussen stolling en fibrinolyse. Dit wordt veroorzaakt door een verhoogde expressie van tissue factor op het oppervlak van endotheelcellen, gevolgd door lokale activering van de stolling in gebieden met endotheelschade met verhoogde vorming en afzetting van fibrine. Fibrinevormingsprocessen worden ook bevorderd door een verminderde productie van tissue factor inhibitor, een endogeen anticoagulans eiwit dat behoort tot de serineproteasefamilie. Bovendien wordt trombotische microangiopathie gekenmerkt door lokale onderdrukking van fibrinolyse in gebieden met microvasculaire schade als gevolg van een verhoogde productie van plasminogeenactivator-inhibitor. Schade aan het vasculaire endotheel bij trombotische microangiopathie leidt dus tot een uitgesproken disbalans tussen anti- en procoagulante mechanismen, waarbij de laatste overheersen, wat resulteert in een verhoogde trombusvorming in de microcirculatie van verschillende organen, maar voornamelijk de nieren en het centrale zenuwstelsel.

De pathogenese van D-HUS is minder goed begrepen. De meeste gevallen worden geassocieerd met de effecten van geneesmiddelen of andere factoren die het endotheel beschadigen of microvasculaire trombose versterken. Bij familiale vormen van de ziekte worden lage niveaus van de complementcomponent C3 in het bloedplasma aangetroffen, wat het gevolg is van een tekort aan factor H, een eiwit dat de alternatieve route van complementactivering reguleert. Dit defect wordt veroorzaakt door meerdere mutaties in het factor H-gen. Door het verlies van de regulerende invloed van factor H is er een constante activering van complement, wat leidt tot endotheelschade en microtrombose.

De belangrijkste symptomen van HUS/TTP: trombocytopenie, hemolytische anemie en nierfalen, houden direct verband met intravasculaire trombusvorming. Trombocytopenie is een gevolg van activatie met daaropvolgend bloedplaatjesverbruik in gebieden met beschadigd vasculair endotheel. Hemolytische anemie is schade aan erytrocyten bij contact met trombi die de microcirculatie vullen. Een verminderde nierfunctie gaat gepaard met ischemische schade, veroorzaakt door een verminderde perfusie door trombotische afsluiting van de intrarenale vaten.

Pathomorfologie van trombotische microangiopathie

Ongeacht de oorzaak en de belangrijkste pathogenetische mechanismen is het morfologische beeld voor alle vormen van trombotische microangiopathie hetzelfde. Vasculaire nierpathologie, kenmerkend voor trombotische microangiopathie, wordt gekenmerkt door endotheelschade en trombose van bloedvaten van klein kaliber, voornamelijk schade aan arteriolen en glomerulaire ischemie. De belangrijkste morfologische tekenen van trombotische microangiopathie zijn oedeem van endotheelcellen met loslating van de basale membraan, uitzetting van de subendotheliale ruimte met ophoping van nieuw gevormd membraanachtig materiaal daarin. Trombotische microangiopathie is een speciaal type vaatschade, waarbij trombose en necrose van de nierarteriën en -arteriolen niet gepaard gaan met cellulaire infiltratie van de vaatwand.

Het histologische beeld van het hemolytisch-uremisch syndroom hangt af van de vorm en de leeftijd van de patiënt. Er zijn twee hoofdtypen pathologie die elkaar kunnen overlappen. D+HUS bij kinderen jonger dan 2 jaar wordt voornamelijk gekenmerkt door glomerulaire schade. In de vroege fase van de ziekte overheersen trombi in de glomerulaire capillairen, zonder of met minimale schade aan de arteriolen. Na enkele maanden verdwijnen de veranderingen vrijwel in de meeste glomeruli, maar sommige glomeruli worden sclerotisch. In de meest klinisch ernstige gevallen wordt focale corticale necrose waargenomen. Diffuse corticale necrose, beschreven in 1955 door S. Gasser, is momenteel uiterst zeldzaam.

Bij oudere kinderen, volwassenen en bij atypisch hemolytisch-uremisch syndroom ontwikkelt zich voornamelijk arteriolaire schade, met de meest frequente lokalisatie van het microangiopathische proces in de afferente arteriolen. Bij acute schade aan de arteriolen worden oedeem en proliferatie van myointimale cellen waargenomen, wat leidt tot vernauwing of obliteratie van het lumen van het bloedvat. Segmentale necrose van de vaatwand of trombose van de arteriolen met afzetting van fibrine op de beschadigde plaatsen is mogelijk. Het chronische beloop van het proces wordt gekenmerkt door ophoping van collageenvezels in de vaatwand, uitrekking en hyperplasie van myointimale cellen, waardoor een eigenaardige concentrische structuur ontstaat die lijkt op een "uienschil", wat leidt tot vezelachtige afsluiting van het lumen van het bloedvat. Deze veranderingen leiden tot secundaire glomerulaire ischemie met glomerulaire collaps, die zich manifesteert door retractie van de capillaire lussen, verdikking en rimpeling van de capillaire wand. Bij volledige obliteratie van het lumen van de arteriolen ontstaat glomerulaire necrose. Ernstige ischemische schade aan de glomeruli kan leiden tot focale corticale necrose. Morfologische tekenen van glomerulaire ischemie gaan bij patiënten met atypisch hemolytisch-uremisch syndroom meestal gepaard met trombose van de glomerulaire capillairen. Bij arteriolaire schade ontstaan er ook veranderingen in de arteria arcuatus en de arteria interlobaris.

Trombotische trombocytopenische purpura wordt gekenmerkt door schade aan de microcirculatie, niet alleen van de nieren, maar ook van de hersenen, het hart, de pancreas en de bijnieren. Morfologische veranderingen in de nieren bij trombotische trombocytopenische purpura zijn vergelijkbaar met die bij de arteriolaire beschadiging binnen het hemolytisch-uremisch syndroom.

Bij alle vormen van trombotische microangiopathie zijn de glomerulaire laesies focaal en zijn in de regel slechts individuele glomerulaire segmenten aangetast. Belangrijke tekenen van trombotische microangiopathie zijn verdikking en een dubbele contour van de glomerulaire basaalmembranen, wat kan lijken op een mesangiocapillaire glomerulonefritis. Mesangiolyse en aneurysmatische verwijding van glomerulaire capillairen en arteriolen worden waargenomen in nierbiopten bij een klein aantal patiënten met trombotische microangiopathie. Immunohistochemisch onderzoek bij alle vormen van trombotische microangiopathie toont fibrineafzettingen in glomerulaire capillairen en arteriolen aan; bij trombotische trombocytopenische purpura kunnen IgG-afzettingen worden gedetecteerd en bij het hemolytisch-uremisch syndroom IgM- en C3-afzettingen langs de capillairwand. Na acute trombotische microangiopathie kan focale segmentale glomerulosclerose ontstaan, die gewoonlijk wordt vastgesteld bij patiënten met langdurige arteriële hypertensie.

Classificatie van trombotische microangiopathieën

I. Primaire vormen:

• Hemolytisch-uremisch syndroom
  • Typisch
  • Atypisch
  • Erfgenaam
• Trombotische trombocytopenische purpura
  • Acuut
  • Chronisch terugvallen
  • Erfgenaam

II. Secundaire vormen geassocieerd met: zwangerschap en bevalling (pre-eclampsie-eclampsie, HELLP-syndroom)

• kwaadaardige arteriële hypertensie
• systemische ziekten (systemische lupus erythematodes, systemische sclerodermie)
• antifosfolipidensyndroom
• kwaadaardige tumoren
• transplantatie van organen en weefsels
• HIV-infectie
• medicamenteuze therapie
• andere ziekten en aandoeningen (pancreatitis, glomerulonefritis,
• coronaire bypassoperaties, kunstmatige hartkleppen)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]