Verstoring van het werkingsmechanisme van hormonen

Veranderen van de weefselreacties op een bepaald hormoon geassocieerd kan zijn met overmatige productie van hormonen moleculen deficiënte receptoren of enzymen die reageren op hormonale stimulatie. Revealed klinische vormen van endocriene ziekten waarbij gormonretseptornogo interactie verschuivingen zijn de oorzaak van de pathologie (lipoatrofichesky diabetes, bepaalde vormen van insulineresistentie, testis feminisering, vormen neurogene diabetes insipidus).

Gemeenschappelijke kenmerken van de werking van eventuele hormonen zijn cascade-versterking van het effect in de doelwitcel; regulering van de snelheid van reeds bestaande reacties, en niet de initiatie van nieuwe; relatief lang (van minuut tot dag) behoud van het effect van nerveuze regulatie (snel - van milliseconden tot een seconde).

Voor alle hormonen is de eerste fase van de actie het binden aan een specifieke cellulaire receptor die een cascade van reacties veroorzaakt die leidt tot een verandering in de hoeveelheid of activiteit van een aantal enzymen, die de fysiologische reactie van de cel vormen. Alle hormonale receptoren zijn eiwitten die niet-covalent hormonen binden. Aangezien elke poging tot min of meer gedetailleerde uiteenzetting van dit probleem de noodzaak veronderstelt van een diepgaande bespreking van de fundamentele vragen van biochemie en moleculaire biologie, zal hier slechts een korte samenvatting van de relevante vragen worden gegeven.

In de eerste plaats dient te worden opgemerkt dat de hormonen die de functie van de afzonderlijke groepen cellen (weefsels en organen), niet alleen door het speciale effect op de celactiviteit, maar een meer algemene zin kunnen beïnvloeden, het stimuleren van een toename van het aantal cellen (die vaak trofische effect worden genoemd), alsook veranderen van de bloedstroom door het lichaam (adrenocorticotroop hormoon - ACTH, bijvoorbeeld stimuleert niet alleen secretoire en biosynthetische activiteit van de bijnierschors cellen, maar verhoogt ook de bloedstroom in steroidprodutsiruyuschih klieren).

Op het niveau van een enkele cel hebben hormonen de neiging om één of meer van de snelheidsbeperkende stadia van cellulaire metabolismereacties te beheersen. Vrijwel altijd impliceert een dergelijke controle de verhoging van de synthese of activering van specifieke enzymeiwitten. Het specifieke mechanisme van deze invloed hangt af van de chemische aard van het hormoon.

Gemeend wordt dat de hydrofiele hormonen (peptide of amine) niet doordringen in de cel. Hun contact is beperkt tot receptoren die zich op het buitenoppervlak van het celmembraan bevinden. Hoewel in de afgelopen jaren werden duidelijke bewijzen "internalisering" peptide hormonen (bijvoorbeeld insuline) hebben verstrekt, de relatie van het proces van inductie van hormoon effect is onduidelijk. Binding van hormoon receptor triggers een reeks intramembrane die leiden tot de eliminatie van een binnenoppervlak op het celmembraan van het enzym adenylaatcyclase actieve katalytische eenheid. In de aanwezigheid van magnesiumionen actief enzym zet adenosine trifosfaat (ATP) cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). Laatste activeert een of meer van de aanwezigen in het cytosol van cellen van cAMP-afhankelijke proteïne kinasen die fosforylatie van een aantal enzymen die verantwoordelijk is voor de activering of (soms) inactivering bevorderen, en kan ook de configuratie en eigenschappen van andere specifieke eiwitten (bijvoorbeeld structurele en membraan) te wijzigen, waarbij verbeterde proteïnesynthese op het ribosoom niveauverandering transmembraan transportprocessen en dergelijke. D., vol. E. Manifeste cellulaire effecten van het hormoon. Een belangrijke rol in deze cascade van reacties cAMP speelt, waarvan het niveau in een cel en bepaalt de intensiteit van het effect ontwikkelen. Vernietigen enzyme intracellulair cAMP, t. E. Remitting zijn inactieve verbinding (5'-AMP), verschaft fosfodiesterase. Deze regeling is de essentie van het concept van de zogenaamde tweede messenger voor het eerst in 1961 voorgesteld door E. V. Sutherland et al. Gebaseerd op de analyse van hormonen actie glycogeen afbraak in de lever cellen. De eerste bemiddelaar is het hormoon zelf, geschikt voor de cel buiten. De effecten van sommige verbindingen kan zijn geassocieerd met verlaagde niveaus aan cAMP in de cel (via remming van adenylaat cyclase activiteit of toename van de fosfodiesterase-activiteit). Er moet worden benadrukt dat cAMP niet de enige tweede bemiddelaar is die tot op heden bekend is. Deze rol kan vervullen andere cyclische nucleotiden, zoals cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP), calciumionen, metabolieten fosfatidylinositol en eventueel Prostaglandinen gegenereerd door de werking van het hormoon op het celmembraan fosfolipiden. Hoe dan ook, het belangrijkste werkingsmechanisme is de tweede intermediaire fosforylatie van intracellulaire eiwitten.

Een ander mechanisme wordt gepostuleerd met betrekking tot de werking van lipofiele hormonen (steroïde en schildklier), waarvan de receptoren niet op het celoppervlak maar in de cellen zijn gelokaliseerd. Hoewel de vraag hoe deze hormonen op dit moment in de cel terechtkomen nog steeds controversieel is, is het klassieke schema gebaseerd op hun vrije penetratie als lipofiele verbindingen. Echter, nadat ze in de cel zijn gekomen, komen steroïde en schildklierhormonen op verschillende manieren tot het object van hun actie - de celkern. Interageren eerst met de cytosolische eiwitten (receptoren) en het resulterende complex - steroïdereceptor - naar de kern waar het bindt aan DNA reversibel werkt als een gen-activator en wijzigen transcriptieprocessen. Als een resultaat treedt een specifiek mRNA op dat de kern verlaat en de synthese van specifieke eiwitten en enzymen op de ribosomen (vertaling) veroorzaakt. De schildklierhormonen die rechtstreeks het chromatine van de celkern binnendringen, gedragen zich op een andere manier, terwijl cytosolbinding niet alleen de nucleaire interactie van deze hormonen bevordert, maar zelfs belemmert. In de afgelopen jaren is er steeds meer aanwijzingen van een fundamentele overeenkomst tussen de mechanismen van de cellulaire werking van steroïden en schildklierhormonen en dat de beschreven verschillen tussen hen kan worden geassocieerd met fouten in onderzoeksmethoden.

Bijzondere aandacht wordt ook besteed aan de mogelijke rol van een specifiek calciumbindend eiwit (calmodulin) in de modulatie van het cellulaire metabolisme na blootstelling aan hormonen. De concentratie van calciumionen in de cel reguleert vele cellulaire functies, waaronder het metabolisme van cyclische nucleotiden zelf, celmotiliteit en zijn individuele organellen endo- en exocytose, aksonalnyi huidige selectie en neurotransmitters. De aanwezigheid in het cytoplasma van bijna alle cellen van calmodulin suggereert zijn significante rol in de regulatie van veel cellulaire activiteiten. De beschikbare gegevens wijzen erop dat calmoduline de rol van een calciumionreceptor kan spelen, dat wil zeggen dat de laatste alleen fysiologische activiteit verwerven na binding met calmoduline (of soortgelijke eiwitten).

Resistentie tegen het hormoon hangt af van de toestand van het complexe hormoon-receptorcomplex of van de routes van zijn post-receptorwerking. Cellulaire weerstand tegen hormonen kan het gevolg zijn van veranderingen in de receptoren van celmembranen of een schending van de verbinding met intracellulaire eiwitten. Deze aandoeningen worden veroorzaakt door de vorming van abnormale receptoren en enzymen (vaker - congenitale pathologie). Verworven resistentie is geassocieerd met het optreden van antilichamen tegen receptoren. Mogelijke selectieve resistentie van individuele organen in relatie tot schildklierhormonen. Met selectieve resistentie van de hypofyse ontwikkelen zich bijvoorbeeld hyperthyreoïdie en struma, terugkerende na chirurgische behandeling. Resistentie tegen cortison werd voor het eerst beschreven door A. S. M. Vingerhoeds et al. In 1976. Ondanks een toename van het gehalte aan cortisol in het bloed, waren symptomen van de ziekte van Itenko-Cushing afwezig bij patiënten, hypertensie en hypokaliëmie werden opgemerkt.

De zeldzame gevallen van erfelijke ziekten omvatten pseudohypoparathyreosis klinisch gemanifesteerd ziektesymptomen bijschildklieren (tetanie, hypocalcemie, hyperfosfatemie) bij normale of verhoogde bloedspiegels van parathyroïd hormoon.

Insulineresistentie is een van de belangrijke schakels in de pathogenese van type II diabetes mellitus. De kern van dit proces is een schending van de binding van insuline aan de receptor en de overdracht van het signaal door het membraan in de cel. Een belangrijke rol hierin wordt aan de kinase van de insulinereceptor gegeven.

De basis van insulineresistentie is een afname van de absorptie van glucose door weefsels en dientengevolge hyperglycemie, wat leidt tot hyperinsulinemie. Verhoogde insuline verhoogt de absorptie van glucose door perifere weefsels, vermindert de vorming van glucose door de lever, wat kan leiden tot normale glucose in het bloed. Met een afname in de functie van bètacellen van de pancreas, wordt de glucosetolerantie verminderd en ontwikkelt diabetes mellitus.

Zoals later bleek, in de afgelopen jaren, insulineresistentie in combinatie met hyperlipidemie, hypertensie is een belangrijke factor in de pathogenese van niet alleen diabetes, maar ook vele andere ziekten, zoals atherosclerose, hypertensie, obesitas. Dit werd voor het eerst opgemerkt door Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] en noemde dit symptoomcomplex metabool syndroom "X".

Complexe endocriene stofwisselingsstoornissen in weefsels kunnen afhankelijk zijn van lokale processen.

Cellulaire hormonen en neurotransmitters fungeerden eerst als weefselfactoren, stoffen die de groei van cellen stimuleren, hun beweging in de ruimte, de versterking of vertraging van bepaalde biochemische en fysiologische processen in het lichaam. Pas na de vorming van endocriene klieren verscheen een dunne hormonale regulatie. Veel hormonen van zoogdieren zijn ook weefselfactoren. Aldus werken insuline en glucagon plaatselijk als weefselfactoren op cellen binnen de eilandjes. Bijgevolg speelt het systeem van hormonale regulatie onder bepaalde omstandigheden een leidende rol in de processen van vitale activiteit om de homeostase in het lichaam op een normaal niveau te houden.

In 1968, de belangrijkste Engels patholoog en histochemists E. Pierce was geavanceerde theorie van het bestaan van een geheel van zeer gespecialiseerde cel neuro-endocriene systeem, het belangrijkste kenmerk daarvan is de specifieke inhoud van de samenstellende cellen aan biogene aminen en polypeptide hormonen (Apud-systeem) te ontwikkelen. De cellen die het APUD-systeem binnengingen, werden apudocyten genoemd. Door de aard van de functie biologisch werkzame stof kan worden onderverdeeld in twee groepen: (. Serotonine, catecholamine et al) een verbinding met werken uitsluitend bepaalde functies (insuline, glucagon, ACTH, groeihormoon, melatonine, etc.), en verbindingen met meerdere functies.

Deze stoffen worden geproduceerd in vrijwel alle organen. Apodocyten werken op het niveau van het weefsel als regulatoren van de homeostase en regelen de metabole processen. Bijgevolg ontwikkelen zich, met pathologie (het optreden van een abortus in bepaalde organen), symptomen van endocriene ziekte, overeenkomend met het profiel van uitgescheiden hormonen,. Diagnose met een hoepel is een aanzienlijke uitdaging en is gebaseerd op een algemene definitie van bloedhormonen.

De meting van hormoonconcentraties in het bloed en de urine is het belangrijkste middel om endocriene functies te evalueren. Analyses van urine zijn in sommige gevallen praktischer, maar het niveau van hormonen in het bloed geeft meer accuraat de snelheid van hun afscheiding weer. Er zijn biologische, chemische en carbonatatie methoden voor het bepalen van hormonen. Biologische methoden zijn in de regel arbeidsintensief en weinig specifiek. Dezelfde tekortkomingen zijn inherent aan veel chemische methoden. De meest gebruikte zijn de carbonatatiemethoden op basis van de verplaatsing van het gelabelde hormoon van een specifieke binding met dragereiwitten, receptoren of antilichamen door het natuurlijke hormoon dat in het geanalyseerde monster zit. Dergelijke definities weerspiegelen echter alleen de fysisch-chemische of antigene eigenschappen van hormonen, en niet hun biologische activiteit, die niet altijd samenvalt. In een aantal gevallen wordt de bepaling van hormonen uitgevoerd onder specifieke belastingen, wat het mogelijk maakt om de reservecapaciteiten van een specifieke klier of de veiligheid van feedbackmechanismen te beoordelen. Een verplichte voorwaarde voor de studie van een hormoon moet de kennis zijn van de fysiologische ritmes van zijn afscheiding. Een belangrijk principe voor het bepalen van het hormoongehalte is de gelijktijdige bepaling van een gereguleerde parameter (bijvoorbeeld insuline en glycemie). In andere gevallen wordt het niveau van het hormoon vergeleken met het gehalte van zijn fysiologische regulator (bijvoorbeeld bij de bepaling van thyroxine en thyrotropisch hormoon - TSH). Dit draagt bij tot differentiële diagnose van nabije pathologische aandoeningen (primaire en secundaire hypothyreoïdie).

Moderne diagnostische methoden maken het niet alleen mogelijk om endocriene ziekten te identificeren, maar ook om de primaire link van de pathogenese ervan te bepalen, en bijgevolg de oorsprong van de vorming van endocriene pathologie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]