Verstoring van het werkingsmechanisme van hormonen

Veranderingen in weefselreacties op een bepaald hormoon kunnen verband houden met de productie van een abnormaal hormoonmolecuul, een tekort aan receptoren of enzymen die reageren op hormonale stimulatie. Er zijn klinische vormen van endocriene ziekten geïdentificeerd waarbij verschuivingen in hormoon-receptorinteracties de oorzaak zijn van pathologie (lipoatrofische diabetes, sommige vormen van insulineresistentie, testiculaire feminisatie, neurogene diabetes insipidus).

Gemeenschappelijke kenmerken van de werking van hormonen zijn: een cascadeversterking van het effect in de doelcel; regulering van de snelheid van reeds bestaande reacties, in plaats van het initiëren van nieuwe reacties; het relatief langdurige behoud van het effect van zenuwregulatie (snel - van een milliseconde tot een seconde).

Voor alle hormonen is de eerste fase de binding aan een specifieke cellulaire receptor, wat een cascade van reacties in gang zet die leiden tot veranderingen in de hoeveelheid of activiteit van een aantal enzymen, wat de fysiologische respons van de cel vormt. Alle hormoonreceptoren zijn eiwitten die hormonen niet-covalent binden. Omdat elke poging om dit probleem in detail te beschrijven een grondige uitleg van de fundamentele aspecten van biochemie en moleculaire biologie vereist, volgt hier slechts een korte samenvatting van de relevante onderwerpen.

Allereerst moet worden opgemerkt dat hormonen in staat zijn om de functie van individuele groepen cellen (weefsels en organen) te beïnvloeden, niet alleen door een speciaal effect op de cellulaire activiteit, maar ook op een meer algemene manier, door een toename van het aantal cellen te stimuleren (wat vaak het trofische effect wordt genoemd) en ook de bloedstroom door het orgaan te veranderen (adrenocorticotroop hormoon - ACTH, bijvoorbeeld, stimuleert niet alleen de biosynthetische en secretoire activiteit van de bijnierschorscellen, maar verhoogt ook de bloedstroom in de steroïdeproducerende klieren).

Op het niveau van een individuele cel reguleren hormonen doorgaans een of meer snelheidsbeperkende stappen in cellulaire metabolische reacties. Vrijwel altijd gaat het bij deze regulatie om een verhoogde synthese of activering van specifieke eiwitenzymen. Het specifieke werkingsmechanisme van deze invloed hangt af van de chemische aard van het hormoon.

Aangenomen wordt dat hydrofiele hormonen (peptide of amine) de cel niet binnendringen. Hun contact is beperkt tot receptoren aan de buitenkant van het celmembraan. Hoewel er de afgelopen jaren overtuigend bewijs is geleverd voor de "internalisatie" van peptidehormonen (met name insuline), blijft het verband tussen dit proces en de inductie van het hormonale effect onduidelijk. De binding van het hormoon aan de receptor initieert een reeks intramembraanprocessen die leiden tot de splitsing van de actieve katalytische eenheid van het enzym adenylaatcyclase aan de binnenkant van het celmembraan. In aanwezigheid van magnesiumionen zet het actieve enzym adenosinetrifosfaat (ATP) om in cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). Dit laatste activeert een of meer cAMP-afhankelijke proteïnekinasen in het celcytosol, die de fosforylering van een aantal enzymen bevorderen, wat hun activering of (soms) inactivering veroorzaakt. Het kan ook de configuratie en eigenschappen van andere specifieke eiwitten (bijvoorbeeld structurele en membraaneiwitten) veranderen, waardoor de eiwitsynthese op ribosoomniveau wordt versterkt, transmembraantransferprocessen worden gewijzigd, enz., d.w.z. de cellulaire effecten van het hormoon manifesteren. De sleutelrol in deze cascade van reacties wordt gespeeld door cAMP, waarvan het niveau in de cel de intensiteit van het zich ontwikkelende effect bepaalt. Het enzym dat intracellulair cAMP vernietigt, d.w.z. het omzet in een inactieve verbinding (5'-AMP), is fosfodiësterase. Bovenstaand schema vormt de essentie van het zogenaamde second messenger-concept, dat voor het eerst in 1961 werd voorgesteld door E.V. Sutherland et al. op basis van de analyse van het effect van hormonen op de afbraak van glycogeen in levercellen. De eerste boodschapper wordt beschouwd als het hormoon zelf, dat de cel van buitenaf benadert. De effecten van sommige stoffen kunnen ook gepaard gaan met een verlaging van de cAMP-spiegel in de cel (door remming van de activiteit van adenylaatcyclase of een toename van de activiteit van fosfodiësterase). Benadrukt moet worden dat cAMP niet de enige tweede boodschapper is die tot nu toe bekend is. Deze rol kan ook worden gespeeld door andere cyclische nucleotiden, zoals cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), calciumionen, metabolieten van fosfatidylinositol en mogelijk prostaglandinen die worden gevormd als gevolg van de werking van het hormoon op de fosfolipiden van het celmembraan. Het belangrijkste werkingsmechanisme van tweede boodschappers is in ieder geval de fosforylering van intracellulaire eiwitten.

Er wordt een ander werkingsmechanisme verondersteld voor de werking van lipofiele hormonen (steroïde en schildklierhormonen), waarvan de receptoren zich niet op het celoppervlak bevinden, maar in de cellen zelf. Hoewel de vraag naar de penetratiemethoden van deze hormonen in de cel momenteel nog ter discussie staat, is het klassieke schema gebaseerd op hun vrije penetratie als lipofiele verbindingen. Eenmaal in de cel bereiken steroïde en schildklierhormonen echter het object van hun werking - de celkern - op verschillende manieren. De eerste interageren met cytosolische eiwitten (receptoren), en het resulterende complex - steroïde-receptor - wordt getransloceerd naar de celkern, waar het reversibel bindt aan DNA, fungeert als genactivator en transcriptieprocessen verandert. Als gevolg hiervan ontstaat specifiek mRNA, dat de celkern verlaat en de synthese van specifieke eiwitten en enzymen op ribosomen veroorzaakt (translatie). Schildklierhormonen die de cel binnenkomen, gedragen zich anders en binden zich direct aan het chromatine van de celkern, terwijl cytosolische binding de nucleaire interactie van deze hormonen niet alleen niet bevordert, maar zelfs verhindert. De laatste jaren zijn er gegevens verschenen over de fundamentele gelijkenis tussen de mechanismen van de cellulaire werking van steroïde- en schildklierhormonen. De beschreven discrepanties tussen beide kunnen mogelijk verband houden met fouten in de onderzoeksmethodologie.

Bijzondere aandacht wordt ook besteed aan de mogelijke rol van een specifiek calciumbindend eiwit (calmoduline) bij het moduleren van het cellulaire metabolisme na blootstelling aan hormonen. De concentratie calciumionen in de cel reguleert vele cellulaire functies, waaronder het metabolisme van cyclische nucleotiden zelf, de mobiliteit van de cel en haar individuele organellen, endo- en exocytose, axonale doorstroming en de afgifte van neurotransmitters. De aanwezigheid van calmoduline in het cytoplasma van vrijwel alle cellen suggereert een belangrijke rol bij het reguleren van vele cellulaire activiteiten. Beschikbare gegevens wijzen erop dat calmoduline mogelijk fungeert als een calciumionreceptor, d.w.z. dat deze laatste pas fysiologische activiteit verkrijgt na binding aan calmoduline (of vergelijkbare eiwitten).

Resistentie tegen een hormoon hangt af van de toestand van het complexe hormoon-receptorcomplex of van de routes van zijn postreceptorwerking. Cellulaire resistentie tegen hormonen kan worden veroorzaakt door veranderingen in celmembraanreceptoren of verstoring van de verbinding met intracellulaire eiwitten. Deze aandoeningen worden veroorzaakt door de vorming van abnormale receptoren en enzymen (meestal aangeboren afwijkingen). Verworven resistentie gaat gepaard met de ontwikkeling van antilichamen tegen receptoren. Selectieve resistentie van individuele organen tegen schildklierhormonen is mogelijk. Bij selectieve resistentie van de hypofyse ontwikkelen zich bijvoorbeeld hyperthyreoïdie en struma, die terugkeren na chirurgische behandeling. Resistentie tegen cortison werd voor het eerst beschreven door ASM Vingerhoeds et al. in 1976. Ondanks het verhoogde cortisolgehalte in het bloed vertoonden de patiënten geen symptomen van de ziekte van Itsenko-Cushing; hypertensie en hypokaliëmie werden waargenomen.

Zeldzame erfelijke ziekten zijn onder meer gevallen van pseudohypoparathyreoïdie, klinisch gemanifesteerd door tekenen van bijschildklierinsufficiëntie (tetanie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie) met verhoogde of normale niveaus van bijschildklierhormoon in het bloed.

Insulineresistentie is een van de belangrijke schakels in de pathogenese van diabetes mellitus type 2. Dit proces is gebaseerd op het verstoren van de insulinebinding aan de receptor en de signaaloverdracht via het membraan naar de cel. Insuline-receptorkinase speelt hierbij een belangrijke rol.

Insulineresistentie is gebaseerd op een verminderde glucoseopname door weefsels en bijgevolg hyperglykemie, wat leidt tot hyperinsulinemie. Verhoogde insulineniveaus bevorderen de glucoseopname door perifere weefsels en verminderen de glucoseproductie door de lever, wat kan leiden tot normale bloedglucosewaarden. Wanneer de functie van de bètacellen in de pancreas afneemt, wordt de glucosetolerantie verstoord en ontwikkelt zich diabetes mellitus.

Zoals de laatste jaren is gebleken, is insulineresistentie in combinatie met hyperlipidemie en arteriële hypertensie een belangrijke factor in de pathogenese van niet alleen diabetes mellitus, maar ook van vele andere ziekten, zoals atherosclerose, hypertensie en obesitas. Dit werd voor het eerst benadrukt door Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] en hij noemde dit symptoom het complex metabool syndroom "X".

Complexe endocriene-metabole stoornissen in weefsels kunnen afhankelijk zijn van lokale processen.

Cellulaire hormonen en neurotransmitters fungeerden aanvankelijk als weefselfactoren: stoffen die celgroei en hun beweging in de ruimte stimuleren en bepaalde biochemische en fysiologische processen in het lichaam versterken of vertragen. Pas na de vorming van endocriene klieren ontstond een fijne hormonale regulatie. Veel zoogdierhormonen zijn ook weefselfactoren. Zo werken insuline en glucagon lokaal als weefselfactoren op cellen in de eilandjes. Onder bepaalde omstandigheden speelt het hormonale regulatiesysteem dan ook een hoofdrol in levensprocessen om de homeostase in het lichaam op een normaal niveau te houden.

In 1968 presenteerde de vooraanstaande Engelse patholoog en histochemicus E. Pearce een theorie over het bestaan van een gespecialiseerd, zeer georganiseerd neuro-endocrien cellulair systeem in het lichaam, waarvan de belangrijkste specifieke eigenschap het vermogen van de samenstellende cellen is om biogene aminen en polypeptidehormonen te produceren (APUD-systeem). De cellen die deel uitmaken van het APUD-systeem worden apudocyten genoemd. Naar de aard van hun functie kunnen de biologisch actieve stoffen van het systeem worden onderverdeeld in twee groepen: verbindingen met strikt gedefinieerde specifieke functies (insuline, glucagon, ACTH, STH, melatonine, enz.) en verbindingen met een verscheidenheid aan functies (serotonine, catecholamines, enz.).

Deze stoffen worden in bijna alle organen geproduceerd. Apudocyten fungeren als homeostaseregulatoren op weefselniveau en reguleren metabolische processen. Bij pathologie (apudomen die in bepaalde organen voorkomen) ontwikkelen zich daarom symptomen van een endocriene ziekte, die overeenkomen met het profiel van de uitgescheiden hormonen. De diagnose van apudoma's levert aanzienlijke problemen op en is over het algemeen gebaseerd op het bepalen van het hormoongehalte in het bloed.

Het meten van hormoonconcentraties in bloed en urine is de belangrijkste manier om endocriene functies te beoordelen. Urineonderzoek is in sommige gevallen praktischer, maar de hormoonspiegel in het bloed weerspiegelt nauwkeuriger de snelheid van hun secretie. Er zijn biologische, chemische en verzadigingsmethoden voor het bepalen van hormonen. Biologische methoden zijn meestal arbeidsintensief en hebben een lage specificiteit. Veel chemische methoden hebben dezelfde nadelen. De meest gebruikte zijn verzadigingsmethoden die gebaseerd zijn op de verdringing van het gelabelde hormoon van een specifieke binding met dragereiwitten, receptoren of antilichamen door het natuurlijke hormoon in het geanalyseerde monster. Dergelijke bepalingen weerspiegelen echter alleen de fysisch-chemische of antigene eigenschappen van hormonen, en niet hun biologische activiteit, die niet altijd samenvalt. In sommige gevallen worden hormoonbepalingen uitgevoerd onder specifieke belastingen, waardoor we de reservecapaciteit van een specifieke klier of de integriteit van feedbackmechanismen kunnen beoordelen. Een voorwaarde voor het bestuderen van een hormoon is kennis van de fysiologische ritmes van de secretie ervan. Een belangrijk principe bij de bepaling van de hormoonspiegel is de gelijktijdige bepaling van de gereguleerde parameter (bijvoorbeeld insuline en bloedglucose). In andere gevallen wordt de hormoonspiegel vergeleken met de gehaltes van de fysiologische regulator (bijvoorbeeld bij de bepaling van thyroxine en thyreoïdstimulerend hormoon - TSH). Dit vergemakkelijkt de differentiële diagnostiek van nauw verwante pathologische aandoeningen (primaire en secundaire hypothyreoïdie).

Moderne diagnostische methoden maken het niet alleen mogelijk om een endocriene ziekte te identificeren, maar ook om de primaire schakel in de pathogenese ervan te bepalen en daarmee de oorsprong van het ontstaan van de endocriene pathologie te achterhalen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]