Wat veroorzaakt taaislijmziekte?

De oorzaak van cystische fibrose is een mutatie van het gen voor cystische fibrose transmembraan conductantie regulator (CFTR), gelegen in het midden van de lange arm van chromosoom 7. Door de genmutatie wordt de secretie van de exocriene klieren overmatig viskeus, wat de pathogenese van de ziekte veroorzaakt. Er zijn meer dan 1000 verschillende mutatievarianten ontdekt, die leiden tot de ontwikkeling van de ziekte met wisselende ernst van de symptomen.

Mutaties van het gen in de homozygote toestand leiden tot verstoring van de synthese van het eiwit dat het chloridekanaal vormt in de membranen van epitheelcellen en zorgt voor passief transport van chloride-ionen. Als gevolg van deze pathologie scheiden de exocriene klieren een viskeuze afscheiding uit met een hoge concentratie elektrolyten en eiwitten.

De meest ernstige zijn de laesies van het bronchopulmonale systeem en de pancreas. Aantasting van de luchtwegen is typisch voor cystische fibrose, maar vroege longveranderingen treden meestal op na 5-7 weken van het leven van het kind in de vorm van hypertrofie van de bronchiale slijmklieren en hyperplasie van de slijmbekercellen. Het zelfreinigingsmechanisme van de bronchiën is verstoord, wat bijdraagt aan de proliferatie van pathogene microflora en het ontstaan van ontstekingen - bronchiolitis en bronchitis. Vervolgens ontwikkelen zich oedeem van het slijmvlies, secundaire bronchospasme en een afname van het lumen van de bronchiën, een toename van de productie van viskeuze bronchiale secreties, een progressieve verslechtering van de mucociliaire klaring - een vicieuze cirkel van bronchiale obstructie.

In de pathogenese van gastro-intestinale aandoeningen spelen secretiestoornissen de hoofdrol. Deze zijn gebaseerd op een afname van de water-elektrolytcomponent en verdikking van pancreassap, een moeizame uitstroom en stagnatie van de pancreas, wat leidt tot verwijding van de uitscheidingskanalen, atrofie van klierweefsel en de ontwikkeling van fibrose. Deze veranderingen in de pancreas ontwikkelen zich geleidelijk en bereiken na 2-3 jaar een stadium van volledige littekenvorming. Er is sprake van een verstoring van de uitscheiding van pancreasenzymen (lipase, trypsine en amylase) in de darmholte.

Het vroegste en meest ernstige darmsymptoom is meconiumileus (obstructieve obstructie van het terminale ileum door ophoping van viskeus meconium), dat ontstaat door pancreasinsufficiëntie en disfunctie van de klieren van de dunne darm. Volgens de literatuur komt meconiumileus voor bij 5-15% van de patiënten (gemiddeld 6,5%) en wordt het beschouwd als een teken van een ernstige vorm van cystische fibrose.

Veranderingen in het hepatobiliaire systeem, die gewoonlijk lange tijd asymptomatisch zijn, worden bij bijna alle patiënten op verschillende leeftijden waargenomen.

Wat gebeurt er bij cystische fibrose?

Bronchiaal systeem

Bekercellen en klieren van het slijmvlies van de luchtwegen produceren een grote hoeveelheid secretie. Bij cystische fibrose wordt de geproduceerde secretie gekenmerkt door een verhoogde viscositeit, wat leidt tot ophoping in het lumen van de bronchiën en bronchioli en tot volledige of gedeeltelijke obstructie ervan. Bij cystische fibrose worden al in de kindertijd, vaak in het eerste levensjaar, omstandigheden gevormd voor de voortplanting van pathogene en opportunistische bacteriën in de longen. De antimicrobiële beschermingsmechanismen, waaronder actieve mucociliaire klaring, die normaal gesproken in staat zijn weerstand te bieden aan externe pathogene agentia en de ontwikkeling van infecties te onderdrukken en te voorkomen, zijn bij cystische fibrose ineffectief. Lokale afweermechanismen zijn met name sterk verzwakt tegen de achtergrond van virale infecties van de luchtwegen, waardoor pathogene micro-organismen - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae en Pseudomonas aeruginosa - de kans krijgen om binnen te dringen. De ophoping van viskeus slijm is een voedingsbodem voor micro-organismen en als gevolg van hun voortplanting ontstaat er een purulente ontsteking. Bij een verminderde mucociliaire klaring neemt de obstructie toe, wat leidt tot verergering van de aandoening, grotere weefselschade en de vorming van een vicieuze cirkel: "obstructie-infectie-ontsteking".

Meestal is S. aureus de eerste bacteriële agens die de onderste luchtwegen aantast (meestal wordt deze geïsoleerd uit het sputum van kinderen met cystische fibrose tijdens de eerste levensjaren). Later verschijnt P. aeruginosa in de pathogene microflora. Als P. aeruginosa en S. aureus en andere pathogene bacteriën worden aangetroffen in het sputum van kinderen jonger dan 6 maanden, kunnen we met zekerheid spreken van chronische kolonisatie van de onderste luchtwegen van het kind met deze micro-organismen. De progressie van het chronische infectieproces veroorzaakt door P. aeruginosa gaat meestal gepaard met een toename van de ernst van de symptomen van schade aan de onderste luchtwegen en een progressieve verslechtering van de longfunctie. Sommige pathogenen kunnen transformeren in mucoïde (slijmerige) vormen die resistent zijn tegen immuunafweerfactoren en antimicrobiële geneesmiddelen. Met de ontwikkeling van een chronisch infectieproces van de onderste luchtwegen is P. aeruginosa bijna onmogelijk volledig te elimineren.

Tegen de achtergrond van een respiratoire virale infectie raken patiënten met cystische fibrose vaak besmet met H. influenzae, wat leidt tot ernstige ademhalingsstoornissen. De rol van Burkholderia cepacia bij het aantasten van de onderste luchtwegen bij patiënten met cystische fibrose is toegenomen. Bij ongeveer 1/3 van de patiënten treden tegen de achtergrond van een infectie met Burkholderia cepacia frequente exacerbaties van het infectieuze en ontstekingsproces in het bronchopulmonale systeem op. Het zogenaamde seraaa-syndroom treedt op, gekenmerkt door de ontwikkeling van fulminante pneumonie en septikemie (wat wijst op een slechte prognose). Bij andere patiënten heeft Burkholderia cepacia geen significante invloed op het beloop van de ziekte. De aanwezigheid van B. cepacia in sputum wijst op een hoog risico op het ontwikkelen van superinfectie met P. aeruginosa, S. aureus en H. influenzae.

Af en toe worden andere vertegenwoordigers van pathogene microflora aangetroffen in het sputum van patiënten met cystische fibrose: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., waarvan de rol in de pathogenese van cystische fibrose nog niet definitief is vastgesteld.

Een schimmelinfectie van de longen ontwikkelt zich ook vrij vaak bij cystische fibrose. Aspergillus fumigatus veroorzaakt de ernstigste en klinisch meest evidente vorm van mycose in de longen bij cystische fibrose: allergische bronchopulmonale aspergillose, waarvan de incidentie varieert van 0,6 tot 11%. Zonder tijdige diagnose en adequate behandeling wordt een schimmelinfectie gecompliceerd door de vorming van proximale bronchiëctasieën, wat leidt tot een snelle toename van de ernst van de ademhalingsstoornissen.

Volgens S. Verhaeghe et al. (2007) is de concentratie van pro-inflammatoire cytokinen verhoogd in het longweefsel van foetussen met cystische fibrose, wat wijst op een vroegtijdig begin van ontstekingsprocessen voorafgaand aan de ontwikkeling van een infectie. Immunologische aandoeningen worden verergerd door langdurige kolonisatie van de onderste luchtwegen door P. aeruginosa. Tijdens hun voortplanting produceren deze micro-organismen virulentiefactoren:

• beschadiging van het epitheel van de onderste luchtwegen;
• het stimuleren van de productie van ontstekingsmediatoren;
• toenemende capillaire permeabiliteit;
• stimulatie van leukocyteninfiltratie in longweefsel.

Alvleesklier

De pancreaskanalen kunnen verstopt raken met secretiestolsels, wat vaak al vóór de geboorte van de baby gebeurt. Hierdoor bereiken pancreasenzymen, geproduceerd door acinaire cellen, de twaalfvingerige darm niet en hopen zich na verloop van tijd op en worden geactiveerd in de verstopte kanalen, wat autolyse van het pancreasweefsel veroorzaakt. Vaak ziet de pancreas er al in de eerste levensmaand uit als een cluster van cysten en bindweefsel (vandaar een andere naam voor de ziekte: cystische fibrose). Door de vernietiging van het exocriene deel van de pancreas raken de processen van vertering en absorptie (voornamelijk vetten en eiwitten) verstoord en ontstaat een tekort aan vetoplosbare vitamines (A, D, E en K), wat bij gebrek aan adequate behandeling leidt tot een vertraging in de fysieke ontwikkeling van het kind. Bij sommige mutaties van het transmembraangeleidingsregulatiegen voor cystische fibrose ontstaan er langzaam veranderingen in de pancreas, waardoor de functie ervan vele jaren behouden blijft.

Maag-darmkanaal

Meconiumileus is een afsluiting van het distale deel van de dunne darm met dik en viskeus meconium. Het is een complicatie van cystische fibrose die zich bij pasgeborenen ontwikkelt als gevolg van een verstoord transport van natrium, chloor en water in de dunne darm, en leidt vaak tot atresie. De darmwand, die overmatig is opgezwollen door de inhoud, kan scheuren, waardoor meconiumperitonitis ontstaat (vaak al vóór de geboorte).

De zeer viskeuze afscheiding van darmklieren kan, samen met de ontlasting, het darmlumen bij zowel kinderen als volwassenen verstoppen. Meestal treedt acute, subacute of chronische obstructie, die leidt tot darmobstructie, op in de distale delen van de dunne darm en de proximale delen van de dikke darm. Intussuscepties van de dunne darm leiden vaak tot darmobstructie bij kinderen met cystische fibrose.

Gastro-oesofageale reflux bij patiënten met cystische fibrose wordt vaak veroorzaakt door vertraagde evacuatie van de maaginhoud, een verhoogde productie van zoutzuur en een verminderde maagperistaltiek. Het ontstaan van gastro-oesofageale reflux wordt ook bevorderd door het gebruik van bepaalde medicijnen die de tonus van de onderste slokdarmsfincter verlagen (theofylline, salbutamol) of door bepaalde vormen van fysiotherapie. Recidiverende of constante reflux van maaginhoud in de slokdarm veroorzaakt de ontwikkeling van oesofagitis van wisselende ernst, soms een Barrett-slokdarm. Bij hoge gastro-oesofageale reflux is aspiratie van maaginhoud en het ontstaan van aspiratiepneumonie mogelijk.

Huid

Bij cystische fibrose overschrijdt het natriumchloridegehalte in de zweetkliersecretie de normale waarden ongeveer vijf keer. Dergelijke veranderingen in de zweetklierfunctie kunnen al bij de geboorte worden vastgesteld en blijven het hele leven van de patiënt bestaan. In warme klimaten leidt overmatig natriumchlorideverlies via het zweet tot een elektrolytenonevenwicht en metabole alkalose, wat leidt tot een verhoogde vatbaarheid voor een hitteberoerte.

Voortplantingssysteem

Bij mannen met cystische fibrose ontwikkelt primaire azoöspermie zich als gevolg van de aangeboren afwezigheid, atrofie of obstructie van de zaadstreng. Soortgelijke afwijkingen in de structuur en werking van de geslachtsklieren worden ook aangetroffen bij sommige mannen die heterozygoot drager zijn van de mutatie van het transmembraangeleidingsregulatiegen voor cystische fibrose.

Verminderde vruchtbaarheid bij vrouwen wordt veroorzaakt door de toegenomen viscositeit van het baarmoederhalsslijm, waardoor het voor sperma moeilijker wordt om de vagina te verlaten.